تظاهرات چشمی زرودرما پیگمنتوزوم

نکات اصلی در یک نگاه

زایرودرما پیگمنتوزوم (xeroderma pigmentosum, XP) یک بیماری ژنتیکی نادر با وراثت اتوزومال مغلوب است که بر اثر نقص ارثی در ترمیم DNA (مسیر ترمیم برداشت نوکلئوتید) ایجاد می‌شود و باعث حساسیت شدید به نور فرابنفش و بروز چندین سرطان پوستی در سنین پایین می‌گردد.
در 93٪ بیماران نوعی ناهنجاری چشمی دیده می‌شود و ترس از نور شایع‌ترین علامت گزارش‌شده از سوی بیمار است.
در سطح چشم، کارسینوم سلول سنگفرشی ملتحمه و در پلک‌ها، کارسینوم سلول بازال، به‌عنوان شایع‌ترین تومورهای بدخیم گزارش شده‌اند.
زرودرما پیگمنتوزوم نوع C به‌عنوان گروه کمپلمانتاسیون با بیشترین آسیب چشمی در نظر گرفته می‌شود و به‌دلیل بار بالای جهش‌های توموری، انتظار می‌رود به درمان با مهارکننده‌های نقاط کنترل ایمنی حساس باشد.
درمان قطعی وجود ندارد و محافظت کامل در برابر اشعه فرابنفش همراه با معاینه منظم چشم‌پزشکی و پوست‌پزشکی هر 3 تا 6 ماه، اساس مراقبت است.
پیش‌آگهی بینایی پس از پیوند قرنیه در مجموع بهتر می‌شود، اما نارسایی گرافت در 35.7٪ رخ می‌دهد.
میانه سن مرگ 32 سال است و این بیماری شدیدی است که گفته می‌شود 60٪ مبتلایان پیش از 20 سالگی می‌میرند.

علائم چشمی زرودرما پیگمنتوزوم چیست؟

زرودرما پیگمنتوزوم یک بیماری وراثتی اتوزومال مغلوب است که به‌دلیل نقص‌های ژنتیکی در پروتئین‌های درگیر در مسیر ترمیم برش نوکلئوتیدی (NER) ایجاد می‌شود. Moritz Kaposi آن را نخستین بار در سال 1874 توصیف کرد. این بیماری با حساسیت شدید به اشعه فرابنفش و بروز سرطان پوست در سنین پایین مشخص می‌شود؛ خطر کارسینوم سلول سنگفرشی و کارسینوم سلول بازال پوست 10,000 برابر جمعیت عمومی و خطر ملانوما 2,000 برابر است. گفته می‌شود سرطان پوست به طور متوسط در 8 سالگی بروز می‌کند.

بروز: 1 مورد در هر یک میلیون نفر در ایالات متحده و اروپای غربی⁹⁾. در ژاپن و شمال آفریقا، به‌دلیل خویشاوندی والدین، 1 مورد در هر 22,000 تا 1 مورد در هر 100,000 نفر است. در سراسر جهان، 1 مورد در هر 250,000 نفر برآورد می‌شود⁶⁾.

زرودرما پیگمنتوزوم 8 گروه کمپلمانتاسیون دارد. هفت گروه A تا G به علت نقص در ترمیم برش نوکلئوتیدی هستند، در حالی که گروه V به‌دلیل غیرفعال شدن DNA polymerase eta (POLH) است که باعث می‌شود همانندسازی DNA آسیب‌دیده نادقیق شود. گروه‌های C و E شایع‌تر هستند و به‌ترتیب حدود 50٪ و 20٪ از همه موارد را تشکیل می‌دهند⁸⁾.

فراوانی علائم چشمی: در مطالعه Lim و همکاران، ناهنجاری‌های چشمی در 93٪ (83 از 89) بیماران مبتلا به زرودرما پیگمنتوزوم یافت شد. همچنین گزارش شده است که علائم چشمی در 40٪ تا 80٪ موارد رخ می‌دهند⁶⁾. سطح قدامی چشم (ملتحمه، قرنیه، پلک‌ها، عدسی) در برابر نور فرابنفش آسیب‌پذیر است و به‌دلیل نقص ترمیم برش نوکلئوتیدی، آسیب‌های ترمیم‌نشده تجمع می‌یابند.

