Bệnh Wilson là rối loạn do bất thường protein vận chuyển đồng ATP7B ở gan, dẫn đến suy giảm bài tiết đồng vào mật và tiết vào máu dưới dạng ceruloplasmin, và tích tụ đồng trong các cơ quan. Còn được gọi là thoái hóa gan lenticular.
Vòng KF là sự lắng đọng đồng ở vùng ngoại vi giác mạc, ở độ sâu của màng Descemet. Rộng 1-3 mm, thường có màu nâu, nhưng đôi khi có màu vàng hoặc xanh lục 1). Ban đầu xuất hiện ở phần trên và dưới giác mạc, sau đó lan ra toàn bộ chu vi. Không có vùng trong suốt giữa vòng và rìa giác mạc.
Vòng KF gặp ở 60-90% bệnh nhân Wilson. Ở những trường hợp không có triệu chứng báo trước, tỷ lệ là 59%, nhưng ở bệnh nhân có triệu chứng thần kinh, hầu như 100% có vòng KF 2). Vòng KF hữu ích trong chẩn đoán nhưng không phải là dấu hiệu bắt buộc.
QVòng KF có xuất hiện ở các bệnh khác ngoài Wilson không?
A
Khi đồng hoặc hợp kim đồng tồn tại như dị vật nội nhãn, một tổn thương dạng vòng màu vàng xanh tương tự vòng KF có thể xuất hiện gần rìa giác mạc (bệnh giác mạc nhiễm đồng). Cũng gặp trong tăng đồng huyết. Tuy nhiên, vòng KF do rối loạn chuyển hóa đồng toàn thân không gặp ở các bệnh khác, do đó hữu ích trong sàng lọc và phát hiện sớm bệnh Wilson. Vòng Fleischer trong bệnh giác mạc hình chóp là lắng đọng sắt và là một dấu hiệu khác.
Ảnh so sánh vòng Kayser-Fleischer và các dấu hiệu tương tự
Sabhapandit S, et al. Presence of pseudo-Kayser-Fleischer rings in patients without Wilson disease: a prospective cohort study. Hepatology Communications. 2023;7(5):e0136. Figure 3. PMCID: PMC10109461. License: CC BY.
A: Lắng đọng đồng trong vòng Kayser-Fleischer, B: Sự khác biệt về màu sắc ở vòng giả Kayser-Fleischer để chẩn đoán phân biệt. Vòng lắng đọng ở ngoại vi giác mạc là manh mối của bệnh Wilson.
Bản thân vòng KF thường không có triệu chứng và không ảnh hưởng đáng kể đến thị lực. Các triệu chứng chủ quan của bệnh Wilson chủ yếu là triệu chứng toàn thân.
Triệu chứng thần kinh: Run (run thô, run vỗ cánh), rối loạn phát âm, loạn trương lực, rối loạn dáng đi.
Triệu chứng tâm thần: Hành vi hung hăng, giảm tập trung, giảm kết quả học tập.
Triệu chứng gan: Mệt mỏi, vàng da, cổ trướng.
Triệu chứng mắt: Triệu chứng chủ quan do vòng KF hiếm gặp. Có thể có cảm giác dị vật 3).
Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)
Hình ảnh đèn khe: Lắng đọng hình vòng màu nâu đến vàng xanh ở mức màng Descemet trên toàn bộ chu vi giác mạc1). Được quan sát như lắng đọng ở mức nội mô giác mạc với chiếu sáng hình hộp song song 1).
Hình ảnh AS-OCT: Trên chụp cắt lớp quang học kết hợp đoạn trước, được mô tả là vùng phản xạ cao rõ rệt ở mức màng Descemet của giác mạc ngoại vi 2).
Phát hiện giai đoạn sớm: Ở giai đoạn đầu, vòng KF có thể không hoàn chỉnh và khó phát hiện chỉ bằng đèn khe, đôi khi cần soi góc tiền phòng.
