La enfermedad de Wilson es un trastorno causado por anomalías en la proteína de membrana transportadora de cobre ATP7B en el hígado, lo que lleva a una excreción biliar deficiente de cobre y a una secreción alterada de ceruloplasmina en la sangre, resultando en acumulación de cobre en varios órganos. También se llama degeneración hepatolenticular.
Herencia: Autosómica recesiva. El gen ATP7B se encuentra en el cromosoma 13.
Incidencia: Se estima en 1 de cada 35,000–45,000 en Japón. La prevalencia es de aproximadamente 30 por millón.
Edad de inicio: Varía desde los 3 años hasta más de 50 años, con un pico a los 10–11 años. La mitad de los pacientes desarrollan síntomas antes de los 16 años.
El anillo de Kayser-Fleischer (KF) es un depósito de cobre en la córnea periférica a nivel de la membrana de Descemet. Tiene un ancho de 1 a 3 mm, generalmente de color marrón, pero también puede ser amarillo o verde 1). Aparece primero en la parte superior e inferior de la córnea y luego se extiende circunferencialmente. No hay zona clara entre el anillo y el limbo.
Los anillos de KF están presentes en el 60-90% de los pacientes con enfermedad de Wilson. Se encuentran en el 59% de los casos asintomáticos, pero en casi el 100% de aquellos con síntomas neurológicos 2). El anillo de KF es útil para el diagnóstico, pero no es un hallazgo obligatorio.
Q¿Pueden aparecer anillos de KF en otras enfermedades además de la enfermedad de Wilson?
A
Cuando el cobre o una aleación de cobre está presente como cuerpo extraño intraocular, puede aparecer una lesión anular amarillenta-verdosa similar al anillo de KF cerca del limbo corneal (calcinosis corneal). También puede ocurrir en la hipercupremia. Sin embargo, los anillos de KF debidos a trastornos sistémicos del metabolismo del cobre se consideran exclusivos de la enfermedad de Wilson y son útiles para el cribado y la detección temprana. El anillo de Fleischer en el queratocono se debe a depósitos de hierro y es un hallazgo diferente.
Fotografía comparativa del anillo de Kayser-Fleischer y hallazgos similares
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A muestra el depósito de cobre del anillo de Kayser-Fleischer, B muestra la diferencia de color del pseudoanillo de Kayser-Fleischer para diagnóstico diferencial. Un anillo de depósito en la córnea periférica es una pista para la enfermedad de Wilson.
El anillo de KF en sí mismo suele ser asintomático y no afecta significativamente la visión. Los síntomas subjetivos de la enfermedad de Wilson son principalmente sistémicos.
Síntomas neurológicos: Temblor (temblor grueso, temblor de aleteo), disartria, distonía, trastorno de la marcha.
Síntomas psiquiátricos: Comportamiento agresivo, disminución de la concentración, bajo rendimiento académico.
Síntomas hepáticos: Fatiga, ictericia, ascitis.
Síntomas oculares: Los síntomas subjetivos debidos al anillo de KF son raros. Algunos pacientes pueden quejarse de sensación de cuerpo extraño 3).
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)
Microscopía con lámpara de hendidura: Depósitos anulares de color marrón a amarillo verdoso a nivel de la membrana de Descemet en toda la circunferencia de la córnea periférica 1). Se observan como depósitos a nivel del endotelio corneal con iluminación en paralelepípedo 1).
Detección en casos iniciales: En etapas tempranas, los anillos de Kayser-Fleischer pueden ser incompletos y difíciles de detectar solo con lámpara de hendidura; puede ser necesaria una gonioscopia.
Catarata en Girasol
Depósito de cobre en la cápsula anterior del cristalino: El cobre también puede depositarse en la cápsula anterior del cristalino, lo que se denomina catarata en girasol.
Otros trastornos oculomotores: Se han reportado enlentecimiento de sacadas, parálisis de la mirada hacia arriba y estrabismo4).
Con el tratamiento, los anillos de Kayser-Fleischer pueden disminuir o desaparecer. La resolución progresa en orden inverso a la aparición (de circunferencia completa a solo porciones superior e inferior, luego desaparición).
En una mujer de 19 años que inició tratamiento con D-penicilamina, se observó una marcada atenuación de los anillos de Kayser-Fleischer en tan solo 6 meses 2). Aunque la resolución de los anillos de Kayser-Fleischer generalmente toma varios años, también se ha reportado una resolución rápida como en este caso 2). También se ha confirmado la resolución después del trasplante hepático, pero la velocidad varía según el caso 2).
