Xeroderma pigmentosum ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die durch genetische Defekte in Proteinen verursacht wird, die am Nukleotid-Exzisionsreparatur-(NER)-Weg beteiligt sind. Moritz Kaposi beschrieb sie erstmals 1874. Sie ist durch extreme UV-Empfindlichkeit und Hautkrebs in jungen Jahren gekennzeichnet; das Risiko für Plattenepithelkarzinom und Basalzellkarzinom der Haut ist 10.000-mal so hoch wie in der Allgemeinbevölkerung, das Melanomrisiko 2.000-mal. Hautkrebs soll im Durchschnitt im Alter von 8 Jahren auftreten.
Inzidenz: 1 pro 1 Million in den USA und Westeuropa9). In Japan und Nordafrika liegt sie aufgrund von Blutsverwandtenehen bei 1 pro 22.000 bis 1 pro 100.000. Weltweit wird sie auf 1 pro 250.000 geschätzt6).
Xeroderma pigmentosum hat 8 Komplementationsgruppen. Die sieben Gruppen A bis G beruhen auf einem Defekt der Nukleotid-Exzisionsreparatur, während Gruppe V auf der Inaktivierung der DNA-Polymerase eta (POLH) beruht, wodurch die Replikation beschädigter DNA fehlerhaft wird. Die Gruppen C und E sind am häufigsten und machen etwa 50 % bzw. 20 % aller Fälle aus8).
Häufigkeit okulärer Symptome: In einer Studie von Lim et al. wurden bei 93 % (83 von 89) der Patienten mit Xeroderma pigmentosum ophthalmologische Auffälligkeiten gefunden. Es wurde auch berichtet, dass Augensymptome in 40 % bis 80 % der Fälle auftreten6). Die vordere Augenoberfläche (Bindehaut, Hornhaut, Augenlider, Linse) ist anfällig für UV-Licht, und aufgrund des Defekts der Nukleotid-Exzisionsreparatur häufen sich unreparierte Schäden an.
Prognose: Das mediane Sterbealter liegt bei 32 Jahren, und 60 % sterben vor dem 20. Lebensjahr4). Bei Patienten ohne neurologische Symptome wird das Medianalter mit 37 Jahren angegeben, bei Patienten mit neurologischen Symptomen mit 29 Jahren.
Der vordere Teil des Auges (Bindehaut, Hornhaut und Augenlider) ist leicht dem ultravioletten Licht ausgesetzt, und da die Nukleotid-Exzisionsreparatur defekt ist, werden durch UV-Strahlung verursachte DNA-Schäden nicht repariert. Dadurch sammeln sich Entzündungen, Narben und neoplastische Veränderungen an. In einer Studie von Lim et al. wurden Augensymptome bei 93 % der Patienten mit Xeroderma pigmentosum berichtet.
In einer Studie mit 209 Patienten mit Xeroderma pigmentosum (418 Augen) wurden die folgenden Hauptbeschwerden berichtet.
Die Häufigkeit ophthalmologischer Auffälligkeiten bei 87 von Brooks et al. untersuchten Patienten mit Xeroderma pigmentosum ist unten dargestellt.
| Augenärztliche Auffälligkeiten | Häufigkeit (87 Patienten) |
|---|---|
| Bindehautentzündung | 51% |
| Hornhautneovaskularisation | 44% |
| Trockene Augen | 38% |
| Hornhautnarbe | 26% |
| Ektropium | 25% |
| Blepharitis | 23% |
| konjunktivale Melanose | 20% |
| Katarakt | 14% |
| Lagophthalmus | 10% |
Frühe und oberflächliche Befunde
konjunktivale Hyperämie: chronische Entzündung durch UV-Exposition. Bereits früh sichtbar.
Pterygium: Bindehautgewebe, das vom Limbus auf die Hornhaut übergreift.
konjunktivale Pigmentierung: durch UV-Strahlung ausgelagerte Melaninablagerung. Typischer Befund.
Hornhauttrübung (leicht): Im frühen Stadium treten punktförmige Trübungen oder oberflächliche Trübungen auf.