پیش‌آگهی: میانگین سنی مرگ 32 سال است و گفته می‌شود 60٪ پیش از 20 سالگی می‌میرند⁴⁾. در بیماران بدون علائم عصبی، میانه 37 سال و در بیماران دارای علائم عصبی 29 سال گزارش شده است.

Q چرا در زرو‌درما پیگمنتوزوم، ناهنجاری‌های چشمی رخ می‌دهند؟

بخش جلویی چشم (ملتحمه، قرنیه و پلک‌ها) به‌راحتی در معرض نور فرابنفش قرار می‌گیرد و چون ترمیم برش نوکلئوتیدی دچار نقص است، آسیب DNA ناشی از فرابنفش ترمیم نمی‌شود و در نتیجه التهاب، اسکار و تغییرات نئوپلاستیک تجمع پیدا می‌کنند. در مطالعه Lim et al.، علائم چشمی در 93% بیماران مبتلا به زرو‌درما پیگمنتوزوم گزارش شد.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

در یک مطالعه روی 209 بیمار مبتلا به زرو‌درما پیگمنتوزوم (418 چشم)، شکایت‌های اصلی زیر گزارش شد.

ترس از نور (photophobia): 47.1% (197/418 چشم). شایع‌ترین علامت. در نوزادی به صورت گریه یا دوری از منابع نور دیده می‌شود.
ناراحتی چشم: 45.1% (179/418 چشم). شامل احساس جسم خارجی و خشکی است.
اختلال بینایی: 36.6% (153/418 چشم). ناشی از کدورت قرنیه، آب‌مروارید و ضایعات شبکیه است.
قرمزی و احساس جسم خارجی: همراه با التهاب ملتحمه و خشکی چشم دیده می‌شود.

یافته‌های بالینی

فراوانی ناهنجاری‌های چشمی در 87 بیمار مبتلا به زرو‌درما پیگمنتوزوم که توسط Brooks et al. بررسی شدند، در زیر نشان داده شده است.

ناهنجاری‌های چشمی	شیوع (87 بیمار)
التهاب ملتحمه	51%
رگ‌زایی قرنیه	44%
خشکی چشم	38%
اسکار قرنیه	26%
اکتروپیون	25%
بلفاریت	23%
ملانوز ملتحمه	20%
کاتاراکت	14%
لاگوفتالموس	10%

یافته‌های اولیه و سطحی

قرمزی ملتحمه: التهاب مزمن ناشی از قرار گرفتن در معرض اشعه فرابنفش. از مراحل اولیه دیده می‌شود.

پتریژیوم: بافت ملتحمه که از لیمبوس به سمت قرنیه پیشروی می‌کند.

پیگمانتاسیون ملتحمه: رسوب ملانین ناشی از اشعه فرابنفش. یافته‌ای مشخص.

کدورت قرنیه (خفیف): در مراحل اولیه، کدورت‌های نقطه‌ای یا کدورت سطحی دیده می‌شود.

یافته‌های دیررس و شدید

خشکی و اسکار قرنیه: با پیشرفت خشکی چشم، اسکار استرومای قرنیه ایجاد می‌شود.

اکتروپیون (ectropion): در 25٪ از مطالعه Brooks و همکاران دیده شد. این حالت خطر کراتोपاتی ناشی از مواجهه را افزایش می‌دهد.

نقص سلول‌های بنیادی لیمبال (limbal stem cell deficiency, LSCD): عارضه‌ای نادر اما شدید. با از بین رفتن 360 درجه‌ای palisades of Vogt، ادم استرومای قرنیه، اسکار لکه‌ای و نئوواسکولاریزاسیون سطحی همراه است²⁾.

آب‌مروارید: در 14٪ از مطالعه Brooks و همکاران دیده شد.

تومورهای چشم:

در یک مطالعه روی 209 بیمار، تومورهای سطح چشم در 44٪ (185/418 چشم) و تومورهای پلک در 4٪ (18/418 چشم) دیده شدند.

کارسینوم سلول سنگفرشی ملتحمه: شایع‌ترین تومور بدخیم سطح چشم. کارسینوم سطح چشم در حدود 2٪ از تظاهرات چشمی xeroderma pigmentosum رخ می‌دهد⁶⁾.
کارسینوم سلول بازال: شایع‌ترین تومور پلک.
نئوپلازی سنگفرشی سطح چشم دوطرفه (ocular surface squamous neoplasia, OSSN): در بیماران مبتلا به xeroderma pigmentosum و بیماران دچار نقص ایمنی به‌طور شایع دیده می‌شود⁶⁾.
ملانوم مشیمیه: تومور نادر داخل‌چشمی.
تومورهای اربیتال: در موارد پیشرفته ممکن است توده‌ای بزرگ تشکیل شود. در یک مرد ۲۶ ساله، کارسینوم سارکوماتوئید اربیت راست (15×12×10 سانتی‌متر) گزارش شده و جراحی کاهش حجم تومور همراه با برداشت محتویات اربیت انجام شد³⁾.

