سندرم ترابولسی (سندرم شواف-ترابولسی، سندرم FDLAB) یک بیماری بسیار نادر اتوزومال مغلوب ناشی از جهش در ژن ASPH است. اولین بار در سال 1995 در یک خانواده دروزی لبنانی با ازدواج فامیلی گزارش شد. چهار ویژگی اصلی با حروف اول FDLAB (ناهنجاری صورت، دررفتگی عدسی، ناهنجاریهای بخش قدامی، تاولهای صافی خودبهخودی) مشخص میشود.
شیوع کمتر از 1 در یک میلیون نفر تخمین زده میشود. تاکنون بیش از 28 مورد گزارش شده است که در اقوام مختلف از جمله لبنان، هند، عربستان سعودی، پرو، چین، پاکستان، بریتانیا و مکزیک تأیید شده است 1)3). بروز در خانوادههای با ازدواج فامیلی شایعتر است.
| موضوع | محتوا |
|---|---|
| الگوی وراثت | اتوزومال مغلوب |
| ژن عامل | ASPH (8q12.1) |
| شیوع | کمتر از 1 در 1,000,000 |
هر دو بیماری دررفتگی عدسی را به اشتراک میگذارند، اما الگوی وراثت و ژن عامل متفاوت است. سندرم ترابولسی اتوزومال مغلوب و ناشی از جهش در ژن ASPH است، در حالی که سندرم مارفان اتوزومال غالب و ناشی از جهش در ژن FBN1 است. در سندرم ترابولسی، وجود بلبهای خودبهخودی و نازک شدن صلبیه مشخصه است و اتساع ریشه آئورت که در سندرم مارفان دیده میشود، وجود ندارد. مورد چینی Lei در ابتدا به اشتباه سندرم مارفان تشخیص داده شد، اما با سابقه ازدواج فامیلی و آزمایش ژنتیک، سندرم ترابولسی تأیید شد3). آزمایش ژنتیک برای تشخیص افتراقی مفید است.
ژن ASPH (واقع در کروموزوم 8q12.1) آنزیم آسپارتیل/آسپاراژینیل-بتا-هیدروکسیلاز (ASPH) را کد میکند. ASPH دارای یک دامنه کاتالیتیک C-ترمینال است که هیدروکسیلاسیون پس از ترجمه باقیماندههای آسپارتات و آسپاراژین را در دامنههای EGF-like پروتئینهای مختلف کاتالیز میکند.
تقریباً تمام ژنهای دخیل در دررفتگی عدسی (FBN1، ADAMTSL4، ADAMTS10، ADAMTS17) پروتئینهایی را کد میکنند که با دامنه EGF تعامل دارند1). جهشهای ASPH هیدروکسیلاسیون این پروتئینها را مختل کرده و منجر به ناهنجاری در تشکیل و نگهداری زونولهای عدسی میشود.
در مرور ادبیات توسط Ibarra-Ramírez و همکاران، 17 جهش ژنی مختلف از 28 مورد گزارش شده است: 5 جهش missense، 8 جهش nonsense، 2 جهش در محل پیرایش، 1 حذف بزرگ و 1 جهش هممعنا1). اکثر جهشها در اگزونهای 21 تا 25 قرار دارند و بر دامنه اکسیژناز AspH تأثیر میگذارند1).
در 85.7% از بیماران دارای جهش missense، فیلتراسیون بلب (bleb) تشکیل میشود، در حالی که این میزان در جهشهای nonsense تنها 33% است1). این همبستگی ممکن است برای پیشبینی خطر تشکیل بلب مفید باشد، اما به دلیل تعداد محدود موارد، نیاز به تأیید بیشتر دارد1).
در مرور ادبیات Ibarra-Ramírez و همکاران، 85.7٪ از بیماران با جهشهای missense فیستولهای خودبهخودی تشکیل دادند، در حالی که در جهشهای nonsense این میزان تنها 33٪ بود1). همچنین در گزارش Senthil و همکاران، بیمارانی که جهش خاصی را به اشتراک داشتند، ناهنجاری قلبی نشان دادند، در حالی که در جهش دیگر، قلب درگیر نبود. این موارد نشان میدهد که جهشهای خاص ASPH ممکن است درجات متفاوتی از اختلال هیدروکسیلاسیون EGF ایجاد کرده و به صورت فنوتیپهای متنوع بروز کنند، اما به دلیل تعداد محدود موارد، نتیجه قطعی حاصل نشده است1).