Spät- und Schwerbefunde
Hornhauttrockenheit und Vernarbung: Mit fortschreitender Trockenheit des Auges bildet sich eine Narbe im Hornhautstroma.
Ektropium (ectropion): In der Studie von Brooks et al. bei 25 % beobachtet. Es ist ein Risikofaktor für eine Expositionskeratopathie.
Limbal-Stammzellmangel (limbal stem cell deficiency, LSCD): Seltene, aber schwere Komplikation. Es zeigt sich ein 360-Grad-Verlust der Vogt-Palisaden, Hornhautstromaödem, fleckige Vernarbung und oberflächliche Neovaskularisation2).
Katarakt: In der Studie von Brooks et al. bei 14 % beobachtet.
Augentumoren:
In einer Studie mit 209 Patienten wurden Tumoren der Augenoberfläche bei 44 % (185/418 Augen) und Lidtumoren bei 4 % (18/418 Augen) festgestellt.
Neuroophthalmologische Befunde (89 Patienten bei Lim et al.):
Bei der Überlappung von Xeroderma pigmentosum Gruppe G und Cockayne-Syndrom wurden schwere okuläre Befunde wie beidseitige untere Hornhautnarben mit Pannus, Hornhautulzera, Trichiasis, verstreute retinale Pigmentveränderungen, schmale Netzhautgefäße, juvenile Katarakte und Optikusatrophie beschrieben5).
Fall eines Limbusstammzell-Defizits: Bei einem 12-jährigen Jungen mit beidseitigem Limbusstammzell-Defizit bestanden über 4 Jahre wiederkehrende Schmerzen, Rötung und Visusminderung, und die bestkorrigierte Sehschärfe betrug rechts 20/1200 und links 20/2002).
An der Augenoberfläche ist das konjunktivale Plattenepithelkarzinom am häufigsten. An den Lidern ist das Basalzellkarzinom am häufigsten, wie in mehreren Studien übereinstimmend berichtet wurde. Augoberflächentumoren wurden in einer Studie mit 209 Patienten bei 44 % (185/418 Augen) gefunden.
Xeroderma pigmentosum wird durch einen genetischen Defekt im Nukleotid-Exzisionsreparaturweg verursacht, der UV-bedingte DNA-Schäden repariert. UV-Belastung führt zur Bildung von Pyrimidindimeren, und wenn der Defekt der Nukleotid-Exzisionsreparatur bestehen bleibt, sammeln sich Mutationen an und es entstehen Haut- und Augentumoren.
Typen C und E
Genetischer Hintergrund: Defekt der globalen genomischen Nukleotid-Exzisionsreparatur (GG-NER). Mutationen sammeln sich bevorzugt auf dem nicht transkribierten Strang an4).
Tumormutationslast: Typ E 350 Mutationen/Mb, Typ C 162 Mutationen/Mb (sporadische Krebserkrankungen 130 Mutationen/Mb)4).
Augensymptome: Typ C hat unter allen Subtypen die häufigsten Augenschäden.
Klinische Merkmale: Hautkrebs tritt häufig auf. Die Sonnenbrandreaktion kann normal sein.
Typen A und D
Genetischer Hintergrund: Defekt sowohl der globalen genomischen Nukleotid-Exzisionsreparatur als auch der transkriptionsgekoppelten Nukleotid-Exzisionsreparatur (TC-NER)4). Mutationen sind gleichmäßig im gesamten Genom verteilt.
Neurologische Symptome: Typ A, B, D, F und G gehen häufiger mit neurologischen Symptomen einher4).
Klinische Merkmale: Hörminderung, Sprechstörung, Gesichtsfeldstörung und erworbene Mikrozephalie können auftreten.
Typ V
Genetischer Hintergrund: Inaktivierung der DNA-Polymerase eta (POLH-Gen, 6p21.1). Die Nukleotid-Exzisionsreparatur selbst funktioniert, aber die Replikation geschädigter DNA ist ungenau9).
Tumormutationslast: 248 Mutationen/Mb4).