یافته‌های نوروافتالمولوژیک (89 بیمار در Lim و همکاران):

رفلکس نوری مردمک کند: 22/89 مورد
لوچی: 7/89 مورد
حرکات غیرطبیعی چشم: 6/89 مورد

در همپوشانی گزروودرما پیگمنتوزوم گروه G/سندرم کوکاین، یافته‌های شدید چشمی مانند اسکار قرنیه تحتانی دوطرفه همراه با پانس، زخم قرنیه، تریکیازیس، تغییرات پیگمانته منتشر شبکیه، عروق نازک شبکیه، آب مروارید نوجوانی و آتروفی عصب بینایی گزارش شده است⁵⁾.

مورد کمبود سلول‌های بنیادی لیمبال: در یک پسر 12 ساله با کمبود سلول‌های بنیادی لیمبال دوطرفه، به مدت 4 سال درد، قرمزی و کاهش بینایی به‌صورت عودکننده وجود داشت و بهترین حدت بینایی اصلاح‌شده در چشم راست 20/1200 و در چشم چپ 20/200 بود²⁾.

Q شایع‌ترین تومور بدخیم در چشم‌های افراد مبتلا به گزروودرما پیگمنتوزوم چیست؟

در سطح چشم، کارسینوم سلول سنگفرشی ملتحمه شایع‌ترین است. در پلک‌ها، کارسینوم سلول بازال شایع‌ترین است، همان‌طور که در چندین مطالعه به‌طور یکنواخت گزارش شده است. تومورهای سطح چشم در 44٪ (185/418 چشم) در یک مطالعه روی 209 بیمار یافت شدند.

3. علل و عوامل خطر

گزروودرما پیگمنتوزوم به دلیل نقص ژنتیکی در مسیر ترمیم برش نوکلئوتیدی ایجاد می‌شود؛ مسیری که آسیب DNA ناشی از UV را ترمیم می‌کند. مواجهه با UV باعث تشکیل دایمرهای پیریمیدین می‌شود و اگر نقص ترمیم برش نوکلئوتیدی ادامه یابد، جهش‌ها تجمع پیدا می‌کنند و تومورهای پوست و چشم ایجاد می‌شوند.

انواع C و E

زمینه ژنتیکی: نقص در ترمیم برش نوکلئوتیدی ژنوم کامل (GG-NER). جهش‌ها به‌طور ترجیحی در رشتهٔ غیررونویسی‌شده تجمع می‌یابند⁴⁾.

بار جهشی تومور: نوع E ‏350 جهش/Mb، نوع C ‏162 جهش/Mb (سرطان‌های پراکنده ‏130 جهش/Mb)⁴⁾.

تظاهرات چشمی: در نوع C، آسیب چشمی در میان همه زیرگونه‌ها شایع‌تر است.

ویژگی‌های بالینی: سرطان پوست زیاد رخ می‌دهد. واکنش آفتاب‌سوختگی ممکن است طبیعی باشد.

نوع A و D

زمینه ژنتیکی: نقص هم در ترمیم برش نوکلئوتیدی ژنوم کامل و هم در ترمیم برش نوکلئوتیدیِ هم‌جفت با رونویسی (TC-NER)⁴⁾. جهش‌ها به‌طور یکنواخت در سراسر ژنوم پخش می‌شوند.

علائم عصبی: انواع A، B، D، F و G بیشتر با علائم عصبی همراه هستند⁴⁾.

ویژگی‌های بالینی: ممکن است کاهش شنوایی، اختلال در گفتار، نقص میدان دید و میکروسفالی اکتسابی دیده شود.

نوع V

زمینه ژنتیکی: غیرفعال شدن DNA پلی‌مراز eta (ژن POLH، 6p21.1). خود ترمیم برش نوکلئوتیدی کار می‌کند، اما همانندسازی DNA آسیب‌دیده دقیق نیست⁹⁾.

