El xeroderma pigmentoso es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por defectos genéticos en las proteínas implicadas en la vía de reparación por escisión de nucleótidos (NER). Moritz Kaposi la describió por primera vez en 1874. Se caracteriza por una sensibilidad extrema a la luz ultravioleta y por cáncer de piel a edad temprana; el riesgo de carcinoma de células escamosas y de carcinoma basocelular de la piel alcanza 10,000 veces el de la población general, y el riesgo de melanoma es 2,000 veces mayor. Se dice que el cáncer de piel aparece a una edad media de 8 años.
Incidencia: 1 por cada millón en Estados Unidos y Europa occidental9). En Japón y el norte de África, debido a la consanguinidad, es de 1 por cada 22,000 a 1 por cada 100,000. A nivel mundial, se estima en 1 por cada 250,0006).
El xeroderma pigmentoso tiene 8 grupos de complementación. Los siete grupos de A a G se deben a una deficiencia de reparación por escisión de nucleótidos, mientras que el grupo V se debe a la inactivación de la ADN polimerasa eta (POLH), lo que hace que la replicación del ADN dañado sea inexacta. Los grupos C y E son los más frecuentes y representan aproximadamente el 50% y el 20% de todos los casos, respectivamente8).
Frecuencia de los síntomas oculares: en un estudio de Lim et al., se encontraron anomalías oftalmológicas en el 93% (83 de 89) de los pacientes con xeroderma pigmentoso. También se ha informado que los síntomas oculares aparecen en el 40% al 80% de los casos6). La superficie anterior del ojo (conjuntiva, córnea, párpados, cristalino) es vulnerable a la luz ultravioleta y, debido a la deficiencia de reparación por escisión de nucleótidos, se acumulan los daños no reparados.
Pronóstico: la mediana de edad al fallecimiento es de 32 años, y se dice que el 60% muere antes de los 20 años4). En los pacientes sin síntomas neurológicos, la mediana se informa en 37 años, y en 29 años en aquellos con síntomas neurológicos.
La parte anterior del ojo (conjuntiva, córnea y párpados) está fácilmente expuesta a la luz ultravioleta, y como la reparación por escisión de nucleótidos es deficiente, el daño del ADN inducido por la radiación UV no se repara, lo que hace que se acumulen inflamación, cicatrices y cambios neoplásicos. En el estudio de Lim et al., se informaron síntomas oculares en el 93% de los pacientes con xeroderma pigmentoso.
En un estudio de 209 pacientes con xeroderma pigmentoso (418 ojos) se informaron las siguientes quejas principales.
A continuación se muestra la frecuencia de las anomalías oftalmológicas en 87 pacientes con xeroderma pigmentoso estudiados por Brooks et al.
| Anomalías oftálmicas | Frecuencia (87 pacientes) |
|---|---|
| Conjuntivitis | 51% |
| Neovascularización corneal | 44% |
| Ojo seco | 38% |
| Cicatriz corneal | 26% |
| Ectropión | 25% |
| blefaritis | 23% |
| melanosis conjuntival | 20% |
| catarata | 14% |
| lagoftalmos | 10% |
Hallazgos iniciales y superficiales
hiperemia conjuntival: inflamación crónica causada por la exposición a la radiación ultravioleta. Se observa desde fases tempranas.
pterigión: tejido conjuntival que avanza desde el limbo sobre la córnea.
pigmentación conjuntival: depósito de melanina inducido por la radiación ultravioleta. Hallazgo característico.
Opacidad corneal (leve): En la etapa inicial aparecen opacidades puntiformes o superficiales.
Hallazgos tardíos y graves
Sequedad y cicatrización corneal: A medida que progresa el ojo seco, se forma cicatriz en el estroma corneal.
Ectropión (ectropion): Se observó en el 25% del estudio de Brooks y colaboradores. Aumenta el riesgo de queratopatía por exposición.
Deficiencia de células madre del limbo (limbal stem cell deficiency, LSCD): Complicación rara pero grave. Presenta pérdida de las empalizadas de Vogt en 360 grados, edema del estroma corneal, cicatriz parcheada y neovascularización superficial2).
Catarata: Se observó en el 14% del estudio de Brooks y colaboradores.
Tumores oculares:
En un estudio de 209 pacientes, se observaron tumores de la superficie ocular en el 44% (185/418 ojos) y tumores del párpado en el 4% (18/418 ojos).
Hallazgos neuro-oftalmológicos (89 pacientes en Lim et al.):
En la superposición de xeroderma pigmentoso grupo G/síndrome de Cockayne se han descrito hallazgos oculares graves como cicatrices corneales inferiores bilaterales con pannus, úlceras corneales, triquiasis, cambios pigmentarios retinianos dispersos, vasos retinianos estrechos, cataratas juveniles y atrofia óptica5).
