Thiel-Behnke角膜ジストロフィ

この疾患の要点

• Thiel-Behnke角膜ジストロフィ（TBCD）はTGFBI遺伝子のArg555Gln変異による常染色体優性遺伝のBowman層ジストロフィである。
• 蜂巣状（ハニカム状）角膜混濁と再発性角膜上皮びらんを特徴とする。
• 前眼部OCTでBowman膜の鋸歯状パターン（sawtooth pattern）が特徴的所見である。
• 電子顕微鏡でのcurly collagen fiber（縮れ状コラーゲン線維）がTBCDに特異的である。
• PTK（治療的レーザー角膜切除術）が第一選択であるが再発する。
• Reis-Bücklers角膜ジストロフィ（RBCD）とは遺伝子変異が異なり、別疾患として区別される。

1. Thiel-Behnke角膜ジストロフィとは

Thiel-Behnke角膜ジストロフィ（Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD）は、蜂巣状（ハニカム状）角膜ジストロフィとも呼ばれる上皮-実質TGFBI関連角膜ジストロフィの一つである。常染色体優性遺伝であり、第5染色体5q31に位置するTGFBI遺伝子のArg555Gln（R555Q）変異が代表的な原因変異である^1,2。

TBCDは進行性で両眼性に発症する。初期には角膜中央部のBowman層を侵し、加齢とともに周辺部角膜や深部実質へと進行する。極めてまれな疾患であり、有病率は不明で、現在の文献は症例シリーズや症例報告に限られている¹。

TGFBI関連角膜ジストロフィの分類

TGFBI遺伝子の変異は、アミノ酸の変異部位が1つ異なるだけで異なる臨床像を呈する。2015年のIC3D改訂版で上皮-実質TGFBI関連ジストロフィという解剖学的サブカテゴリが新設され、2024年のIC3D Edition 3でも維持されている^1,2。

ジストロフィ	変異
TBCD	Arg555Gln
RBCD	Arg124Leu
顆粒状1型	Arg555Trp
格子状1型	Arg124Cys

Q TBCDとReis-Bücklers角膜ジストロフィ（RBCD）の違いは何か？

A

TBCDとRBCDはいずれもTGFBI遺伝子変異によるBowman層ジストロフィであり、かつては混同されていたが、Küchleら（1995）の光学顕微鏡・電子顕微鏡再検討により現在は別疾患として区別されている³。TBCDの代表的変異はArg555Gln、RBCDはArg124Leuである²。臨床的にはRBCDの方がより侵襲的な経過をたどり、不規則で境界鮮明な混濁を呈する。TBCDでは蜂巣状混濁と鋸歯状パターンが特徴的である^3,4。電子顕微鏡ではTBCDにcurly collagen fiber、RBCDにrod-shaped bodyが認められる³。確定診断には遺伝子検査が有用である。

2. 主な症状と臨床所見

自覚症状

• 疼痛：小児期から再発性角膜上皮びらんに伴う疼痛を認める。再発性びらんの頻度は加齢とともに減少する。
• 視力低下：年齢が進むにつれ角膜混濁の増強により視力障害へと進展する。

臨床所見（医師が診察で確認する所見）

• 蜂巣状角膜混濁：初期にはBowman膜に孤立した斑点状混濁を認め、徐々に対称的な上皮下の蜂巣状（ハニカム状）混濁へと進展する。成人では混濁が浅層から深層へ進行し、周辺部角膜にまで及ぶ^1,3。
• 鋸歯状パターン：前眼部OCTでBowman膜に中等度反射の鋸歯状パターン（sawtooth pattern）を認める。RBCDの境界鮮明な高反射バンドと対照的で、TBCDに特徴的な所見である⁴。
• 角膜表面の不規則な隆起：細隙灯顕微鏡で角膜表面の不規則性が観察される。

3. 原因とリスク要因

原因

TGFBI遺伝子は細胞の移動・接着・分化・成長に関与するTGFβ誘導タンパク質（ケラトエピテリン）をコードする。Arg555Gln変異により産生されたケラトエピテリンが凝集タンパク質となり、角膜組織内に異常沈着すると考えられている²。

TBCDの最も一般的な変異はArg555Glnであるが、Met502Val/Arg555GlnやGly623_His626delなどの他の変異も報告されている²。

遺伝形式

常染色体優性遺伝である。変異を有する親から50%の確率で子に遺伝する。

遺伝カウンセリング

TBCDは常染色体優性遺伝であるため、家族歴の確認が重要です。確定診断にはTGFBI遺伝子の遺伝子検査が有用です。再発性角膜びらんの頻度は加齢とともに減少する傾向がありますが、角膜混濁は徐々に進行するため、定期的な眼科受診が必要です。

4. 診断と検査方法

画像検査

細隙灯顕微鏡検査：蜂巣状の上皮下混濁を確認する。初期には孤立した斑点状混濁として認められる¹。

前眼部OCT：Bowman膜上皮側に向かって伸びる中等度反射の鋸歯状パターン（sawtooth pattern）を認める。境界が不明瞭な点でRBCDの境界鮮明な高反射バンドと区別され、in vivoでの非侵襲的鑑別に有用である⁴。

共焦点顕微鏡：Bowman層および上皮内の不規則な反射性沈着物を描出する¹。

病理・遺伝子検査

電子顕微鏡：curly collagen fiber（縮れ状コラーゲン線維）はTBCDに特異的（pathognomonic）な所見である。RBCDではrod-shaped bodyが認められる点で鑑別される³。