بار جهشی تومور: 248 جهش/Mb⁴⁾.

ویژگی‌های بالینی: واکنش حاد غیرطبیعی به نور خورشید وجود ندارد. به همین دلیل رعایت اقدامات محافظتی دشوار می‌شود و رنگ‌دانه‌گرفتگی و سرطان زودرس پوست رخ می‌دهد. یافته‌های چشمی: ترس از نور، کراتوکنژنکتیویت خشک، پرخونی ملتحمه، اکتروپیون، کراتیت⁹⁾.

عوامل محیطی و عوامل خطر:

سابقه خانوادگی زروودرما پیگمنتوزوم، ازدواج خویشاوندی (عوامل خطر اصلی)
قرار گرفتن در معرض پرتو فرابنفش (عامل محیطی اصلی)
مواد سرطان‌زای محیطی مانند بنزو[a]پیرن، آمین‌های آروماتیک و هیدروکربن‌های آروماتیک چندحلقه‌ای⁸⁾
در زروودرما پیگمنتوزوم نوع C، خطر سرطان مثانه نیز افزایش می‌یابد (نقص در ترمیم DNA در سلول‌های مثانه هنگام مواجهه با تنباکو)⁸⁾

علائم عصبی: عوارض عصبی در 17 تا 25 درصد از همه افراد مبتلا به زروودرما پیگمنتوزوم رخ می‌دهد⁵⁾. این موارد شامل کاهش شنوایی، دیس‌آرتری، نقص میدان بینایی، کاهش رفلکس‌های تاندونی عمقی، میکروسفالی اکتسابی و نوروپاتی بینایی است. اگر یک تغییر ژنتیکی وجود داشته باشد، راهی برای پیشگیری از شروع بیماری وجود ندارد.

همیشه هنگام حضور در فضای باز از ضدآفتاب با SPF 30 یا بالاتر استفاده کنید.
عینک آفتابیِ مسدودکننده اشعه UV بزنید (نوع wraparound که کناره‌ها را هم می‌پوشاند توصیه می‌شود).
بدن خود را با لباس‌های محافظ مانند آستین‌بلند و کلاه بپوشانید.
روی پنجره‌های مدرسه و خانه فیلم مسدودکننده UV نصب کنید و برای مدیریت مواجهه روزانه، یک دستگاه سنجش UV همراه داشته باشید.
برای پیشگیری از کمبود ویتامین D ناشی از پرهیز از نور خورشید، مصرف مکمل ویتامین D را در نظر بگیرید¹⁾.

Q آیا گروه‌های مکمل‌کننده‌ای در xeroderma pigmentosum وجود دارند که بیشتر باعث علائم چشمی شوند؟

گروه C بیشترین میزان آسیب چشمی را دارد. گروه‌های C، E و V خطر بالاتری برای سرطان پوست دارند، در حالی که علائم عصبی کمتر دیده می‌شوند. گروه‌های A و D بیشتر با عوارض عصبی همراه هستند و ممکن است نوروپاتی بینایی یا نقص میدان دید نیز اضافه شود.

4. تشخیص و روش‌های بررسی

تشخیص بالینی

ترکیب حساسیت به نور، آسیب ناشی از آفتاب و سرطان پوست در سنین پایین، به‌طور جدی به xeroderma pigmentosum اشاره می‌کند. نشانه‌های مهم پوستی شامل کک‌ومک قبل از 2 سالگی در نواحی در معرض آفتاب و نبود ضایعه در نواحی غیرمواجهه است. حدود نیمی از بیماران به‌جای آفتاب‌سوختگی (sunburn) الگوی برنزه‌شدن (tanning) دارند. معمولاً حساسیت به نور وجود دارد.

آزمایش‌های ژنتیکی و عملکردی

روش آزمایش	محتوا
آزمایش سنتز DNA غیرزمان‌بندی‌شده	سنتز ترمیم DNA در سلول‌های بیمار پس از تابش فرابنفش را اندازه‌گیری می‌کند. در بیماران مبتلا به xeroderma pigmentosum، این مقدار به 10 تا 20٪ طبیعی کاهش می‌یابد⁷⁾
توالی‌یابی کل اگزوم	شناسایی سریع جهش‌های ژنی xeroderma pigmentosum. همچنین برای روشن شدن ارتباط ژنوتیپ-فنوتیپ مفید است^{7, 8)}
آزمایش MTT	آزمایش عملکردی برای اندازه‌گیری بقای سلول‌های بیمار پس از تابش فرابنفش
آزمایش بازفعال‌سازی سلول میزبان	آزمایش عملکردی برای سنجش توان ترمیم پلاسمید تابش‌دیده با فرابنفش

تشخیص تومورهای سطح چشم

برای تشخیص تومورهای سنگفرشی سطح چشم از موارد زیر استفاده می‌شود.