Aminoaciduria, glucosuria, aumento de la excreción de cobre
Sangre
Anemia hemolítica (prueba de Coombs negativa)
Q¿Qué cuadro clínico debe hacer sospechar la enfermedad de Wilson?
A
Los síntomas sospechosos típicos incluyen enfermedad hepática inexplicada (hepatitis crónica, cirrosis) en adultos jóvenes, síntomas extrapiramidales inexplicados (temblor, distonía) y la aparición de síntomas psiquiátricos. Las presentaciones atípicas como síntomas renales (se han reportado casos que se presentan como nefropatía por IgA 4)) o anomalías hematológicas (también hay casos descubiertos como trastorno de plaquetas gigantes 3)) también requieren considerar la enfermedad de Wilson en el diagnóstico diferencial. La detección de anillos de Kayser-Fleischer en el examen con lámpara de hendidura proporciona un fuerte respaldo para el diagnóstico.
La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen ATP7B (cromosoma 13). ATP7B participa en el transporte de cobre en los hepatocitos, mediando la excreción biliar de cobre y la incorporación de cobre a la ceruloplasmina. La pérdida de función de ATP7B altera la excreción de cobre, lo que lleva a la acumulación de cobre en el hígado y otros órganos de todo el cuerpo.
Se ha reportado una marcada discordancia fenotípica en gemelos monocigóticos con mutaciones idénticas de ATP7B: uno desarrolló síntomas neurológicos graves (dependiente de silla de ruedas, mutismo) con anillos de Kayser-Fleischer positivos, mientras que el otro era asintomático con solo una elevación leve de las enzimas hepáticas 5). El grado de expresión de los anillos de Kayser-Fleischer también puede diferir entre gemelos 5). Se hipotetiza que los mecanismos epigenéticos (estilo de vida, embarazo, metabolismo de la metionina, metilación del ADN) contribuyen a la discordancia fenotípica 5).
La enfermedad de Wilson es un trastorno genético; no se han identificado factores de riesgo ambientales. Al ser una condición autosómica recesiva, existe un 25% de probabilidad de desarrollar la enfermedad si ambos padres son portadores.
El puntaje de Leipzig se utiliza para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. La presencia de anillos de Kayser-Fleischer equivale a 2 puntos y es un elemento diagnóstico importante 3).
El tratamiento fundamental es la eliminación de cobre mediante quelantes orales o terapia con zinc. Es necesario continuar el tratamiento de por vida.
Agentes quelantes de cobre
D-penicilamina (Metalcaptase®): Fármaco de primera línea. Se une al cobre y promueve su excreción urinaria. La administración oral a largo plazo puede hacer que los anillos de Kayser-Fleischer desaparezcan. Los efectos secundarios incluyen nefropatía (síndrome nefrótico), supresión de la médula ósea y erupción cutánea.
Trientina (Metalite®): Fármaco alternativo utilizado cuando aparecen efectos secundarios de la D-penicilamina. Recientemente se ha puesto a disposición el tetrahidrocloruro de trientina (Cuprior®) 1).
Fármacos de zinc
Preparados de zinc: Inhiben la absorción de cobre en el tracto gastrointestinal. Se utilizan en combinación con quelantes o solos.
Precauciones: La monoterapia prolongada con zinc puede causar deficiencia de cobre 7). La deficiencia de cobre puede provocar pancitopenia y enfermedad del cordón posterior de la médula espinal (mielopatía) 7). Durante el tratamiento a largo plazo, es necesario un control regular del hemograma y del cobre sérico 7).
El trasplante hepático está indicado para la insuficiencia hepática fulminante. Se ha confirmado que los anillos de Kayser-Fleischer desaparecen después del trasplante hepático 2).
Durante el tratamiento, se recomienda la monitorización regular de enzimas hepáticas, INR, hemograma completo, análisis de orina, cobre sérico y ceruloplasmina. Mida la excreción urinaria de cobre en 24 horas una vez al año.
Q¿Desaparecen los anillos de Kayser-Fleischer con el tratamiento?
