Loạn dưỡng giác mạc Thiel-Behnke

Các Điểm Chính Tóm Tắt

Tóm Tắt Bệnh Này

• Loạn dưỡng giác mạc Thiel-Behnke (TBCD) là loạn dưỡng màng Bowman di truyền trội nhiễm sắc thể thường do đột biến Arg555Gln trên gen TGFBI.
• Đặc trưng bởi đục giác mạc dạng tổ ong (honeycomb) và xói mòn biểu mô tái phát.
• OCT đoạn trước cho thấy hình răng cưa (sawtooth pattern) của màng Bowman là dấu hiệu đặc trưng.
• Sợi collagen xoăn (curly collagen fiber) dưới kính hiển vi điện tử đặc hiệu cho TBCD.
• Phẫu thuật cắt giác mạc quang trị liệu (PTK) là lựa chọn đầu tay nhưng có thể tái phát.
• Loạn dưỡng giác mạc Reis-Bücklers (RBCD) có đột biến gen khác và được coi là bệnh riêng biệt.

1. Loạn dưỡng giác mạc Thiel-Behnke là gì?

Loạn dưỡng giác mạc Thiel-Behnke (Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD), còn gọi là loạn dưỡng giác mạc dạng tổ ong (honeycomb), là một trong những loạn dưỡng giác mạc biểu mô-nhu mô liên quan đến TGFBI. Bệnh di truyền trội nhiễm sắc thể thường, và đột biến nguyên nhân điển hình là Arg555Gln (R555Q) trên gen TGFBI nằm ở nhiễm sắc thể 5q31 ^1,2.

TBCD là bệnh tiến triển và hai mắt. Ban đầu ảnh hưởng đến màng Bowman ở trung tâm giác mạc, sau đó tiến triển ra ngoại vi và nhu mô sâu theo tuổi. Bệnh rất hiếm, tỷ lệ mắc chưa rõ, và y văn hiện tại chỉ giới hạn ở loạt ca và báo cáo ca bệnh ¹.

Phân loại loạn dưỡng giác mạc liên quan đến TGFBI

Các đột biến trên gen TGFBI có thể gây ra biểu hiện lâm sàng khác nhau dù chỉ khác nhau một axit amin. Trong bản sửa đổi IC3D năm 2015, một phân nhóm giải phẫu mới gọi là loạn dưỡng biểu mô-nhu mô liên quan đến TGFBI đã được tạo ra và được duy trì trong IC3D Phiên bản 3 năm 2024 ^1,2.

Loạn dưỡng	Đột biến
TBCD	Arg555Gln
RBCD	Arg124Leu
Dạng hạt loại 1	Arg555Trp
Dạng lưới loại 1	Arg124Cys

Q Sự khác biệt giữa TBCD và loạn dưỡng giác mạc Reis-Bücklers (RBCD) là gì?

A

TBCD và RBCD đều là loạn dưỡng lớp Bowman do đột biến gen TGFBI, trước đây thường bị nhầm lẫn, nhưng sau khi được Küchle và cộng sự (1995) kiểm tra lại bằng kính hiển vi quang học và điện tử, hiện nay chúng được phân biệt là hai bệnh riêng biệt³. Đột biến đại diện của TBCD là Arg555Gln, của RBCD là Arg124Leu². Về mặt lâm sàng, RBCD có diễn tiến xâm lấn hơn, với các đục không đều và ranh giới rõ. Ở TBCD, đục hình tổ ong và dạng răng cưa là đặc trưng^3,4. Dưới kính hiển vi điện tử, TBCD có sợi collagen xoăn, RBCD có thể hình que³. Xét nghiệm di truyền hữu ích cho chẩn đoán xác định.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

• Đau: Đau do xói mòn biểu mô giác mạc tái phát từ thời thơ ấu. Tần suất xói mòn tái phát giảm dần theo tuổi.
• Giảm thị lực: Khi tuổi tăng, độ đục giác mạc tăng lên dẫn đến suy giảm thị lực.

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận khi khám)

• Đục giác mạc dạng tổ ong: Giai đoạn đầu, có các đốm đục riêng lẻ ở màng Bowman, sau đó tiến triển dần thành đục dưới biểu mô đối xứng hình tổ ong (honeycomb). Ở người lớn, đục tiến triển từ lớp nông đến sâu và có thể lan ra vùng rìa giác mạc^1,3.
• Hình ảnh răng cưa: OCT đoạn trước cho thấy hình ảnh răng cưa (sawtooth pattern) phản xạ vừa ở màng Bowman. Điều này trái ngược với dải tăng phản xạ rõ ràng trong RBCD và là dấu hiệu đặc trưng của TBCD⁴.
• Bề mặt giác mạc không đều: Quan sát thấy sự bất thường bề mặt giác mạc dưới đèn khe.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Nguyên nhân

Gen TGFBI mã hóa protein cảm ứng TGFβ (keratoepithelin) tham gia vào quá trình di chuyển, bám dính, biệt hóa và tăng trưởng tế bào. Đột biến Arg555Gln được cho là tạo ra keratoepithelin kết tụ thành protein và lắng đọng bất thường trong mô giác mạc².