Klinische Merkmale: Es gibt keine unnormale akute Reaktion auf Sonnenlicht. Dadurch sind Schutzmaßnahmen schwer einzuhalten, und es kommt zu Pigmentierung und frühem Hautkrebs. Augenbefunde: Photophobie, trockene Keratokonjunktivitis, Konjunktivahyperämie, Ektropium, Keratitis9).
Umweltfaktoren und Risikofaktoren:
Neurologische Symptome: Neurologische Komplikationen treten bei 17–25 % aller Menschen mit Xeroderma pigmentosum auf5). Dazu gehören Hörverlust, Dysarthrie, Gesichtsfelddefekte, verminderte tiefe Sehnenreflexe, erworbene Mikrozephalie und Optikusneuropathie. Wenn eine genetische Variante vorliegt, gibt es keine Möglichkeit, das Auftreten zu verhindern.
Bei Typ C treten Augenschäden am häufigsten auf. Typ C, E und V haben ein höheres Risiko für Hautkrebs, während neurologische Symptome tendenziell seltener sind. Typ A und D gehen eher mit neurologischen Komplikationen einher, und auch eine Optikusneuropathie oder Gesichtsfelddefekte können hinzukommen.
Die Kombination aus Lichtscheu, Sonnenschäden und Hautkrebs in jungen Jahren spricht stark für Xeroderma pigmentosum. Wichtige Hauthinweise sind Sommersprossen vor dem 2. Lebensjahr an sonnenexponierten Stellen und das Fehlen von Läsionen an nicht exponierten Stellen. Etwa die Hälfte zeigt eher ein Bräunungsphänotyp als einen Sonnenbrand. Lichtscheu ist meist vorhanden.
| Testmethode | Inhalt |
|---|---|
| Test der nicht programmierten DNA-Synthese | Misst die DNA-Reparatursynthese in Patienten zellen nach UV-Bestrahlung. Bei Patienten mit Xeroderma pigmentosum sinkt sie auf 10–20 % des Normalwerts7) |
| Sequenzierung des gesamten Exoms | Schnelle Identifizierung von Genmutationen bei Xeroderma pigmentosum. Auch nützlich zur Klärung von Genotyp-Phänotyp-Korrelationen7, 8) |
| MTT-Assay | funktioneller Test zur Messung der Überlebensrate von Patientenzyten nach UV-Bestrahlung |
| Host-cell-reactivation-Test | funktioneller Test zur Prüfung der Reparaturfähigkeit eines UV-bestrahlten Plasmids |
Für die Diagnose von Plattenepithel-Tumoren der Augenoberfläche werden die folgenden Methoden verwendet.
Stadieneinteilung von Plattenepithel-Tumoren der Augenoberfläche (epitheliale Tumoren, die auf der Augenoberfläche entstehen und häufig am Limbus auftreten):
Eine kurative Behandlung gibt es derzeit nicht; lebenslanger UV-Schutz und regelmäßige Kontrollen sind der Kern der Therapie.
Lokale Behandlung von Tumoren der Augenoberfläche:
Systemische medikamentöse Therapie:
In einer Studie mit 36 Patienten mit Xeroderma pigmentosum besserte sich die allgemeine Sehprognose, aber bei 15 von 54 Augen (35,7 %) trat ein Transplantatversagen auf. Die Hauptursachen waren Abstoßung mit Neovaskularisation und fortschreitende Vernarbung, daher ist die langfristige Betreuung nach der Transplantation bei Xeroderma pigmentosum besonders wichtig.
Die Nukleotidexzisionsreparatur ist der wichtigste DNA-Reparaturmechanismus, der durch ultraviolettes Licht induzierte Cyclobutan-Pyrimidin-Dimere und (6-4)-Photoprodukte entfernt. Sie lässt sich grob in zwei Unterwege einteilen.
TFIIH-Komplex: multifunktionaler Komplex, der sowohl an der Nukleotidexzisionsreparatur als auch an der Transkription beteiligt ist. XPB (ERCC3) und XPD (ERCC2) fungieren als Untereinheiten. Defekte in diesem Komplex verursachen einen Xeroderma-pigmentosum/Cockayne-Syndrom-Overlap (43 Fälle in 52 Jahren) und beeinträchtigen sowohl die DNA-Reparatur als auch die Transkription5).