Đục thủy tinh thể hình hoa hướng dương
Lắng đọng đồng ở bao trước thể thủy tinh: Đồng cũng có thể lắng đọng ở bao trước thể thủy tinh, được gọi là đục thủy tinh thể hình hoa hướng dương.
Rối loạn vận nhãn khác: Đã có báo cáo về chậm vận động nhảy mắt, liệt nhìn lên trên và lác4).
Vòng KF có thể giảm hoặc biến mất khi điều trị. Sự thoái lui xảy ra theo thứ tự ngược lại với sự xuất hiện (từ vòng tròn đầy đủ → chỉ trên và dưới → biến mất).
Ở một phụ nữ 19 tuổi bắt đầu điều trị bằng D-penicillamine, đã quan sát thấy sự mờ đi rõ rệt của vòng KF trong thời gian ngắn 6 tháng 2). Thông thường, sự thoái lui của vòng KF cần vài năm, nhưng thoái lui nhanh như trường hợp này cũng đã được báo cáo 2). Sự thoái lui cũng đã được xác nhận sau ghép gan, nhưng tốc độ thoái lui khác nhau giữa các trường hợp 2).
Bệnh gan không rõ nguyên nhân ở người trẻ (viêm gan mạn tính, xơ gan), triệu chứng ngoại tháp không rõ nguyên nhân (run, loạn trương lực cơ), và xuất hiện các triệu chứng tâm thần là các triệu chứng nghi ngờ điển hình. Các biểu hiện không điển hình bao gồm triệu chứng thận (đã có báo cáo về các trường hợp khởi phát là bệnh thận IgA 4)) và bất thường huyết học (một số trường hợp được phát hiện là giảm tiểu cầu khổng lồ 3)), trong đó bệnh Wilson cũng cần được xem xét trong chẩn đoán phân biệt. Nếu vòng Kayser-Fleischer được xác nhận bằng khám đèn khe, điều này cung cấp hỗ trợ mạnh mẽ cho chẩn đoán.
Bệnh Wilson là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường do đột biến gen ATP7B (nhiễm sắc thể 13). ATP7B tham gia vận chuyển đồng trong tế bào gan, chịu trách nhiệm bài tiết đồng vào mật và gắn đồng với ceruloplasmin. Mất chức năng ATP7B dẫn đến suy giảm bài tiết đồng và tích tụ đồng trong gan và các cơ quan khác trên khắp cơ thể.
Đã có báo cáo về sự khác biệt kiểu hình rõ rệt ở cặp song sinh cùng trứng có cùng đột biến ATP7B, trong đó một người có triệu chứng thần kinh nặng (xe lăn, không nói) với vòng Kayser-Fleischer dương tính, trong khi người kia không có triệu chứng chỉ với tăng nhẹ men gan 5). Mức độ biểu hiện của vòng Kayser-Fleischer cũng có thể khác nhau giữa các cặp song sinh 5). Các cơ chế biểu sinh (lối sống, mang thai, chuyển hóa methionine, methyl hóa DNA) được cho là có liên quan đến sự khác biệt kiểu hình 5).
Bệnh Wilson là bệnh di truyền, và không có yếu tố nguy cơ môi trường nào được xác định. Vì là bệnh lặn trên nhiễm sắc thể thường, nguy cơ mắc bệnh là 25% nếu cả cha và mẹ đều là người mang gen.
Thang điểm Leipzig được sử dụng để chẩn đoán bệnh Wilson. Sự hiện diện của vòng Kayser-Fleischer tương ứng 2 điểm và là yếu tố quan trọng trong chẩn đoán 3).
Điều trị cơ bản là loại đồng bằng thuốc thải đồng hoặc thuốc kẽm đường uống. Cần tiếp tục điều trị suốt đời.