رنگ‌آمیزی فلورسئین: افزایش نفوذپذیری اپی‌تلیوم غیرطبیعی قابل مشاهده است و مرز بین ضایعه و بافت سالم واضح‌تر می‌شود.
درموسکوپی: ساختارهای حلقه‌ای سفید و نواحی سفید بدون ساختار از نشانه‌های کارسینوم سلول سنگفرشی هستند⁶⁾.

طبقه‌بندی مرحله‌ای تومورهای سنگفرشی سطح چشم (تومورهای اپی‌تلیالی که در سطح چشم ایجاد می‌شوند و اغلب در لیمبوس دیده می‌شوند):

دیسپلازی خفیف: رشد غیرطبیعی به بخشی از لایه اپی‌تلیال محدود است.
کارسینوم درجا: رشد غیرطبیعی تمام ضخامت اپی‌تلیوم را دربر می‌گیرد، اما غشای پایه حفظ می‌شود.
کارسینوم سنگفرشی تهاجمی: از غشای پایه عبور کرده و به بافت زیرملتحمه نفوذ می‌کند. متاستاز نادر است، اما در موارد پیشرفته می‌تواند به ملتحمه پلکی، پوست، اربیت، کیسه اشکی و صُلبیه گسترش یابد.

تشخیص افتراقی

سندرم کوکِین: با علائم عصبی، حساسیت به نور و میکروسفالی همراه است. نوع همپوشان با زروودرما پیگمنتوزوم وجود دارد⁵⁾.
دیسپلازی موی ناشی از کمبود گوگرد (Trichothiodystrophy): با موی شکننده، حساسیت به نور و ناتوانی ذهنی همراه است.
سندرم مغزی-چشمی-صورتی-اسکلتی (COFS)، سندرم روتموند-تامسون: پیری زودرس در نوزادی و اوایل کودکی، و حساسیت به نور خورشید. در سندرم روتموند-تامسون، آب‌مروارید در حدود نیمی از کودکان ۳ تا ۶ ساله دیده می‌شود.
بیماری هارتناپ، کمپلکس کارنی: سایر بیماری‌های ارثی که با حساسیت به نور تظاهر می‌کنند.

درمان استاندارد

مراقبت عمومی (ستون اصلی درمان)

در حال حاضر درمانی برای بهبود کامل وجود ندارد؛ محافظت مادام‌العمر از پرتو UV و معاینات منظم، ستون اصلی درمان هستند.

ضدآفتاب: از SPF 45 یا بالاتر با PA++⁶⁾ استفاده کنید. آن را روی همه نواحی در معرض بمالید.
لباس محافظ و عینک آفتابی: از مواد با توان بالای مسدود کردن UV (لباس و هود UPF)⁵⁾ استفاده کنید.
فیلم UV برای پنجره‌ها: روی پنجره‌های مدارس و خانه‌ها نصب شود.
دستگاه سنجش UV همراه داشته باشید: برای مدیریت مواجهه روزانه استفاده می‌شود⁵⁾.
مکمل ویتامین D: برای پیشگیری از کمبود ناشی از پرهیز از نور خورشید¹⁾.
معاینات منظم چشم‌پزشکی و پوست‌پزشکی: هر ۳ تا ۶ ماه انجام می‌شود⁶⁾.
درمان خشکی چشم: استفاده منظم از روان‌کننده‌های چشمی (اشک مصنوعی). گزارش شده است که از قطره چشمی کاربومتیل‌سلولز ۱٪ (روزانه ۴ بار) استفاده شده است²⁾.

درمان دارویی

درمان موضعی تومورهای سطح چشم:

اینترفرون آلفا-2b موضعی: در بیماران مبتلا به زروودرما پیگمنتوزوم که سابقه چندین تومور سنگفرشی سطح چشم داشتند، گزارش شده است که تومور تا ۴۹٪ از سطح اولیه خود کوچک شد.
5-فلورواوراسیل موضعی: درمان دارویی که در بیماران مبتلا به زروودرما پیگمنتوزوم امتحان شده است.
ایمی‌کیمود: داروی تعدیل‌کننده ایمنی که در بیماران مبتلا به زروودرما پیگمنتوزوم امتحان شده است.
میتومایسین: گزارش شده است که برای ضایعات ملتحمه استفاده شده است (نسخه ۲۱ روزه)³⁾.

