Синдром Трабульси (синдром Шаваф-Трабульси, синдром FDLAB) — чрезвычайно редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное мутациями гена ASPH. Впервые описан в 1995 году в консангвинной семье друзской общины в Ливане. Характеризуется четырьмя основными признаками, обозначаемыми аббревиатурой FDLAB (Facial Dysmorphism, Lens subluxation, Anterior segment anomalies, spontaneous filtering Blebs).
Распространенность оценивается менее чем 1 на 1 миллион. На сегодняшний день сообщено более чем о 28 случаях, выявленных в различных этнических группах: Ливан, Индия, Саудовская Аравия, Перу, Китай, Пакистан, Великобритания, Мексика и др. 1)3). Заболевание часто встречается в консангвинных семьях.
| Пункт | Содержание |
|---|---|
| Тип наследования | Аутосомно-рецессивный |
| Ген-возбудитель | ASPH (8q12.1) |
| Распространенность | Менее 1 на 1 000 000 |
Оба заболевания имеют общий признак — вывих хрусталика, но различаются по типу наследования и гену-возбудителю. Синдром Трабулси является аутосомно-рецессивным и вызывается мутациями гена ASPH, тогда как синдром Марфана является аутосомно-доминантным и вызывается мутациями гена FBN1. Синдром Трабулси характеризуется спонтанными фильтрационными подушечками и истончением склеры, без расширения корня аорты, наблюдаемого при синдроме Марфана. Китайский случай Lei et al. изначально был ошибочно диагностирован как синдром Марфана, но семейный анамнез кровного родства и генетическое тестирование подтвердили синдром Трабулси3). Генетическое тестирование полезно для дифференциальной диагностики.
Ген ASPH (хромосома 8q12.1) кодирует аспартил/аспарагинил-β-гидроксилазу (ASPH). ASPH имеет C-концевой каталитический домен, который катализирует посттрансляционное гидроксилирование остатков аспартата и аспарагина в EGF-подобных доменах различных белков.
Почти все гены, участвующие в вывихе хрусталика (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17), кодируют белки, взаимодействующие с EGF-доменами1). Мутации ASPH нарушают гидроксилирование этих белков, что приводит к аномалиям формирования и поддержания цинновой связки.
В обзоре литературы Ibarra-Ramírez и соавт. сообщается о 17 различных мутациях у 28 пациентов. Среди них 5 миссенс-мутаций, 8 нонсенс-мутаций, 2 мутации сайта сплайсинга, 1 крупная делеция и 1 молчащая мутация1). Большинство мутаций расположены в экзонах 21–25 и затрагивают домен оксигеназы AspH1).
У 85,7% пациентов с миссенс-мутациями формируются фильтрационные подушки (blebs), тогда как при нонсенс-мутациях этот показатель составляет лишь 33%1). Эта корреляция может быть полезна для прогнозирования риска образования фильтрационных подушек, однако требуется дальнейшая валидация из-за ограниченного числа случаев1).
В обзоре литературы Ibarra-Ramírez и соавт. у 85,7% пациентов с миссенс-мутациями образовались спонтанные фильтрационные пузырьки, тогда как при нонсенс-мутациях только у 33% 1). Кроме того, в сообщении Senthil и соавт. у пациентов, имеющих определенную мутацию, были выявлены сердечные аномалии, тогда как другая мутация не сопровождалась поражением сердца. Это позволяет предположить, что определенные мутации ASPH могут вызывать различную степень нарушения гидроксилирования EGF, проявляющуюся в виде разнообразных фенотипов, однако ограниченное количество случаев не позволяет сделать окончательные выводы 1).
Клиническая диагностика
Биомикроскопия с щелевой лампой: проверка на наличие подвывиха хрусталика, атрофии радужки, мелкой передней камеры, помутнения роговицы и спонтанных фильтрационных пузырьков.
Измерение внутриглазного давления: оценка закрытия угла и глаукомы. В случаях Ibarra-Ramírez и соавт. внутриглазное давление было нормальным — 10 мм рт. ст. на обоих глазах 1).
Ультразвуковая биомикроскопия (УБМ): полезна для детальной оценки структур переднего сегмента.
Генетическое тестирование
Секвенирование всего экзома: используется для выявления мутаций гена ASPH. Lei и соавт. идентифицировали новую гомозиготную мутацию сдвига рамки с помощью секвенирования всего экзома и секвенирования по Сэнгеру 3).
Секвенирование по Сэнгеру: используется для подтверждения кандидатных мутаций и сегрегационного анализа в семьях 3).
Визуализирующие исследования: эхокардиография и компьютерная томография грудной клетки для оценки системных осложнений 3).
| Дифференцируемое заболевание | Отличия от синдрома Трабульси |
|---|---|
| Синдром Марфана | Аутосомно-доминантный, дилатация корня аорты |
| Гомоцистинурия | Повышение уровня метионина в крови |
| Изолированная эктопия хрусталика | Отсутствие системных симптомов |
Случай Lei и соавт. был клинически диагностирован как синдром Марфана из-за вывиха хрусталика, высокого роста и худощавого телосложения, но семейный анамнез кровного родства позволил заподозрить аутосомно-рецессивное наследование, и генетическое тестирование подтвердило синдром Трабулси3).