遺伝子検査：TGFBI遺伝子のArg555Gln変異を確認する。確定診断に最も有用である^1,2。

光学顕微鏡：Bowman層が線維細胞性パンヌスに置換され、マッソン・トリクローム染色で陽性を示す³。

鑑別診断

RBCDとの鑑別が最も重要であり、臨床像が類似するため遺伝子検査が必須となる。格子状角膜ジストロフィ1型はアミロイド沈着による線状混濁を呈し、顆粒状角膜ジストロフィ1型は硝子様の顆粒状混濁を呈する。いずれもTGFBI遺伝子変異であるが、変異部位が異なる。

Q curly collagen fiberとは何か？

A

curly collagen fiber（縮れ状コラーゲン線維）は、TBCDにおいて電子顕微鏡で観察される特異的な所見である。正常なコラーゲン線維とは異なる形態を呈し、TBCD組織内に蓄積する。RBCDではrod-shaped body（棒状体）が特異的所見であり、この電顕所見の違いが両疾患の鑑別に役立つ。ただし電子顕微鏡検査は臨床的に容易でないため、実際の確定診断にはTGFBI遺伝子検査が推奨される。

5. 標準的な治療法

TBCDに対する最適な治療法のコンセンサスは得られていない。

保存的治療

再発性角膜上皮びらんに対しては、頻回の人工涙液点眼、高張食塩水点眼、および治療用コンタクトレンズによる保護を行う。

PTK（治療的レーザー角膜切除術）

初期の治療としてPTKが第一選択である。角膜混濁を除去し視力を改善させる。Hiedaら（2013）の遺伝子確定診断TBCD 5例10眼の中期成績では、平均logMAR BCVAが−0.55改善し、中期的に安定した視力と角膜透明性が得られたと報告されている。ただしPTK後には再発が生じ、同報告では10眼中5眼で中央部の表層混濁の再発を認め、うち4眼で2段階以上の視力低下を伴った⁵。1回のPTKでおよそ50 μmの角膜実質を切除するため、施行回数には制限がある²。

角膜移植術

PTK後の再発を繰り返す例では、混濁の深さに応じて表層角膜移植術または深層角膜移植術の適応となる。角膜移植後もホスト角膜上皮に被覆されたグラフト実質浅層で再発する可能性がある。再発を繰り返し実質深層に沈着をきたした場合は、全層角膜移植術が必要となる^1,2。

Bowman層移植

近年、ドナーのBowman層を移植するBowman層オンレイ移植が有望な外科的介入として報告されている。従来の層状角膜移植より侵襲性が低く、レシピエントの角膜組織を多く保存しながら再発やグラフト合併症のリスクを低減する利点がある。

治療における注意点

PTKおよび角膜移植後の再発率は高く、複数回の処置が必要になる場合があります。TGFBIジストロフィでは異常タンパク質が角膜上皮由来であるため、表層移植を選択する場合でも上皮とグラフト接合部で再発が生じえます。PTKの施行回数は角膜厚により制限されるため、将来の治療選択肢を考慮した計画的な管理が重要です。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

ケラトエピテリンの異常沈着

TGFBI遺伝子の産物であるケラトエピテリンは、遺伝子変異により凝集タンパク質となり角膜組織内に沈着する。変異ごとに異なる凝集体を形成するため、同じTGFBI遺伝子の変異であっても臨床像が異なる。TBCDではcurly collagen fiberとして沈着し、RBCDではrod-shaped bodyとして沈着する^2,3。

オートファジーの障害

オートファジー（自食作用）の障害が、角膜線維芽細胞における変異TGFBIタンパク質の蓄積を招くという仮説が提唱されている。正常では不要なタンパク質はオートファジーにより分解されるが、この機構が障害されることで異常タンパク質が蓄積し角膜混濁が進行すると考えられている²。

組織学的所見

上皮細胞層の厚さは不均一となり、上皮基底細胞層の一部欠損を認める。上皮と実質の間に線維性組織が鋸歯状に形成される。Bowman膜は線維細胞性パンヌスによって置換され、マッソン・トリクローム染色で陽性を呈する³。

Q PTK後にどの程度再発するか？

A

PTK後の再発は避けられないが、その時期は変異のホモ接合性・ヘテロ接合性により異なる。Hiedaらの遺伝子確定診断TBCD 5例10眼の検討では、平均logMAR BCVAが−0.55改善した一方、10眼中5眼で中央部の表層混濁の再発を認め、うち4眼で2段階以上の視力低下を生じた⁵。ヘテロ接合体では再発までの経過が比較的緩徐であり、再治療が必要な例は少ない。一方、ホモ接合体では術後1〜2年で再発し、繰り返しPTKや角膜移植が必要となることが多い²。再発はPTK後の上皮修復面、すなわち上皮と実質の接する面で生じる。

医療情報に関する免責事項

本記事の内容は医療専門家への情報提供を目的としたものであり、個別の診断・治療の根拠とはなりません。患者の状態に応じた臨床判断は主治医が行ってください。

8. 参考文献

1. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414. PMCID: PMC10906208. doi:10.1097/ICO.0000000000003420. PubMed
2. Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
3. Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
4. Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
5. Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed

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