Đột biến phổ biến nhất trong TBCD là Arg555Gln, nhưng các đột biến khác như Met502Val/Arg555Gln và Gly623_His626del cũng đã được báo cáo².

Kiểu di truyền

Di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường. Di truyền từ cha mẹ mang đột biến sang con với xác suất 50%.

Tư vấn di truyền

Vì TBCD là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, việc kiểm tra tiền sử gia đình rất quan trọng. Xét nghiệm di truyền gen TGFBI hữu ích cho chẩn đoán xác định. Tần suất xói mòn giác mạc tái phát có xu hướng giảm theo tuổi, nhưng đục giác mạc tiến triển dần, do đó cần khám mắt định kỳ.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Xét nghiệm hình ảnh

Khám bằng đèn khe: Xác nhận các đục dưới biểu mô dạng tổ ong. Ở giai đoạn đầu, được nhận thấy như các đục dạng chấm riêng lẻ ¹.

OCT đoạn trước: Cho thấy hình dạng răng cưa (sawtooth pattern) với phản xạ trung bình kéo dài về phía biểu mô của màng Bowman. Khác với dải tăng phản xạ có ranh giới rõ trong RBCD ở chỗ ranh giới không rõ ràng, hữu ích trong phân biệt không xâm lấn in vivo ⁴.

Kính hiển vi đồng tiêu: Mô tả các lắng đọng phản xạ không đều trong lớp Bowman và biểu mô ¹.

Xét nghiệm Bệnh lý và Di truyền

Kính hiển vi điện tử: Sợi collagen xoăn (curly collagen fiber) là dấu hiệu đặc trưng (pathognomonic) của TBCD. Trong RBCD, có thể thấy thể hình que (rod-shaped body) để phân biệt ³.

Xét nghiệm di truyền: Xác nhận đột biến Arg555Gln trên gen TGFBI. Hữu ích nhất để chẩn đoán xác định ^1,2.

Kính hiển vi quang học: Lớp Bowman được thay thế bằng màng tân sinh xơ mạch (pannus) và bắt màu dương tính với nhuộm Masson’s trichrome ³.

Chẩn đoán phân biệt

Phân biệt với RBCD là quan trọng nhất, vì hình ảnh lâm sàng tương tự nhau, do đó xét nghiệm di truyền là bắt buộc. Loạn dưỡng giác mạc dạng lưới type 1 biểu hiện đục dạng đường do lắng đọng amyloid, và loạn dưỡng giác mạc dạng hạt type 1 biểu hiện đục dạng hạt thủy tinh thể. Cả hai đều là đột biến gen TGFBI nhưng ở các vị trí khác nhau.

Q Sợi collagen xoăn (curly collagen fiber) là gì?

A

Sợi collagen xoăn là dấu hiệu đặc hiệu được quan sát bằng kính hiển vi điện tử trong TBCD. Chúng có hình thái khác với sợi collagen bình thường và tích tụ trong mô TBCD. Trong RBCD, thể hình que (rod-shaped body) là dấu hiệu đặc hiệu, và sự khác biệt về kết quả hiển vi điện tử này giúp phân biệt hai bệnh. Tuy nhiên, kính hiển vi điện tử không dễ thực hiện trên lâm sàng, do đó xét nghiệm di truyền TGFBI được khuyến cáo để chẩn đoán xác định.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Chưa có sự đồng thuận về phương pháp điều trị tối ưu cho TBCD.

Điều trị bảo tồn

Đối với xói mòn biểu mô tái phát, sử dụng nước mắt nhân tạo thường xuyên, thuốc nhỏ mắt nước muối ưu trương và bảo vệ bằng kính áp tròng điều trị.

PTK (Phẫu thuật cắt bỏ giác mạc bằng laser điều trị)

PTK là lựa chọn đầu tiên cho điều trị ban đầu. Nó loại bỏ độ đục giác mạc và cải thiện thị lực. Trong một nghiên cứu trung hạn của Hieda và cộng sự (2013) trên 5 trường hợp (10 mắt) TBCD được chẩn đoán gen xác nhận, logMAR BCVA trung bình cải thiện −0,55, và đạt được thị lực ổn định và độ trong suốt giác mạc trong trung hạn. Tuy nhiên, tái phát xảy ra sau PTK; trong cùng báo cáo, tái phát độ đục nông trung tâm được quan sát thấy ở 5/10 mắt, và 4 trong số đó kèm theo giảm thị lực từ hai dòng trở lên ⁵. Vì một lần PTK loại bỏ khoảng 50 μm nhu mô giác mạc, số lần thực hiện bị hạn chế ².