Caso de deficiencia de células madre limbares: en un niño de 12 años con deficiencia bilateral de células madre limbares, hubo 4 años de dolor, enrojecimiento y disminución de la visión de forma recurrente, y la agudeza visual mejor corregida fue 20/1200 en el ojo derecho y 20/200 en el izquierdo2).
En la superficie ocular, el carcinoma escamoso de la conjuntiva es el más frecuente. En los párpados, el carcinoma basocelular es el más frecuente, como se ha informado de forma consistente en múltiples estudios. Los tumores de la superficie ocular se encontraron en el 44% (185/418 ojos) en un estudio de 209 pacientes.
El xeroderma pigmentoso se debe a un defecto genético en la vía de reparación por escisión de nucleótidos, que repara el daño del ADN inducido por los rayos UV. La exposición a los rayos UV forma dímeros de pirimidina, y si el defecto de reparación por escisión de nucleótidos persiste, se acumulan mutaciones y aparecen tumores en la piel y en los ojos.
Tipos C y E
Antecedentes genéticos: Defecto en la reparación por escisión de nucleótidos de todo el genoma (GG-NER). Las mutaciones se acumulan preferentemente en la hebra no transcrita4).
Carga mutacional tumoral: Tipo E 350 mutaciones/Mb, tipo C 162 mutaciones/Mb (cánceres esporádicos 130 mutaciones/Mb)4).
Manifestaciones oculares: El daño ocular se observa con mayor frecuencia en el tipo C entre todos los subtipos.
Características clínicas: Los cánceres de piel son frecuentes. La reacción a la quemadura solar puede ser normal.
Tipos A y D
Antecedentes genéticos: Defecto tanto en la reparación por escisión de nucleótidos de todo el genoma como en la reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER)4). Las mutaciones se distribuyen de forma uniforme en todo el genoma.
Síntomas neurológicos: Los tipos A, B, D, F y G tienden a acompañarse de síntomas neurológicos4).
Características clínicas: Pueden aparecer hipoacusia, trastorno de la articulación del habla, alteración del campo visual y microcefalia adquirida.
Tipo V
Antecedentes genéticos: Inactivación de la ADN polimerasa eta (gen POLH, 6p21.1). La reparación por escisión de nucleótidos en sí funciona, pero la replicación del ADN dañado no es precisa9).
Carga mutacional tumoral: 248 mutaciones/Mb4).
Características clínicas: No hay una reacción aguda anormal al sol. Por ello es difícil mantener las medidas de protección, y aparecen pigmentación y cáncer de piel precoz. Hallazgos oculares: fotofobia, queratoconjuntivitis seca, hiperemia conjuntival, ectropión, queratitis9).
Factores ambientales y factores de riesgo:
Síntomas neurológicos: Las complicaciones neurológicas aparecen en el 17% al 25% de todas las personas con xeroderma pigmentoso5). Incluyen pérdida de audición, disartria, defectos del campo visual, disminución de los reflejos tendinosos profundos, microcefalia adquirida y neuropatía óptica. Si existe una variante genética, no hay forma de prevenir su aparición.
Se sabe que el tipo C es el que presenta con mayor frecuencia daño ocular. Los tipos C, E y V tienen un mayor riesgo de cáncer de piel, mientras que los síntomas neurológicos tienden a ser menos frecuentes. Los tipos A y D son más propensos a presentar complicaciones neurológicas, y también puede haber neuropatía óptica o defectos del campo visual.
La combinación de fotofobia, daño por el sol y cáncer de piel a una edad temprana sugiere fuertemente xerodermia pigmentosa. Las claves cutáneas importantes incluyen pecas antes de los 2 años en zonas expuestas al sol y la ausencia de lesiones en zonas no expuestas. Aproximadamente la mitad presenta un fenotipo de bronceado en lugar de quemadura solar. Por lo general, hay fotofobia.
| Método de prueba | Contenido |
|---|---|
| Prueba de síntesis de ADN no programada | Mide la síntesis de reparación del ADN en células del paciente después de la exposición a ultravioleta. En pacientes con xerodermia pigmentosa, se reduce al 10–20% de lo normal7) |
| Secuenciación del exoma completo | Identificación rápida de mutaciones en genes de la xerodermia pigmentosa. También es útil para aclarar la correlación genotipo-fenotipo7, 8) |
| ensayo MTT | prueba funcional para medir la viabilidad de las células del paciente después de la irradiación ultravioleta |
| ensayo de reactivación de células hospedadoras | prueba funcional para evaluar la capacidad de reparación de un plásmido irradiado con ultravioleta |
Para diagnosticar los tumores escamosos de la superficie ocular se utilizan los siguientes métodos.
