La distrofia corneal de Thiel-Behnke (TBCD), también llamada distrofia corneal en panal, es una de las distrofias corneales epitelio-estromales relacionadas con TGFBI. Es autosómica dominante, y la mutación Arg555Gln (R555Q) en el gen TGFBI ubicado en el cromosoma 5q31 es la mutación causal representativa 1,2.
La TBCD es progresiva y bilateral. Inicialmente afecta la capa de Bowman en la córnea central y progresa a la córnea periférica y al estroma profundo con la edad. Es una enfermedad extremadamente rara, y se desconoce su prevalencia; la literatura actual se limita a series de casos e informes de casos 1.
Clasificación de las distrofias corneales relacionadas con TGFBI
Las mutaciones en el gen TGFBI pueden presentar diferentes cuadros clínicos según el sitio de mutación de aminoácidos. En la revisión IC3D de 2015 se creó una nueva subcategoría anatómica llamada distrofias epitelio-estromales relacionadas con TGFBI, que se mantuvo en la IC3D Edición 3 de 2024 1,2.
Distrofia
Mutación
TBCD
Arg555Gln
RBCD
Arg124Leu
Granular tipo 1
Arg555Trp
Enrejado tipo 1
Arg124Cys
Q¿Cuál es la diferencia entre TBCD y la distrofia corneal de Reis-Bücklers (RBCD)?
A
TBCD y RBCD son distrofias de la capa de Bowman causadas por mutaciones en el gen TGFBI, y antes se confundían, pero ahora se distinguen como enfermedades separadas según la reevaluación con microscopía óptica y electrónica de Küchle et al. (1995) 3. La mutación representativa de TBCD es Arg555Gln, y la de RBCD es Arg124Leu 2. Clínicamente, la RBCD sigue un curso más agresivo, presentando opacidades irregulares y bien definidas. La TBCD se caracteriza por opacidades en panal y un patrón en dientes de sierra 3,4. La microscopía electrónica muestra fibras de colágeno rizadas en TBCD y cuerpos en forma de bastón en RBCD 3. La prueba genética es útil para el diagnóstico definitivo.
Dolor: Se observa dolor asociado a erosiones epiteliales corneales recurrentes desde la infancia. La frecuencia de las erosiones recurrentes disminuye con la edad.
Disminución de la agudeza visual: Con el avance de la edad, la opacidad corneal aumenta, lo que lleva a un deterioro visual.
Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el médico en el examen)
Opacidad corneal en panal: En la etapa inicial, se observan opacidades puntiformes aisladas en la capa de Bowman, que progresan gradualmente a opacidades subepiteliales simétricas en forma de panal. En adultos, las opacidades progresan de las capas superficiales a las profundas y se extienden a la córnea periférica1,3.
Patrón en diente de sierra: La OCT de segmento anterior muestra un patrón en diente de sierra de reflectividad moderada en la capa de Bowman. Esto es característico de TBCD, en contraste con la banda hiperreflectiva bien definida de RBCD4.
Elevación irregular de la superficie corneal: Se observa irregularidad de la superficie corneal con microscopía de lámpara de hendidura.
El gen TGFBI codifica la proteína inducida por TGFβ (queratoepitelina), que participa en la migración, adhesión, diferenciación y crecimiento celular. Se cree que la mutación Arg555Gln hace que la queratoepitelina se agregue y forme depósitos anormales dentro del tejido corneal2.
La mutación más común en TBCD es Arg555Gln, pero también se han reportado otras mutaciones como Met502Val/Arg555Gln y Gly623_His626del2.
Microscopía con lámpara de hendidura: Confirma opacidades subepiteliales en forma de panal. En etapas tempranas, aparecen como opacidades puntiformes aisladas1.
OCT de segmento anterior: Muestra un patrón en diente de sierra de reflectividad moderada que se extiende hacia el lado epitelial de la membrana de Bowman. Se distingue de la banda hiperreflectiva bien definida de la RBCD por sus bordes poco claros, y es útil para la diferenciación no invasiva in vivo4.
Microscopía confocal: Representa depósitos reflectantes irregulares dentro de la capa de Bowman y el epitelio1.
Patología y pruebas genéticas
Microscopía electrónica: Las fibras de colágeno rizadas son patognomónicas de TBCD. En RBCD se observan cuerpos en forma de bastón, lo que permite la diferenciación3.
Pruebas genéticas: Confirma la mutación Arg555Gln en el gen TGFBI. Es la más útil para el diagnóstico definitivo1,2.
Microscopía óptica: La capa de Bowman es reemplazada por un paño fibrocelular, que se tiñe positivamente con tricrómico de Masson3.
