El síndrome de Traboulsi (síndrome de Shawaf-Traboulsi, síndrome FDLAB) es una enfermedad autosómica recesiva extremadamente rara causada por mutaciones en el gen ASPH. Fue reportado por primera vez en 1995 en una familia consanguínea drusa del Líbano. Se caracteriza por cuatro hallazgos principales representados por el acrónimo FDLAB (Disformismo Facial, Subluxación del Cristalino, Anomalías del Segmento Anterior, Ampollas de Filtración espontáneas).
La prevalencia se estima en menos de 1 por 1,000,000. Se han reportado más de 28 casos, identificados en diversos grupos étnicos como Líbano, India, Arabia Saudita, Perú, China, Pakistán, Reino Unido y México 1)3). Ocurre con frecuencia en familias consanguíneas.
| Ítem | Contenido |
|---|---|
| Patrón de herencia | Autosómico recesivo |
| Gen causante | ASPH (8q12.1) |
| Prevalencia | Menos de 1 en 1,000,000 |
Ambas enfermedades comparten la ectopia lentis, pero difieren en el patrón de herencia y el gen causante. El síndrome de Traboulsi es autosómico recesivo y está causado por mutaciones en el gen ASPH, mientras que el síndrome de Marfan es autosómico dominante y está causado por mutaciones en el gen FBN1. El síndrome de Traboulsi se caracteriza por ampollas filtrantes espontáneas y adelgazamiento escleral, y no presenta dilatación de la raíz aórtica típica del síndrome de Marfan. El caso chino reportado por Lei et al. fue inicialmente diagnosticado erróneamente como síndrome de Marfan, pero se confirmó como síndrome de Traboulsi basándose en antecedentes familiares de consanguinidad y pruebas genéticas 3). Las pruebas genéticas son útiles para el diagnóstico diferencial.
El gen ASPH (cromosoma 8q12.1) codifica la aspartil/asparaginil beta-hidroxilasa (ASPH). ASPH tiene un dominio catalítico C-terminal que cataliza la hidroxilación postraduccional de residuos de aspartato y asparagina dentro de los dominios similares a EGF de varias proteínas.
Casi todos los genes implicados en la luxación del cristalino (FBN1, ADAMTSL4, ADAMTS10, ADAMTS17) codifican proteínas que interactúan con dominios EGF1). Las mutaciones de ASPH alteran la hidroxilación de estas proteínas, lo que provoca anomalías en la formación y mantenimiento de las zónulas.
En una revisión bibliográfica de Ibarra-Ramírez et al., se reportaron 17 mutaciones genéticas diferentes en 28 casos: 5 mutaciones sin sentido, 8 mutaciones sin sentido, 2 mutaciones en sitios de empalme, 1 deleción grande y 1 mutación sinónima1). La mayoría de las mutaciones se localizan en los exones 21-25, afectando el dominio oxigenasa de AspH1).
El 85.7% de los pacientes con mutaciones sin sentido forman ampollas de filtración, en comparación con solo el 33% con mutaciones sin sentido1). Esta correlación puede ser útil para predecir el riesgo de formación de ampollas, pero se necesita más validación debido al número limitado de casos1).
En una revisión bibliográfica de Ibarra-Ramírez et al., el 85.7% de los pacientes con mutaciones de sentido erróneo formaron ampollas de filtración espontáneas, en comparación con solo el 33% con mutaciones sin sentido 1). Además, Senthil et al. informaron que los pacientes que compartían una mutación específica presentaban anomalías cardíacas, mientras que otra mutación no mostraba afectación cardíaca. Estos hallazgos sugieren que mutaciones específicas de ASPH pueden causar diferentes grados de alteración de la hidroxilación de EGF, lo que lleva a fenotipos diversos, pero no se pueden obtener conclusiones definitivas debido al número limitado de casos 1).
Diagnóstico Clínico
Examen con lámpara de hendidura: Verificar la presencia de subluxación del cristalino, atrofia del iris, cámara anterior poco profunda, opacidad corneal y ampollas de filtración espontáneas.
Tonometría: Evaluar el cierre angular y el glaucoma. En el caso de Ibarra-Ramírez et al., la presión intraocular fue normal, de 10 mmHg en ambos ojos 1).
Microscopía ultrasónica biomicroscópica (UBM): Útil para la evaluación detallada de las estructuras del segmento anterior.
Pruebas Genéticas
Secuenciación del exoma completo: Se utiliza para identificar mutaciones en el gen ASPH. Lei et al. identificaron una nueva mutación homocigótica de cambio de marco mediante secuenciación del exoma completo y Sanger 3).
Secuenciación Sanger: Se utiliza para confirmar mutaciones candidatas y realizar análisis de segregación familiar 3).
Estudios de imagen: Ecocardiografía y TC de tórax para evaluar complicaciones sistémicas 3).
| Enfermedad Diferencial | Puntos de diferenciación con el síndrome de Traboulsi |
|---|---|
| Síndrome de Marfan | Autosómico dominante, dilatación de la raíz aórtica |
| Homocistinuria | Elevación de metionina en sangre |
| Ectopia lentis aislada | Sin síntomas sistémicos |
El caso de Lei et al. fue diagnosticado clínicamente como síndrome de Marfan por luxación del cristalino, estatura alta y complexión delgada, pero se sospechó herencia autosómica recesiva por antecedentes de consanguinidad, y las pruebas genéticas confirmaron el síndrome de Traboulsi 3).