Ghép giác mạc

Trong các trường hợp tái phát nhiều lần sau PTK, ghép giác mạc nông hoặc sâu được chỉ định tùy theo độ sâu của độ đục. Ngay cả sau ghép giác mạc, tái phát có thể xảy ra ở lớp nông của mảnh ghép được bao phủ bởi biểu mô giác mạc chủ. Nếu tái phát nhiều lần và dẫn đến lắng đọng ở nhu mô sâu, cần phải ghép giác mạc xuyên thấu ^1,2.

Ghép lớp Bowman

Trong những năm gần đây, ghép lớp Bowman từ người hiến (mảnh ghép phủ lớp Bowman) đã được báo cáo như một can thiệp phẫu thuật đầy hứa hẹn. Nó ít xâm lấn hơn so với ghép giác mạc lớp thông thường, bảo tồn nhiều mô giác mạc của người nhận hơn đồng thời giảm nguy cơ tái phát và biến chứng mảnh ghép.

Lưu ý điều trị

Tỷ lệ tái phát sau PTK và ghép giác mạc cao, và có thể cần nhiều thủ thuật. Trong loạn dưỡng TGFBI, vì protein bất thường có nguồn gốc từ biểu mô giác mạc, ngay cả khi chọn ghép nông, tái phát vẫn có thể xảy ra tại chỗ nối biểu mô-mảnh ghép. Số lần PTK bị giới hạn bởi độ dày giác mạc, do đó, quản lý có kế hoạch xem xét các lựa chọn điều trị trong tương lai là rất quan trọng.

6. Sinh lý bệnh và cơ chế chi tiết

Lắng đọng bất thường keratoepithelin

Keratoepithelin, sản phẩm của gen TGFBI, trở thành protein kết tụ do đột biến gen và lắng đọng trong mô giác mạc. Vì mỗi đột biến hình thành các tập hợp khác nhau, ngay cả các đột biến trên cùng gen TGFBI cũng tạo ra các biểu hiện lâm sàng khác nhau. Trong TBCD, nó lắng đọng dưới dạng sợi collagen xoăn, trong khi ở RBCD, nó lắng đọng dưới dạng thể hình que ^2,3.

Rối loạn tự thực

Giả thuyết đã được đề xuất rằng rối loạn tự thực dẫn đến tích tụ protein TGFBI đột biến trong nguyên bào sợi giác mạc. Bình thường, các protein không cần thiết bị phân hủy bởi tự thực, nhưng khi cơ chế này bị suy yếu, protein bất thường tích tụ và độ đục giác mạc tiến triển ².

Kết quả mô học

Độ dày lớp biểu mô không đồng đều với khiếm khuyết một phần lớp đáy biểu mô. Mô sợi hình thành dạng răng cưa giữa biểu mô và nhu mô. Màng Bowman được thay thế bằng màng sợi mạch, và bắt màu dương tính với nhuộm Masson’s trichrome ³.

Q Tỷ lệ tái phát sau PTK là bao nhiêu?

A

Tái phát sau PTK là không thể tránh khỏi, nhưng thời điểm tái phát khác nhau tùy thuộc vào đồng hợp tử hay dị hợp tử của đột biến. Trong nghiên cứu của Hieda và cộng sự trên 5 trường hợp (10 mắt) được chẩn đoán di truyền TBCD, logMAR BCVA trung bình cải thiện −0,55, trong khi 5/10 mắt có tái phát đục bề mặt trung tâm, và 4 trong số đó bị giảm thị lực từ hai dòng trở lên ⁵. Ở thể dị hợp tử, quá trình tái phát tương đối chậm, và ít trường hợp cần điều trị lại. Ngược lại, ở thể đồng hợp tử, tái phát xảy ra sau 1-2 năm phẫu thuật, và thường cần PTK lặp lại hoặc ghép giác mạc ². Tái phát xảy ra trên bề mặt biểu mô sửa chữa sau PTK, tức là mặt tiếp xúc giữa biểu mô và nhu mô.

Tuyên bố miễn trách nhiệm về thông tin y tế

Nội dung bài viết này nhằm cung cấp thông tin cho các chuyên gia y tế và không phải là cơ sở để chẩn đoán hoặc điều trị cá nhân. Các quyết định lâm sàng nên được bác sĩ điều trị đưa ra dựa trên tình trạng của bệnh nhân.

8. Tài liệu tham khảo

1. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414. PMCID: PMC10906208. doi:10.1097/ICO.0000000000003420. PubMed
2. Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
3. Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
4. Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
5. Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed

---