درمان دارویی سیستمیک:

ایزوترتینوئین خوراکی: برای پیشگیری و کنترل ضایعات پیش‌سرطانی و سرطان پوست استفاده می‌شود.
نیکوتینامید ۲۰۰ میلی‌گرم، ۲ بار در روز: گزارش شده است که به‌عنوان درمان کمکی داده شده است⁴⁾.

درمان جراحی

ضایعات سطح چشم: برای پتریژیوم، پینگکولا، پانوس و کدورت قرنیه مداخله جراحی انجام می‌شود.
تومورهای سطح چشم (کارسینوم سلول سنگفرشی، کارسینوم سلول بازال، ملانوما): برداشت جراحی درمان اصلی است. پایش عود پس از برداشت اهمیت دارد.
خارج‌کردن محتویات اربیت: برای تومورهای پیشرفته اربیت انجام می‌شود³⁾.
پیوند قرنیه: در یک مطالعه روی ۳۶ بیمار مبتلا به xeroderma pigmentosum، پیش‌آگهی کلی بینایی بهبود یافت. با این حال، در ۱۵ از ۵۴ چشم (۳۵.۷٪) شکست گرافت رخ داد که علت اصلی آن رد پیوند همراه با رگ‌زایی یا اسکار پیشرونده بود.
درمان کمبود سلول‌های بنیادی لیمبال: گزارش شده است که پس از ۲ هفته با قطره‌های چشمی موکسی‌فلوکساسین ۰.۵٪ به‌همراه دگزامتازون ۰.۱٪ (با کاهش تدریجی) و قطره‌های اشک مصنوعی، ادم استروما بهبود یافت و بینایی به 20/120 رسید²⁾. در آینده، پیوند اپی‌تلیوم لیمبال ساده (simple limbal epithelial transplantation, SLET) همراه با پیوند تمام‌ضخامت قرنیه برنامه‌ریزی شد²⁾.

Q میزان موفقیت پیوند قرنیه در بیماران مبتلا به xeroderma pigmentosum چقدر است؟

در یک مطالعه روی ۳۶ بیمار مبتلا به xeroderma pigmentosum، پیش‌آگهی کلی بینایی بهبود یافت، اما در ۱۵ از ۵۴ چشم (۳۵.۷٪) شکست گرافت رخ داد. علت‌های اصلی رد پیوند همراه با رگ‌زایی و اسکار پیشرونده بودند، بنابراین مراقبت طولانی‌مدت پس از پیوند در xeroderma pigmentosum به‌ویژه اهمیت دارد.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم‌های دقیق بروز

عملکرد و نقص‌های مسیر ترمیم برش نوکلئوتیدی

ترمیم برش نوکلئوتیدی سازوکار اصلی ترمیم DNA است که دیمرهای سیکلوبوتان پیریمیدین القاشده توسط پرتو فرابنفش و فرآورده‌های نوری (6-4) را برطرف می‌کند. این مسیر به طور کلی به دو زیرمسیر تقسیم می‌شود.

ترمیم برش نوکلئوتیدی سراسر ژنوم (GG-NER): آسیب DNA را در سراسر ژنوم شناسایی و ترمیم می‌کند. نوع C پیودرما پیگمنتوزوم (کمپلکس دایمری پروتئین XPC + HHR23B) و نوع E (DDB1/DDB2) در شناسایی آسیب نقش دارند⁸⁾. در صورت نقص، جهش‌ها ترجیحاً در رشته غیررونویسی‌شده تجمع می‌یابند⁴⁾.
ترمیم برش نوکلئوتیدی وابسته به رونویسی (TC-NER): آسیب را در رشته DNA در حال رونویسی به طور ترجیحی ترمیم می‌کند. در همپوشانی پیودرما پیگمنتوزوم/سندرم کوکاین (نقص‌های کمپلکس TFIIH)، هر دو مسیر سراسر ژنوم و وابسته به رونویسی دچار اختلال می‌شوند⁵⁾.