Lensectomía: Es el tratamiento principal para la subluxación del cristalino. Se recomienda la cirugía temprana tan pronto como se detecte la subluxación para evitar daño corneal y trabecular irreversible por cierre angular crónico. En el caso de Ibarra-Ramírez et al., se realizó extracción extracapsular del cristalino sin complicaciones 1).
Reparación del estafiloma intercalar: Beniwal et al. reportaron una nueva técnica quirúrgica llamada encirclage biológico utilizando córnea reticulada 2). Se trasplanta un injerto corneal en forma de media luna en el área escleral adelgazada y se sutura como un encirclage de 360 grados 2).
Después de la lensectomía, se realiza corrección refractiva con lentes de contacto permeables al oxígeno o gafas. Para el glaucoma, se maneja la presión intraocular con gotas oftálmicas.
Se recomienda realizar la lensectomía tan pronto como se detecte la subluxación del cristalino. A menudo ocurre durante la adolescencia hasta la adultez temprana. La intervención temprana puede evitar el daño corneal y trabecular irreversible por cierre angular crónico. Sin embargo, después de que la esclerótica se vuelve frágil y se produce hipotonía, el efecto de la intervención quirúrgica es limitado, por lo que es importante evaluar el estado escleral. Postoperatoriamente, es necesario un seguimiento regular debido al riesgo de formación de ampollas de filtración 1).
ASPH es una oxigenasa no hemo de hierro/2-oxoglutarato localizada en el retículo endoplásmico. Es una proteína grande de 758 aminoácidos, con un dominio transmembrana, sitio de unión a Ca²⁺, repeticiones de tetratricopéptido (TPR) y un dominio oxigenasa AspH 3).
ASPH hidroxila muchas proteínas que contienen dominios EGF, como los factores de coagulación (VII, IX, X), proteína C, trombomodulina, receptor de LDL y ligandos de Notch 3). La fibrilina-1 (FBN1) y LTBP2, involucradas en la estabilidad del cristalino, también son sustratos de hidroxilación de ASPH, y su disfunción causa debilitamiento de las zónulas 3).
Dinchuk et al. (2002) reportaron sindactilia, malformaciones faciales y paladar hendido en ratones con el dominio oxigenasa de ASPH destruido. Estas anomalías son similares a las del knockout del ligando de Notch Serrate-2 (JAG2), lo que sugiere una interacción entre la hidroxilación del dominio EGF y la vía de señalización de Notch 1).
La subluxación anterior del cristalino causa desplazamiento anterior del iris y cierre del ángulo, lo que lleva a un aumento de la presión intraocular. Se cree que la combinación de presión intraocular elevada y adelgazamiento escleral forma una fístula que conecta la cámara anterior y el espacio subconjuntival, permitiendo que el humor acuoso salga y forme ampollas filtrantes espontáneas.
La proteína FBN1 contiene dominios EGF y es sustrato de hidroxilación por ASPH. Por lo tanto, la reducción de la función de FBN1 debida a mutaciones de ASPH se considera la causa de las características clínicas que se superponen con el síndrome de Marfan (luxación del cristalino, neumotórax espontáneo) 3).
En el síndrome de Traboulsi, la subluxación anterior del cristalino causa cierre del ángulo y aumento de la presión intraocular. Al mismo tiempo, la fragilidad del tejido conectivo debida a mutaciones de ASPH provoca adelgazamiento escleral. La combinación de estos dos factores permite que el humor acuoso se filtre desde la esclerótica delgada hacia el espacio subconjuntival, formando ampollas filtrantes espontáneas. Se ha reportado que las mutaciones sin sentido tienen una tasa más alta de formación de ampollas que las mutaciones sin sentido 1), lo que sugiere que las diferencias en la actividad enzimática residual según el tipo de mutación pueden afectar la fragilidad escleral.
Ibarra-Ramírez et al. reportaron el primer caso de síndrome de Traboulsi en un individuo mexicano en 2024 1). Identificaron una nueva mutación de ASPH (deleción de los exones 20-21), ampliando la diversidad de mutaciones genéticas conocidas.
Ibarra-Ramírez et al. informaron en una revisión de 28 casos que se formaron ampollas de filtración en el 85.7% de los pacientes con mutaciones de sentido erróneo y en el 33% con mutaciones sin sentido, lo que sugiere una posible correlación genotipo-fenotipo 1).
Lei et al. reportaron el primer caso chino de síndrome de Traboulsi en 2021, describiendo complicaciones que incluyen defecto del tabique ventricular, quistes pulmonares y neumotórax espontáneo recurrente 3). Si las complicaciones cardiovasculares y respiratorias están directamente asociadas con mutaciones en ASPH requiere mayor investigación 3).
Beniwal et al. reportaron una nueva técnica quirúrgica utilizando córnea reticulada para cerclaje biológico, presentando una opción de tratamiento mínimamente invasiva para el estafiloma intercalar 2).
