临床诊断
Traboulsi综合征
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 什么是Traboulsi综合征？
Section titled “1. 什么是Traboulsi综合征？”Traboulsi综合征（Shawaf-Traboulsi综合征、FDLAB综合征）是由ASPH基因突变引起的极为罕见的常染色体隐性遗传病。1995年首次在黎巴嫩德鲁兹派的一个近亲结婚家系中报道。其特征为FDLAB（面部畸形、晶状体半脱位、眼前节异常、自发性滤过泡）四个主要表现。
患病率估计低于百万分之一。已报道超过28例，在黎巴嫩、印度、沙特阿拉伯、秘鲁、中国、巴基斯坦、英国、墨西哥等多个民族中发现1)3)。多见于近亲结婚家系。
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 遗传方式 | 常染色体隐性遗传 |
| 致病基因 | ASPH（8q12.1） |
| 患病率 | 低于百万分之一 |
Q
Traboulsi综合征和马凡综合征有什么区别？
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”- 视力下降：伴有高度近视，从儿童期即出现视力障碍。
- 视物模糊：随着角膜混浊和眼压升高而出现。
临床所见（医生检查确认的所见）
Section titled “临床所见（医生检查确认的所见）”- 晶状体脱位：双侧晶状体半脱位或脱位。Ibarra-Ramírez等人报告的病例中，右眼晶状体脱入前房（伴有瞳孔阻滞病史），左眼晶状体向后下方半脱位1)。
- 自发性滤过泡：由于眼压升高和巩膜变薄，房水通过连接前房和结膜下的瘘管流出，自然形成滤过泡。该体征最初被认为是Traboulsi综合征的特征，但并非所有病例都出现1)。
- 虹膜萎缩：可见扇形虹膜萎缩和青光眼斑1)。
- 巩膜变薄：可能表现为间插性葡萄肿2)。
- 面部畸形：表现为长脸、鹰钩鼻、平坦的面颊、下斜眼裂、咬合不正和后缩下颌1)。但也有报道面部特征不典型的病例3)。
- 视盘小：眼底检查可见小视盘和视网膜变性表现1)。
3. 病因和风险因素
Section titled “3. 病因和风险因素”ASPH基因（染色体8q12.1）编码天冬氨酰/天冬酰胺酰β-羟化酶（ASPH）。ASPH具有C端催化结构域，催化多种蛋白质EGF样结构域内天冬氨酸和天冬酰胺残基的翻译后羟基化。
几乎所有与晶状体脱位相关的基因（FBN1、ADAMTSL4、ADAMTS10、ADAMTS17）都编码与EGF结构域相互作用的蛋白质1)。ASPH突变导致这些蛋白质的羟基化受损，从而引起晶状体悬韧带形成和维持异常。
基因突变的多样性
Section titled “基因突变的多样性”Ibarra-Ramírez等人的文献综述中，28例患者报告了17种不同的基因突变：5例错义突变、8例无义突变、2例剪接位点突变、1例大片段缺失和1例同义突变1)。大多数突变位于外显子21-25，影响AspH加氧酶结构域1)。
基因型与表型的相关性
Section titled “基因型与表型的相关性”错义突变患者中85.7%形成滤过泡，而无义突变患者中仅为33%1)。这种相关性可能有助于预测滤过泡形成风险，但由于病例数有限，需要进一步验证1)。
Q
基因突变类型与临床表现之间有何关联？
A
在Ibarra-Ramírez等人的文献综述中，85.7%的错义突变患者形成了自发性滤过泡，而无义突变患者仅为33% 1)。此外，Senthil等人报告，携带特定突变的患者出现心脏异常，而另一种突变则无心脏受累。这些发现表明，特定的ASPH突变可能导致不同程度的EGF羟基化障碍，从而表现为多样的表型，但由于病例数量有限，无法得出确定性结论 1)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”基因检测
全外显子组测序：用于鉴定ASPH基因突变。Lei等人通过全外显子组和Sanger测序鉴定了一个新的纯合移码突变 3)。
Sanger测序：用于确认候选突变并进行家系内分离分析 3)。
影像学检查：心脏超声和胸部CT评估全身并发症 3)。
| 鉴别疾病 | 与Traboulsi综合征的鉴别要点 |
|---|---|
| 马凡综合征 | 常染色体显性遗传，主动脉根部扩张 |
| 高胱氨酸尿症 | 血蛋氨酸升高 |
| 孤立性晶状体异位 | 无全身症状 |
Lei等人的病例根据晶状体脱位、身材高大、瘦长体型被临床诊断为马凡综合征，但由于近亲结婚的家族史怀疑常染色体隐性遗传，基因检测确诊为Traboulsi综合征3)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”晶状体切除术：这是晶状体半脱位的主要治疗方法。建议在检测到半脱位时尽早手术，以避免慢性房角关闭导致的不可逆性角膜和小梁网损伤。在Ibarra-Ramírez等人的病例中，进行了无并发症的晶状体囊外摘除术1)。