کمپلکس TFIIH: یک کمپلکس چندمنظوره که هم در ترمیم برش نوکلئوتیدی و هم در رونویسی نقش دارد. XPB (ERCC3) و XPD (ERCC2) به‌عنوان زیرواحد عمل می‌کنند. نقص در این کمپلکس باعث همپوشانی پیودرما پیگمنتوزوم/سندرم کوکاین (43 مورد در 52 سال) می‌شود و هم ترمیم DNA و هم رونویسی را مختل می‌کند⁵⁾.

نوع V (کمبود پلی‌مراز η)

در نوع V، خودِ ترمیم برش نوکلئوتیدی کار می‌کند، اما DNA polymerase eta (POLH) غیرفعال می‌شود. پلی‌مراز η آنزیمی است که با استفاده از دیمرهای تیمین به عنوان قالب، سنتز عبور از آسیب را انجام می‌دهد، و کمبود آن دقت همانندسازی را کاهش داده و باعث تجمع جهش‌ها می‌شود.

بار جهشی تومور و زیرگروه‌ها

بار جهشی تومور به عنوان یک پیش‌بینی‌کننده مهم برای حساسیت به درمان با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی اهمیت دارد. در پیودرما پیگمنتوزوم، بارهای جهشی تومور زیر گزارش شده‌اند⁴⁾.

نوع E: 350 جهش/Mb
نوع V: 248 جهش/Mb
نوع C: 162 جهش/Mb
سرطان پوست پراکنده: 130 جهش/Mb (مقایسه)

نوع اصلی جهش، تبدیل‌های C>T (در سایت‌های دی‌پیریمیدین) است و برای هر زیرگروهِ xeroderma pigmentosum یک امضای جهشی اختصاصی وجود دارد⁴⁾.

سازوکار درگیری چشم

بخش قدامی چشم (ملتحمه، قرنیه، صلبیه، پلک‌ها و عدسی) به‌راحتی در معرض اشعه فرابنفش قرار می‌گیرد، در حالی که بخش خلفی توسط بافت‌های قدامی محافظت می‌شود. در حالت نقص ترمیم برش نوکلئوتیدی، جهش‌های القاشده توسط اشعه فرابنفش در سطح چشم ترمیم نمی‌شوند و تجمع می‌یابند و به دگرگونی بدخیم منجر می‌شوند. در قرنیه، مواجهه مزمن با اشعه فرابنفش می‌تواند باعث نئوواسکولاریزاسیون، اسکار و آسیب به سلول‌های بنیادی لیمبال شود و ممکن است کمبود سلول‌های بنیادی لیمبال رخ دهد²⁾.

7. تازه‌ترین پژوهش‌ها و چشم‌اندازهای آینده (گزارش‌های مرحله پژوهشی)

مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی

سرطان پوست در xeroderma pigmentosum بار جهشی تومور بالایی دارد و انتظار می‌رود به مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی حساس باشد. تا سال 2025، 10 بیمار مبتلا به xeroderma pigmentosum در سراسر جهان درمان با مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی دریافت کرده بودند و در همه موارد کاهش تومور تأیید شده بود⁴⁾.

Gambichler و همکاران (2025) به یک پسر 7 ساله (نوع C) مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی پوستیِ بزرگِ صورت همراه با متاستاز به غدد لنفاوی گردنی، cemiplimab با دوز 3 میلی‌گرم/کیلوگرم (وریدی هر 2 هفته) دادند⁴⁾. یک هفته پس از نخستین دوز، کاهش چشمگیر تومور حاصل شد؛ پس از 3 چرخه، پاسخ کامل به دست آمد و متاستاز غدد لنفاوی گردنی نیز پس از 17 چرخه (8 ماه) به‌طور کامل برطرف شد. بهبود کدورت قرنیه و اکترپیون نیز حین درمان تأیید شد.

گزارش ۳ مورد از کودکان مبتلا به زروودرما پیگمنتوزوم⁴⁾:

نیوولوماب: دختر ۶ ساله (کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی سارکوماتوئید، پوست سر)، بهبودی کامل پس از 16 سیکل.
نیوولوماب: پسر ۶ ساله (نوع C)، پاسخ کامل.
پمبرولیزوماب: دختر ۷ ساله (کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی متاستاتیک، پلک پایین چپ و ملتحمه/قرنیه راست)، به مدت 9 سیکل تجویز شد. برای ضایعه قرنیه، 5-فلورواوراسیل موضعی اضافه شد.