Thuốc thải đồng (chelating đồng)
D-penicillamine (Metalcaptase®): Thuốc hàng đầu. Gắn kết với đồng và thúc đẩy bài tiết qua nước tiểu. Sử dụng lâu dài có thể làm biến mất vòng Kayser-Fleischer. Tác dụng phụ bao gồm bệnh thận (hội chứng thận hư), ức chế tủy xương và phát ban.
Trientine (Metalite®): Thuốc thay thế được sử dụng khi xuất hiện tác dụng phụ của D-penicillamine. Trientine tetrahydrochloride (Cuprior®) đã có sẵn trong những năm gần đây1).
Thuốc kẽm
Chế phẩm kẽm: Ức chế hấp thu đồng ở đường tiêu hóa. Được sử dụng kết hợp với thuốc thải đồng hoặc đơn trị liệu.
Lưu ý: Điều trị kẽm đơn thuần kéo dài có thể gây thiếu đồng7). Thiếu đồng có thể dẫn đến giảm toàn thể huyết cầu hoặc bệnh tủy sống (bệnh tủy)7). Trong quá trình điều trị dài hạn, cần theo dõi thường xuyên công thức máu toàn phần và đồng huyết thanh7).
Trong quá trình điều trị, khuyến cáo theo dõi thường xuyên men gan, INR, công thức máu toàn phần, phân tích nước tiểu, đồng huyết thanh và ceruloplasmin. Đo lượng đồng bài tiết qua nước tiểu 24 giờ được thực hiện mỗi năm một lần.
QVòng Kayser-Fleischer có biến mất khi điều trị không?
A
Điều trị bằng thuốc thải đồng (D-penicillamine, trientine) có thể làm giảm hoặc biến mất vòng Kayser-Fleischer. Sự biến mất diễn ra theo thứ tự ngược lại với sự xuất hiện, thường mất vài năm. Tuy nhiên, đã có báo cáo về trường hợp một phụ nữ 19 tuổi được điều trị bằng D-penicillamine có vòng biến mất nhanh chóng trong 6 tháng 2). Sự biến mất cũng đã được xác nhận sau ghép gan. Cần lưu ý rằng sự biến mất của vòng Kayser-Fleischer không nhất thiết tương quan với sự cải thiện các triệu chứng toàn thân 2).
Bình thường, ATP7B gắn đồng với ceruloplasmin trong tế bào gan và tiết vào máu, đồng thời bài tiết đồng dư thừa vào mật. Mất chức năng ATP7B dẫn đến giảm bài tiết đồng qua mật và suy giảm khả năng gắn đồng với ceruloplasmin. Kết quả là đồng không liên kết với ceruloplasmin (đồng tự do) tăng lên và tích tụ ở gan, não (nhân bèo), giác mạc, thận, v.v.
Đồng tự do trong thủy dịch liên kết lỏng lẻo với albumin lắng đọng ở màng Descemet2). Sự lắng đọng đồng giới hạn ở độ sâu của màng Descemet, tạo thành tổn thương hình vòng rộng 1-3 mm. Không có vùng trong suốt giữa vòng và rìa giác mạc là điểm phân biệt quan trọng với cung lão. Lắng đọng xuất hiện đầu tiên ở phần trên và dưới của giác mạc, sau đó lan ra toàn bộ chu vi.
Đồng gây độc mô thông qua sản xuất các gốc tự do. Ở gan, sản xuất các loại oxy phản ứng (ROS) qua phản ứng Fenton gây tổn thương tế bào gan. Ở não, tích tụ đồng ở hạch nền (đặc biệt là nhân bèo) gây ra các triệu chứng ngoại tháp.
Tích tụ đồng trong bạch cầu có thể gây sưng ty thể nội bào và hình thành các cấu trúc giống thể vùi 3). Có báo cáo rằng nồng độ đồng trong bạch cầu cao gấp khoảng 20 lần so với nhóm chứng qua phân tích khối phổ, được chú ý như một chỉ số mới về độc tính đồng 3).