嵌顿性葡萄肿的修复术：Beniwal等人报道了一种使用交叉结合角膜的新型手术方法——生物性环扎术2)。将新月形角膜移植物移植到巩膜变薄区域，并作为360度环扎缝合2)。
晶状体切除术后，使用透氧性隐形眼镜或眼镜进行屈光矫正。对于青光眼，使用滴眼液控制眼压。
Q
手术时机何时合适？
A
建议在检测到晶状体半脱位时立即进行晶状体切除术。该病常在青春期至年轻成人期发病。早期干预可避免慢性房角关闭导致的不可逆性角膜和小梁网损伤。然而，在巩膜变弱并出现低眼压后，手术干预的效果有限，因此巩膜状况评估很重要。术后由于存在滤过泡形成的风险，需定期随访1)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”ASPH的功能与晶状体稳定性
Section titled “ASPH的功能与晶状体稳定性”ASPH是一种非血红素铁/2-酮戊二酸加氧酶，定位于内质网。它由758个氨基酸组成，具有跨膜结构域、Ca²⁺结合位点、四肽重复序列（TPR）和AspH加氧酶结构域3)。
ASPH羟基化许多含有EGF结构域的蛋白质，如凝血因子（VII、IX、X）、蛋白C、血栓调节蛋白、LDL受体和Notch配体3)。参与晶状体稳定性的原纤维蛋白-1（FBN1）和LTBP2也是ASPH的羟基化底物，其功能障碍导致晶状体悬韧带脆弱化3)。
基因敲除小鼠模型
Section titled “基因敲除小鼠模型”Dinchuk等人（2002）报道了破坏ASPH加氧酶结构域的小鼠出现并指、面部畸形和腭裂。这些异常与Notch配体Serrate-2（JAG2）敲除相似，提示EGF结构域羟基化与Notch信号通路之间存在相互作用1)。
自发性滤过泡的形成机制
Section titled “自发性滤过泡的形成机制”晶状体前脱位导致虹膜前移和房角关闭，引起眼压升高。眼压升高与巩膜变薄相结合，形成连接前房和结膜下腔的瘘管，房水流出形成自发性滤过泡。
与马凡综合征的分子水平关联
Section titled “与马凡综合征的分子水平关联”FBN1蛋白含有EGF结构域，是ASPH羟基化的底物。因此，ASPH突变导致的FBN1功能下降被认为是与马凡综合征重叠的临床表现（晶状体脱位、自发性气胸）的原因3)。
Q
为什么自发性滤过泡会形成？
A
在Traboulsi综合征中，晶状体前脱位导致房角关闭和眼压升高。同时，ASPH突变引起的结缔组织脆弱导致巩膜变薄。这两个因素叠加，房水从巩膜薄弱处渗漏到结膜下腔，形成自发性滤过泡。据报道，错义突变比无义突变具有更高的滤过泡形成率1)，提示突变类型导致的残余酶活性差异可能影响巩膜脆弱程度。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”Ibarra-Ramírez等人于2024年报道了首例墨西哥裔Traboulsi综合征患者1)。他们鉴定了一个新的ASPH突变（外显子20-21缺失），扩展了已知基因突变的多样性。
Ibarra-Ramírez等人在对28例病例的综述中报告，错义突变患者中85.7%形成滤过泡，无义突变患者中33%形成滤过泡，提示可能存在基因型-表型相关性1)。
Lei等人于2021年报告了首例中国Traboulsi综合征病例，描述了室间隔缺损、肺囊肿和复发性自发性气胸等并发症3)。心血管和呼吸系统并发症是否与ASPH突变直接相关有待进一步验证3)。
Beniwal等人报告了一种使用交叉连接角膜进行生物环扎的新手术方法，为间插性葡萄肿提供了一种微创治疗选择2)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Ibarra-Ramírez M, Campos-Acevedo LD, Valenzuela-Lopez A, et al. A New Case Report of Traboulsi Syndrome: A Literature Review and Insights Into Genotype-Phenotype Correlations. Genes. 2024;15(9):1120.
- Beniwal A, Bafna RK, Roop P, et al. Biological encirclage–Traboulsi syndrome. Indian J Ophthalmol. 2024.
- Lei C, Guo T, Ding S, et al. Whole-exome sequencing identified a novel homozygous ASPH frameshift variant causing Traboulsi syndrome in a Chinese family. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1553.