فراوانی و نوع عوارض ناخواسته در درمان با مهارکننده‌های نقاط کنترل ایمنی، مشابه جمعیت عمومی در نظر گرفته می‌شود⁴⁾.

مهارکننده‌های مسیر Hedgehog (ویسمودگیب)

در کارسینوم سلول پایه‌ای عودکننده پس از جراحی، مهارکننده سیگنالینگ Hedgehog (ویسمودگیب) به‌عنوان یک گزینه درمانی برای کارسینوم سلول پایه‌ای غیرقابل برداشت یا متاستاتیک در نظر گرفته می‌شود⁸⁾.

T4 اندونوکلئاز V

یک فرمولاسیون لیپوزومی از T4 اندونوکلئاز V، آنزیم ترمیم DNA با منشأ باکتریایی، نشان داده شده است که به مهار ایجاد کراتوز اکتینیک و کارسینوم سلول پایه‌ای کمک می‌کند.

ژن‌درمانی و عوامل محافظت‌کننده در برابر نور

ژن‌درمانی: در حال توسعه است، اما هنوز به مرحله بالینی نرسیده است.
پلی‌فنول‌های چای سبز: کاهش بروز سرطان پوست در مدل‌های حیوانی نشان داده شده است⁸⁾.
ضدآفتاب حاوی آنزیم‌های ترمیم DNA و آنتی‌اکسیدان‌ها: برای تقویت اثر محافظتی در برابر نور در حال بررسی است⁸⁾.

Q آیا مهارکننده‌های نقاط وارسی ایمنی برای تومورهای چشمی در زرودرما پیگمنتوزوم هم مؤثرند؟

گزارش شده است که در یک کودک مبتلا به زرودرما پیگمنتوزوم نوع C، پمبرولیزوماب کارسینوم سلول سنگفرشی پوستی متاستاتیک پلک پایین چپ و ملتحمه و قرنیه راست را درمان کرده است (به‌همراه 5-فلورواوراسیل موضعی)⁴⁾. در موارد دریافت‌کنندهٔ سمیپلیماب، بهبود کدورت قرنیه و اکتیروپیون نیز مشاهده شده است. با این حال، این‌ها گزارش‌های مرحلهٔ پژوهشی هستند و به‌عنوان درمان استاندارد تثبیت نشده‌اند.

8. منابع

Gautam Srivastava, Govind Srivastava. Xeroderma Pigmentosum. Oxford Medical Case Reports. 2021;2021(11-12). doi:10.1093/omcr/omab107.
Gurnani B, Kaur K. Bilateral limbal stem cell deficiency with xeroderma pigmentosum in a young Asian child. Clin Case Rep. 2023;11(7):e7719.
Banjade P, Itani A, Kandel K, et al. Sarcomatoid Carcinoma of Orbit in a Patient With Xeroderma Pigmentosum. J Med Cases. 2023;14(6):203-209.
Gambichler T, Hyun J, Oellig F, et al. Immune checkpoint inhibitors for children with xeroderma pigmentosum and advanced cutaneous squamous cell carcinoma: A case presentation and brief review. JDDG. 2025;23(3):350-358.
William Christopher Stehnach, Aaron Cantor, Michelle Bongiorno. Characterisation of a novel missense mutation in the ERCC5 gene leading to group G xeroderma pigmentosum/Cockayne syndrome overlap. BMJ Case Rep. 2023;16(10):e253358. doi:10.1136/bcr-2022-253358.
Effendi RMR, Fadhlih A, Diana IA, et al. Xeroderma Pigmentosum with Simultaneous Cutaneous and Ocular Squamous Cell Carcinoma. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2022;15:169-176.
Seo JI, Nishigori C, Ahn JJ, et al. Whole Exome Sequencing of a Patient with a Milder Phenotype of Xeroderma Pigmentosum Group C. Medicina. 2023;59(4):765.
Gao F, Huang R, Lu Y, Guo Z, Li M, Wu W, et al. Xeroderma pigmentosum with multiple skin carcinoma and a homogenous XPC mutation: A case report from China and literature review. J Int Med Res. 2026;54(1):3000605261416735. doi:10.1177/03000605261416735. PMID:41618758; PMCID:PMC12861359.
Monte F, Garrido M, Pereira Guedes T, et al. Hemochromatosis and Xeroderma Pigmentosum: Two (Un)Suspicious Neighbors. GE Port J Gastroenterol. 2022;29(3):180-186.