Ленсэктомия : Это основное лечение подвывиха хрусталика. Ранняя операция при обнаружении подвывиха рекомендуется для предотвращения необратимого повреждения роговицы и трабекулярной сети из-за хронической блокады угла. В случае Ibarra-Ramírez и соавт. была выполнена экстракапсулярная экстракция хрусталика без осложнений1).
Ремонт интеркалярной стафиломы : Beniwal и соавт. сообщили о новом хирургическом методе — биологическом циркляже с использованием перекрестно-сшитой роговицы2). Роговичный трансплантат полулунной формы пересаживается в истонченную область склеры и подшивается в виде циркляжа на 360 градусов2).
После ленсэктомии проводится коррекция рефракции с помощью кислородопроницаемых контактных линз или очков. При глаукоме внутриглазное давление контролируется глазными каплями.
Рекомендуется проводить ленсэктомию сразу после обнаружения подвывиха хрусталика. Это часто происходит в подростковом или молодом взрослом возрасте. Раннее вмешательство позволяет избежать необратимого повреждения роговицы и трабекулярной сети из-за хронической блокады угла. Однако после ослабления склеры и развития гипотонии эффективность хирургического вмешательства ограничена, поэтому важна оценка состояния склеры. После операции необходим регулярный контроль из-за риска образования фильтрационной подушечки1).
ASPH представляет собой негемовую железо-2-оксоглутарат-оксигеназу, локализованную в эндоплазматическом ретикулуме. Это крупный белок из 758 аминокислот, содержащий трансмембранный домен, сайт связывания Ca²⁺, тетратрикопептидные повторы (TPR) и оксигеназный домен AspH 3).
ASPH гидроксилирует множество белков, содержащих EGF-домены, таких как факторы свертывания (VII, IX, X), протеин C, тромбомодулин, рецептор ЛПНП и лиганды Notch 3). Фибриллин-1 (FBN1) и LTBP2, участвующие в стабильности хрусталика, также являются субстратами гидроксилирования ASPH, и их дисфункция приводит к ослаблению цинновых связок 3).
Dinchuk и соавт. (2002) сообщили о синдактилии, лицевых аномалиях и расщелине неба у мышей с разрушенным оксигеназным доменом ASPH. Эти аномалии сходны с таковыми у нокаутных мышей по лиганду Notch Serrate-2 (JAG2), что предполагает взаимодействие между гидроксилированием EGF-доменов и сигнальным путем Notch 1).
Передний подвывих хрусталика вызывает смещение радужки кпереди и закрытие угла передней камеры, что приводит к повышению внутриглазного давления. Сочетание повышенного внутриглазного давления и истончения склеры приводит к образованию свища между передней камерой и субконъюнктивальным пространством, через который оттекает водянистая влага, образуя спонтанную фильтрационную подушечку.
Белок FBN1 содержит EGF-домены и является субстратом гидроксилирования ASPH. Следовательно, снижение функции FBN1 из-за мутаций ASPH считается причиной клинических проявлений, перекрывающихся с синдромом Марфана (вывих хрусталика, спонтанный пневмоторакс) 3).
При синдроме Трабулзи передний подвывих хрусталика вызывает закрытие угла и повышение внутриглазного давления. Одновременно слабость соединительной ткани из-за мутаций ASPH приводит к истончению склеры. Сочетание этих двух факторов позволяет водянистой влаге просачиваться через истонченную склеру в субконъюнктивальное пространство, образуя спонтанную фильтрационную подушечку. Сообщалось, что миссенс-мутации приводят к более высокой частоте образования подушечек, чем нонсенс-мутации 1), что позволяет предположить, что различия в остаточной ферментативной активности в зависимости от типа мутации могут влиять на хрупкость склеры.
Ibarra-Ramírez и соавт. в 2024 году сообщили о первом случае синдрома Трабулзи у мексиканца 1). Они идентифицировали новый вариант ASPH (делеция экзонов 20-21), расширив разнообразие известных генетических мутаций.
Ibarra-Ramírez и соавт. в обзоре 28 случаев сообщили, что фолликулы образовались у 85,7% пациентов с миссенс-мутацией и у 33% с нонсенс-мутацией, что указывает на возможную корреляцию генотип-фенотип1).
Lei и соавт. в 2021 году сообщили о первом китайском случае синдрома Трабульси, описав дефект межжелудочковой перегородки, кисты легких и рецидивирующий спонтанный пневмоторакс3). Требуются дальнейшие исследования, чтобы определить, связаны ли сердечно-сосудистые и респираторные осложнения напрямую с мутацией ASPH3).
Beniwal и соавт. сообщили о новом хирургическом методе — биологическом encirclage с использованием сшитой роговицы, предложив малоинвазивный вариант лечения интеркалярной стафиломы2).