Bei Typ V funktioniert die Nukleotidexzisionsreparatur selbst, aber die DNA-Polymerase eta (POLH) wird inaktiviert. Polymerase eta ist das Enzym, das mithilfe von Thymin-Dimeren als Vorlage eine Translesionssynthese durchführt; ihr Defekt senkt die Replikationsgenauigkeit und führt zur Anreicherung von Mutationen.
Die Tumor-Mutationslast ist ein wichtiger Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren. Beim Xeroderma pigmentosum wurden folgende Tumor-Mutationslasten berichtet4).
Der Hauptmutationstyp sind C>T-Transitionen (an Dipyrimidin-Stellen), und es gibt für jede Untergruppe des Xeroderma pigmentosum eine spezifische Mutationssignatur4).
Der vordere Augenabschnitt (Bindehaut, Hornhaut, Sklera, Augenlider und Linse) ist leicht UV-Strahlung ausgesetzt, während der hintere Augenabschnitt durch die vorderen Strukturen geschützt wird. Bei einem Defekt der Nukleotid-Exzisionsreparatur werden UV-induzierte Mutationen an der Augenoberfläche nicht repariert und häufen sich an, was zu einer malignen Transformation führen kann. In der Hornhaut kann chronische UV-Exposition zu Neovaskularisation, Narbenbildung und Schädigung der Limbusstammzellen führen; ein Limbusstammzellmangel kann auftreten2).
Beim Hautkrebs des Xeroderma pigmentosum ist die Tumormutationslast hoch, daher ist eine Empfindlichkeit gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren zu erwarten. Bis 2025 hatten weltweit 10 Patientinnen und Patienten mit Xeroderma pigmentosum eine Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten, und in allen Fällen wurde eine Tumorrückbildung bestätigt4).
Gambichler et al. (2025) verabreichten einem 7-jährigen Jungen (Typ C) mit gigantischem kutanem Plattenepithelkarzinom im Gesicht und Metastasen in zervikalen Lymphknoten Cemiplimab 3 mg/kg (intravenös alle 2 Wochen)4). Eine Woche nach der ersten Gabe zeigte sich eine dramatische Tumorverkleinerung; nach 3 Zyklen wurde eine vollständige Remission erreicht, und die Metastasen in den zervikalen Lymphknoten waren nach 17 Zyklen (8 Monate) ebenfalls vollständig zurückgegangen. Eine Besserung der Hornhauttrübung und des Ektropiums wurde ebenfalls unter der Behandlung bestätigt.
Bericht über 3 pädiatrische Fälle von Xeroderma pigmentosum4):
Die Häufigkeit und Art der unerwünschten Ereignisse unter einer Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren gelten als vergleichbar mit denen der Allgemeinbevölkerung4).
Bei rezidivierendem Basalzellkarzinom nach Operation wird der Hedgehog-Signalweg-Inhibitor (Vismodegib) als Behandlungsoption für nicht resektables oder metastasiertes Basalzellkarzinom erwogen8).
Eine liposomale Formulierung von T4-Endonuklease V, einem bakterienabgeleiteten DNA-Reparaturenzym, hat sich als wirksam bei der Hemmung der Entstehung von aktinischer Keratose und Basalzellkarzinom erwiesen.
Bei einem Kind mit Xeroderma pigmentosum Typ C wurde berichtet, dass Pembrolizumab ein metastasiertes kutanes Plattenepithelkarzinom des linken Unterlids sowie der rechten Bindehaut und Hornhaut behandelte (zusätzlich mit topischem 5-Fluorouracil)4). Bei mit Cemiplimab behandelten Fällen wurde auch eine Besserung der Hornhauttrübung und des Ektropiums beobachtet. Diese Berichte befinden sich jedoch noch im Forschungsstadium und sind nicht als Standardtherapie etabliert.