A
El tratamiento con quelantes de cobre (D-penicilamina, trientina) puede reducir o resolver los anillos de Kayser-Fleischer. La regresión ocurre en orden inverso a la aparición y generalmente lleva varios años. Sin embargo, se ha reportado una regresión rápida en 6 meses en una mujer de 19 años tratada con D-penicilamina 2). También se ha confirmado la desaparición después del trasplante hepático. Cabe señalar que la regresión de los anillos de Kayser-Fleischer no necesariamente se correlaciona con la mejoría de los síntomas sistémicos 2).
Normalmente, ATP7B une el cobre a la ceruloplasmina dentro de los hepatocitos y lo secreta a la sangre, además de excretar el exceso de cobre en la bilis. La pérdida de función de ATP7B reduce la excreción biliar de cobre y también altera la unión del cobre a la ceruloplasmina. Como resultado, aumenta el cobre no unido a ceruloplasmina (cobre libre) y el cobre se acumula en el hígado, el cerebro (putamen), la córnea, los riñones y otros órganos.
Mecanismo de formación del anillo de Kayser-Fleischer
El cobre libre en el humor acuoso, unido débilmente a la albúmina, se deposita en la membrana de Descemet2). La deposición de cobre se limita a la profundidad de la membrana de Descemet, formando una lesión anular de 1 a 3 mm de ancho. La ausencia de una zona clara entre el anillo y el limbo es un punto de diferenciación importante con el arco senil. La deposición aparece primero en la córnea superior e inferior, y luego se extiende circunferencialmente.
El cobre ejerce toxicidad tisular a través de la producción de radicales. En el hígado, la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediante la reacción de Fenton causa daño a los hepatocitos. En el cerebro, la acumulación de cobre en los ganglios basales (especialmente el putamen) provoca síntomas extrapiramidales.
La acumulación de cobre en los leucocitos puede causar hinchazón de las mitocondrias intracelulares y formación de estructuras similares a cuerpos de inclusión 3). Un informe de espectrometría de masas encontró que la concentración de cobre en los leucocitos era aproximadamente 20 veces la de los controles, lo que ha llamado la atención como un nuevo indicador de toxicidad por cobre 3).
La enfermedad de Wilson puede presentarse con diversos trastornos orgánicos además de los síntomas hepáticos y neurológicos típicos. En un hombre de 26 años con nefropatía por IgA como síntoma inicial, la disfunción hepática inexplicada y un temblor leve en los dedos llevaron a sospechar la enfermedad, y se confirmaron los anillos de Kayser-Fleischer mediante examen con lámpara de hendidura, llegando a un diagnóstico definitivo 4).
En una mujer de 48 años, la trombocitopenia gigante y los cuerpos de inclusión en leucocitos fueron los hallazgos iniciales. Cuando aparecieron síntomas neurológicos dos años después, se descubrieron anillos de Kayser-Fleischer en el examen con lámpara de hendidura, y se diagnosticó enfermedad de Wilson con una puntuación de Leipzig de 4 (anillos de Kayser-Fleischer 2 puntos, síntomas neurológicos 1 punto, mutación genética 1 punto) 3).
En gemelos monocigóticos con la misma mutación ATP7B (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln), se informó una marcada diferencia fenotípica: uno presentaba tipo neurológico grave (silla de ruedas, mutismo, anillos de Kayser-Fleischer positivos), mientras que el otro era casi asintomático (solo elevación leve de enzimas hepáticas)5). El caso grave mostró una mejoría neurológica dramática con dosis altas de D-penicilamina (hasta 1800 mg/día) y posterior cambio a Cuprior®5).
Desafíos en el diagnóstico y manejo de la enfermedad de Wilson pediátrica
En la enfermedad de Wilson infantil, los síntomas clínicos son inespecíficos, lo que retrasa el diagnóstico6). La ceruloplasmina baja tiene alta sensibilidad pero especificidad limitada porque también disminuye en hepatitis aguda y síndrome nefrótico6). Las pruebas genéticas están desempeñando un papel cada vez más importante6).
Entre 338 pacientes que recibieron terapia prolongada con zinc, se produjo deficiencia de cobre iatrogénica en 3 casos (mediana >16 años)7). La deficiencia de cobre causa pancitopenia (especialmente neutropenia) y enfermedad del cordón posterior espinal; la citopenia se recupera con el ajuste del tratamiento, pero los síntomas neurológicos mejoran solo parcialmente7). La neuropatía óptica por deficiencia de cobre progresa lentamente y puede provocar discapacidad visual irreversible si no se trata7).
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