La diferenciación de RBCD es la más importante, y las pruebas genéticas son esenciales porque la apariencia clínica es similar. La distrofia corneal reticular tipo 1 presenta opacidades lineales debidas a depósitos de amiloide, y la distrofia corneal granular tipo 1 presenta opacidades granulares hialinas. Ambas son mutaciones del gen TGFBI, pero los sitios de mutación difieren.
Q¿Qué son las fibras de colágeno rizadas?
A
Las fibras de colágeno rizadas son un hallazgo específico observado por microscopía electrónica en TBCD. Presentan una morfología diferente a las fibras de colágeno normales y se acumulan en el tejido de TBCD. En RBCD, los cuerpos en forma de bastón son un hallazgo específico, y esta diferencia en los hallazgos de microscopía electrónica ayuda a diferenciar las dos enfermedades. Sin embargo, dado que la microscopía electrónica no es clínicamente fácil, se recomienda la prueba genética de TGFBI para el diagnóstico definitivo.
Para las erosiones epiteliales corneales recurrentes, se realizan instilaciones frecuentes de lágrimas artificiales, gotas oftálmicas de solución salina hipertónica y protección con lentes de contacto terapéuticos.
La PTK es el tratamiento de primera línea para las etapas iniciales. Elimina las opacidades corneales y mejora la visión. En un estudio a mediano plazo de 10 ojos de 5 pacientes con TBCD confirmado genéticamente por Hieda et al. (2013), la BCVA media logMAR mejoró en −0.55, y se logró una agudeza visual estable y transparencia corneal a mediano plazo. Sin embargo, ocurre recurrencia después de la PTK; en ese informe, se observó recurrencia de opacidades superficiales centrales en 5 de 10 ojos, y 4 de esos ojos tuvieron una caída de la agudeza visual de 2 líneas o más 5. Dado que una sesión de PTK elimina aproximadamente 50 μm de estroma corneal, el número de sesiones es limitado 2.
En casos con recurrencia repetida después de la PTK, está indicada la queratoplastia superficial o la queratoplastia lamelar profunda según la profundidad de la opacidad. Incluso después del trasplante de córnea, puede ocurrir recurrencia en la capa superficial del estroma del injerto cubierto por el epitelio corneal del huésped. Si la recurrencia se repite y los depósitos alcanzan el estroma profundo, se requiere queratoplastia penetrante1,2.
Recientemente, el trasplante onlay de la capa de Bowman utilizando la capa de Bowman de donante se ha informado como una intervención quirúrgica prometedora. Es menos invasivo que la queratoplastia lamelar convencional y tiene la ventaja de preservar más tejido corneal del receptor mientras reduce el riesgo de recurrencia y complicaciones del injerto.
La queratoepitelina, producto del gen TGFBI, se convierte en proteína agregada debido a mutaciones genéticas y se deposita en el tejido corneal. Dado que diferentes mutaciones forman diferentes agregados, incluso mutaciones en el mismo gen TGFBI pueden resultar en diferentes presentaciones clínicas. En TBCD, los depósitos aparecen como fibras de colágeno rizadas, mientras que en RBCD aparecen como cuerpos en forma de bastón2,3.
Se ha planteado la hipótesis de que la alteración de la autofagia conduce a la acumulación de proteína TGFBI mutante en los fibroblastos corneales. Normalmente, las proteínas innecesarias son degradadas por autofagia, pero cuando este mecanismo se ve afectado, las proteínas anormales se acumulan y la opacidad corneal progresa 2.
La capa de células epiteliales se vuelve desigual en grosor, con defectos parciales en la capa de células basales del epitelio. Se forma tejido fibroso en forma de dientes de sierra entre el epitelio y el estroma. La membrana de Bowman es reemplazada por paño fibrocelular, que se tiñe positivamente con la tinción tricrómica de Masson 3.
Q¿Con qué frecuencia ocurre la recurrencia después de PTK?
A
La recurrencia después de PTK es inevitable, pero el momento difiere según si la mutación es homocigótica o heterocigótica. En un estudio de Hieda et al. de 10 ojos de 5 pacientes con TBCD confirmado genéticamente, la BCVA media logMAR mejoró en −0.55, mientras que 5 de 10 ojos mostraron recurrencia de opacidad superficial central, y 4 de esos ojos experimentaron una disminución de la agudeza visual de 2 líneas o más 5. En heterocigotos, el curso hacia la recurrencia es relativamente lento y pocos casos requieren retratamiento. En contraste, en homocigotos, la recurrencia ocurre 1–2 años después de la cirugía, y a menudo se requiere PTK repetido o trasplante de córnea2. La recurrencia ocurre en la superficie de reparación epitelial después de PTK, es decir, en la interfaz entre el epitelio y el estroma.
Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed
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