تشخیص بالینی
معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ): بررسی سابلوکساسیون عدسی، آتروفی عنبیه، اتاق قدامی کم عمق، کدورت قرنیه و وجود فیستولهای خودبهخودی.
اندازهگیری فشار داخل چشم: ارزیابی گلوکوم و بسته شدن زاویه. در موارد Ibarra-Ramírez و همکاران، فشار داخل چشم در هر دو چشم 10 میلیمتر جیوه و طبیعی بود1).
میکروسکوپ اولتراسوند بیومیکروسکوپی (UBM): برای ارزیابی دقیق ساختارهای بخش قدامی چشم مفید است.
آزمایش ژنتیکی
توالییابی کامل اگزوم: برای شناسایی جهشهای ژن ASPH استفاده میشود. Lei و همکاران با توالییابی کامل اگزوم و سانگر یک جهش جدید فریمشیفت هموزیگوت را شناسایی کردند3).
توالییابی سانگر: برای تأیید جهشهای کاندید و آنالیز تفکیک در خانواده استفاده میشود3).
تصویربرداری: اکوکاردیوگرافی و سیتی اسکن قفسه سینه برای ارزیابی عوارض سیستمیک3).
| بیماری افتراقی | نقاط افتراق از سندرم ترابولسی |
|---|---|
| سندرم مارفان | اتوزومال غالب، اتساع ریشه آئورت |
| هموسیستینوری | افزایش متیونین خون |
| جابجایی ایزوله عدسی | بدون علائم سیستمیک |
مورد Lei و همکارانش به دلیل دررفتگی عدسی، قد بلند و لاغری، از نظر بالینی سندرم مارفان تشخیص داده شده بود، اما سابقه ازدواج فامیلی باعث شک به وراثت اتوزومال مغلوب شد و آزمایش ژنتیکی سندرم ترابولسی را تأیید کرد 3).
لنزکتومی: درمان اصلی سابلوکساسیون عدسی است. برای جلوگیری از آسیب غیرقابل برگشت قرنیه و شبکه ترابکولار ناشی از انسداد مزمن زاویه، جراحی زودهنگام به محض تشخیص سابلوکساسیون توصیه میشود. در مورد Ibarra-Ramírez و همکاران، استخراج خارج کپسولی عدسی بدون عارضه انجام شد 1).
جراحی ترمیمی برای استافیلوم میانی: Beniwal و همکاران یک روش جراحی جدید به نام encirclage بیولوژیک با استفاده از قرنیه متقاطع گزارش کردند 2). در این روش، یک پیوند قرنیه به شکل هلالی در ناحیه نازک شده صلبیه پیوند زده شده و به عنوان یک encirclage 360 درجه بخیه میشود 2).
پس از لنزکتومی، اصلاح انکساری با لنزهای تماسی نفوذپذیر به اکسیژن یا عینک انجام میشود. برای گلوکوم، فشار داخل چشم با قطرههای چشمی کنترل میشود.
لنزکتومی به محض تشخیص سابلوکساسیون عدسی توصیه میشود. این وضعیت اغلب در نوجوانی تا اوایل بزرگسالی بروز میکند. مداخله زودهنگام میتواند از آسیب غیرقابل برگشت قرنیه و شبکه ترابکولار ناشی از انسداد مزمن زاویه جلوگیری کند. با این حال، پس از ضعیف شدن صلبیه و افت فشار چشم، تأثیر مداخله جراحی محدود میشود، بنابراین ارزیابی وضعیت صلبیه مهم است. پس از جراحی، به دلیل خطر تشکیل بلب، پیگیری منظم انجام شود 1).
ASPH یک اکسیژناز غیرهم-آهن و 2-اکسوگلوتارات است که در شبکه آندوپلاسمی قرار دارد. این پروتئین بزرگ از 758 اسید آمینه تشکیل شده و دارای دامنه تراغشایی، محل اتصال Ca²⁺، تکرارهای تتراتریکوپپتید (TPR) و دامنه اکسیژناز AspH است 3).