Clasificación por estadios de los tumores escamosos de la superficie ocular (tumores epiteliales que aparecen en la superficie ocular, con frecuencia en el limbo):
No existe un tratamiento curativo en la actualidad; la protección solar de por vida y los controles periódicos son el pilar del tratamiento.
Tratamiento local de tumores de la superficie ocular:
Tratamiento farmacológico sistémico:
En un estudio de 36 pacientes con xeroderma pigmentoso, el pronóstico visual global mejoró, pero se produjo fracaso del injerto en 15 de 54 ojos (35,7%). Las principales causas fueron el rechazo con neovascularización y la cicatrización progresiva, por lo que el manejo a largo plazo después del trasplante es especialmente importante en el xeroderma pigmentoso.
La reparación por escisión de nucleótidos es el principal mecanismo de reparación del ADN que elimina los dímeros de ciclobutano pirimidínicos inducidos por radiación ultravioleta y los fotoproductos (6-4). Se divide ampliamente en dos subrutas.
Complejo TFIIH: complejo multifuncional implicado tanto en la reparación por escisión de nucleótidos como en la transcripción. XPB (ERCC3) y XPD (ERCC2) funcionan como subunidades. Los defectos en este complejo causan la superposición xeroderma pigmentoso/síndrome de Cockayne (43 casos en 52 años), con alteración tanto de la reparación del ADN como de la transcripción5).
En el tipo V, la reparación por escisión de nucleótidos funciona, pero la ADN polimerasa eta (POLH) queda inactivada. La polimerasa eta es la enzima que realiza la síntesis translesión usando los dímeros de timina como molde, y su deficiencia reduce la fidelidad de la replicación y favorece la acumulación de mutaciones.
La carga mutacional tumoral es importante como predictor de la sensibilidad al tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario. En el xeroderma pigmentoso se han informado las siguientes cargas mutacionales tumorales4).
El principal tipo de mutación es la transición C>T (en sitios dipirimidínicos), y existe una firma mutacional específica para cada subgrupo de xeroderma pigmentosum4).
La parte anterior del ojo (conjuntiva, córnea, esclera, párpados y cristalino) se expone fácilmente a la radiación ultravioleta, mientras que la parte posterior está protegida por los tejidos anteriores. En un estado de deficiencia de reparación por escisión de nucleótidos, las mutaciones inducidas por la radiación ultravioleta en la superficie ocular no se reparan y se acumulan, lo que produce transformación maligna. En la córnea, la exposición crónica a la radiación ultravioleta puede causar neovascularización, cicatrización y daño de las células madre limbares, y puede aparecer deficiencia de células madre limbares2).
El cáncer de piel en el xeroderma pigmentosum presenta una alta carga mutacional tumoral, por lo que se espera sensibilidad a los inhibidores de puntos de control inmunitario. Hasta 2025, 10 pacientes con xeroderma pigmentosum en todo el mundo habían recibido tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario, y se confirmó reducción tumoral en todos los casos4).
Gambichler et al. (2025) administraron cemiplimab 3 mg/kg (por vía intravenosa cada 2 semanas) a un niño de 7 años (tipo C) con un carcinoma epidermoide cutáneo facial gigante y metástasis en los ganglios linfáticos cervicales4). Una semana después de la primera dosis, se obtuvo una reducción tumoral drástica; tras 3 ciclos se logró una respuesta completa, y las metástasis en los ganglios linfáticos cervicales también desaparecieron por completo después de 17 ciclos (8 meses). Durante el tratamiento también se confirmó una mejoría de la opacidad corneal y del ectropión.
Informe de 3 casos pediátricos de xeroderma pigmentoso4):
La frecuencia y el tipo de los eventos adversos del tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitario se consideran similares a los de la población general4).
En el carcinoma basocelular recurrente tras la cirugía, el inhibidor de la señalización Hedgehog (vismodegib) se está considerando como una opción de tratamiento para el carcinoma basocelular irresecable o metastásico8).
Se ha demostrado que una formulación liposomal de T4 endonucleasa V, una enzima de reparación del ADN de origen bacteriano, ayuda a suprimir la aparición de queratosis actínica y carcinoma basocelular.
Se ha informado de que, en un niño con xerodermia pigmentosa tipo C, pembrolizumab trató un carcinoma escamoso cutáneo metastásico del párpado inferior izquierdo y de la conjuntiva y córnea derechas (con 5-fluorouracilo tópico adicional)4). En los casos tratados con cemiplimab, también se ha observado mejoría de la opacidad corneal y del ectropión. Sin embargo, estos son informes en fase de investigación y no se han establecido como tratamiento estándar.