Bệnh Wilson có thể biểu hiện với nhiều rối loạn cơ quan khác ngoài các triệu chứng gan và thần kinh điển hình. Ở một người đàn ông 26 tuổi có viêm thận IgA là triệu chứng khởi phát, bệnh được nghi ngờ do tổn thương gan không rõ nguyên nhân và run ngón tay nhẹ, và chẩn đoán được xác nhận bằng khám đèn khe cho thấy vòng Kayser-Fleischer 4).
Ở một phụ nữ 48 tuổi, giảm tiểu cầu khổng lồ và thể vùi bạch cầu là các phát hiện ban đầu, và hai năm sau khi xuất hiện triệu chứng thần kinh, vòng Kayser-Fleischer được phát hiện khi khám đèn khe, và bệnh Wilson được chẩn đoán với điểm Leipzig 4 (vòng KF 2 điểm, triệu chứng thần kinh 1 điểm, đột biến gen 1 điểm) 3).
Ở cặp song sinh cùng trứng có cùng đột biến ATP7B (c.2304dupC + c.3207C>A/His1069Gln), đã được báo cáo về sự khác biệt kiểu hình rõ rệt: một người có dạng thần kinh nặng (xe lăn, mất ngôn ngữ, vòng Kayser-Fleischer dương tính), người kia gần như không triệu chứng (chỉ tăng nhẹ men gan)5). Trường hợp nặng đã cải thiện thần kinh đáng kể với liều cao D-penicillamine (lên đến 1800 mg/ngày) và sau đó chuyển sang Cuprior®5).
Thách thức trong Chẩn đoán và Quản lý Bệnh Wilson ở Trẻ em
Ở trẻ em, các triệu chứng lâm sàng của bệnh Wilson không đặc hiệu, thường dẫn đến chẩn đoán muộn6). Ceruloplasmin thấp có độ nhạy cao, nhưng cũng giảm trong viêm gan cấp và hội chứng thận hư, do đó độ đặc hiệu bị hạn chế6). Vai trò của xét nghiệm di truyền ngày càng trở nên quan trọng6).
Trong số 338 bệnh nhân điều trị kẽm dài hạn, 3 trường hợp bị thiếu đồng do điều trị (trung vị >16 năm)7). Thiếu đồng gây giảm toàn thể huyết cầu (đặc biệt là giảm bạch cầu trung tính) và bệnh tủy sống cột sau; giảm tế bào máu cải thiện khi điều chỉnh điều trị, nhưng triệu chứng thần kinh chỉ cải thiện một phần7). Bệnh thần kinh thị giác do thiếu đồng tiến triển chậm và có thể dẫn đến mất thị lực không hồi phục nếu không được điều trị7).
Just MD, Chang J, Herwig-Carl MC. Kayser-Fleischer corneal ring in Wilson’s disease. Dtsch Arztebl Int. 2024;121:544.
Sethi M, Madan S, Beri S. Fading Kayser-Fleischer ring revisited. Saudi J Ophthalmol. 2021;35(2):146-148.
Lin S, Cai J, Huang Y, et al. Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions in a patient with Wilson disease: a case report and literature review. BMC Med Genomics. 2024;17(1):160.
Zhang Y, Jian G, He P, et al. Immunoglobulin A nephropathy as the first clinical presentation of Wilson disease: a case report and literature review. BMC Gastroenterol. 2021;21(1):399.
Samadzadeh S, Kruschel T, Novak M, et al. Different response behavior to therapeutic approaches in homozygotic Wilson’s disease twins with clinical phenotypic variability: case report and literature review. Genes. 2022;13(7):1215.
Ungureanu IM, Iesanu MI, Boboc C, et al. Addressing the challenges in the diagnosis and management of pediatric Wilson’s disease—case report and literature review. Medicina. 2023;59(4):786.
Chevalier K, Obadia MA, Djebrani-Oussedik N, Poujois A. Can patients with Wilson’s disease develop copper deficiency? Mov Disord Clin Pract. 2023;10(12):1791-1800.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