ASPH بسیاری از پروتئینهای حاوی دامنه EGF از جمله فاکتورهای انعقادی (VII، IX، X)، پروتئین C، ترومبومودولین، گیرنده LDL و لیگاندهای Notch را هیدروکسیله میکند 3). فیبریلین-1 (FBN1) و LTBP2 که در پایداری عدسی نقش دارند نیز سوبستراهای هیدروکسیلاسیون توسط ASPH هستند و اختلال در عملکرد آن منجر به ضعف زونولهای عدسی میشود 3).
Dinchuk و همکاران (2002) در موشهایی که دامنه اکسیژناز ASPH در آنها تخریب شده بود، سینداکتیلی، ناهنجاریهای صورت و شکاف کام را گزارش کردند. این ناهنجاریها مشابه ناک اوت لیگاند Notch یعنی Serrate-2 (JAG2) است که نشاندهنده تعامل بین هیدروکسیلاسیون دامنه EGF و مسیر سیگنالدهی Notch میباشد 1).
سابلوکساسیون قدامی عدسی منجر به جابجایی قدامی عنبیه و بسته شدن زاویه میشود که افزایش فشار داخل چشم را به دنبال دارد. ترکیب افزایش فشار داخل چشم و نازک شدن صلبیه باعث ایجاد فیستول بین اتاق قدامی و فضای زیر ملتحمه میشود که در نتیجه زلالیه خارج شده و بلبهای خودبهخودی تشکیل میشوند.
پروتئین FBN1 حاوی دامنه EGF است و سوبسترای هیدروکسیلاسیون توسط ASPH میباشد. بنابراین، کاهش عملکرد FBN1 ناشی از جهش ASPH علت همپوشانی تظاهرات بالینی (سابلوکساسیون عدسی، پنوموتوراکس خودبهخودی) با سندرم مارفان در نظر گرفته میشود 3).
در سندرم Traboulsi، سابلوکساسیون قدامی عدسی باعث بسته شدن زاویه و افزایش فشار داخل چشم میشود. همزمان، ضعف بافت همبند ناشی از جهش ASPH منجر به نازک شدن صلبیه میگردد. ترکیب این دو عامل باعث نشت زلالیه از ناحیه نازک صلبیه به فضای زیر ملتحمه و تشکیل بلبهای خودبهخودی میشود. گزارش شده است که جهشهای missense نسبت به جهشهای nonsense نرخ تشکیل بلب بالاتری دارند 1) که نشان میدهد تفاوت در فعالیت باقیمانده آنزیم ناشی از نوع جهش ممکن است بر درجه ضعف صلبیه تأثیر بگذارد.
Ibarra-Ramírez و همکاران در سال 2024 اولین مورد سندرم Traboulsi را در یک فرد مکزیکی گزارش کردند 1). آنها یک نوع جهش جدید ASPH (حذف اگزونهای 20-21) را شناسایی کرده و تنوع جهشهای ژنتیکی شناخته شده را گسترش دادند.
ایبارا-رامیرز و همکاران در مرور ۲۸ مورد گزارش کردند که در ۸۵.۷٪ از بیماران با جهشهای میسسنس و ۳۳٪ از بیماران با جهشهای نonsense، فیلتراسیون وزیکولها تشکیل شده است و امکان ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ را مطرح کردند1).
لی و همکاران در سال ۲۰۲۱ اولین مورد سندرم ترابولسی را در یک فرد چینی گزارش کردند و نقص دیواره بین بطنی، کیست ریه و پنوموتوراکس خودبهخودی عودکننده را توصیف کردند3). اینکه آیا عوارض قلبی-عروقی و تنفسی مستقیماً با جهش ASPH مرتبط هستند، نیاز به بررسی بیشتر دارد3).
بنیوال و همکاران یک روش جراحی جدید به نام encirclage بیولوژیک با استفاده از قرنیه متقاطع را گزارش کردند و یک گزینه درمانی کمتهاجمی برای استافیلوم اینترکالری ارائه دادند2).
