Xeroderma pigmentosum เป็นโรคถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบยีนด้อยบนโครโมโซมร่างกาย เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมของโปรตีนที่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการซ่อมแซมแบบตัดออกของนิวคลีโอไทด์ (NER). Moritz Kaposi เป็นผู้บรรยายโรคนี้ครั้งแรกในปี 1874. โรคนี้มีลักษณะเด่นคือไวต่อรังสีอัลตราไวโอเลตอย่างมากและเป็นมะเร็งผิวหนังตั้งแต่อายุน้อย โดยความเสี่ยงของมะเร็งเซลล์สความัสและมะเร็งเซลล์ฐานของผิวหนังสูงกว่าประชากรทั่วไป 10,000 เท่า และความเสี่ยงของมะเร็งเมลาโนมาสูงกว่า 2,000 เท่า กล่าวกันว่ามะเร็งผิวหนังเกิดขึ้นเมื่ออายุเฉลี่ย 8 ปี.
อุบัติการณ์: 1 ต่อ 1 ล้านในสหรัฐอเมริกาและยุโรปตะวันตก9). ในญี่ปุ่นและแอฟริกาเหนือ เนื่องจากการแต่งงานในเครือญาติ อุบัติการณ์อยู่ที่ 1 ต่อ 22,000 ถึง 1 ต่อ 100,000. ทั่วโลกประมาณ 1 ต่อ 250,0006).
Xeroderma pigmentosum มี 8 กลุ่มคอมพลีเมนเทชัน กลุ่ม A ถึง G ทั้ง 7 กลุ่มเกิดจากการบกพร่องของการซ่อมแซมแบบตัดออกของนิวคลีโอไทด์ ส่วนกลุ่ม V เกิดจากการทำงานของ DNA polymerase eta (POLH) หยุดลง ทำให้การจำลอง DNA ที่เสียหายไม่แม่นยำ กลุ่ม C และ E พบบ่อยที่สุด โดยคิดเป็นประมาณ 50% และ 20% ของทุกกรณีตามลำดับ8).
ความถี่ของอาการทางตา: ในการศึกษาของ Lim และคณะ พบความผิดปกติทางตาใน 93% (83 จาก 89) ของผู้ป่วย xeroderma pigmentosum. นอกจากนี้ยังมีรายงานว่าอาการทางตาพบได้ใน 40% ถึง 80% ของกรณี6). ผิวด้านหน้าของตา (เยื่อบุตา กระจกตา เปลือกตา เลนส์ตา) ไวต่อรังสีอัลตราไวโอเลต และเนื่องจากการบกพร่องของการซ่อมแซมแบบตัดออกของนิวคลีโอไทด์ ความเสียหายที่ซ่อมไม่ได้จึงสะสม.
พยากรณ์โรค: อายุมัธยฐานขณะเสียชีวิตคือ 32 ปี และมีรายงานว่า 60% เสียชีวิตก่อนอายุ 20 ปี4) ในผู้ป่วยที่ไม่มีอาการทางระบบประสาท มัธยฐานคือ 37 ปี และในผู้ที่มีอาการทางระบบประสาทคือ 29 ปี
ส่วนหน้าของตา (เยื่อบุตา กระจกตา และเปลือกตา) ถูกแสงอัลตราไวโอเลตได้ง่าย และเนื่องจากการซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์บกพร่อง ความเสียหายต่อ DNA ที่เกิดจากแสงอัลตราไวโอเลตจึงไม่ได้รับการซ่อมแซม ทำให้การอักเสบ แผลเป็น และการเปลี่ยนแปลงแบบเนื้องอกสะสม ในการศึกษาของ Lim et al. มีรายงานอาการทางตาในผู้ป่วย xeroderma pigmentosum 93%
ในการศึกษาผู้ป่วย xeroderma pigmentosum 209 ราย (418 ตา) มีรายงานอาการสำคัญดังต่อไปนี้
ความถี่ของความผิดปกติทางจักษุในผู้ป่วย xeroderma pigmentosum 87 รายที่ Brooks et al. ศึกษา แสดงดังต่อไปนี้
| ความผิดปกติทางตา | ความถี่ (87 ราย) |
|---|---|
| เยื่อบุตาอักเสบ | 51% |
| หลอดเลือดงอกใหม่ที่กระจกตา | 44% |
| ตาแห้ง | 38% |
| แผลเป็นที่กระจกตา | 26% |
| เปลือกตาแบะออก | 25% |
| เปลือกตาอักเสบ | 23% |
| เมลานोसิสของเยื่อบุตา | 20% |
| ต้อกระจก | 14% |
| ภาวะปิดเปลือกตาไม่สนิท | 10% |
อาการระยะแรกและที่ผิวตา
เยื่อบุตาแดง: การอักเสบเรื้อรังจากการสัมผัสรังสีอัลตราไวโอเลต พบได้ตั้งแต่ระยะแรก
ต้อเนื้อ: เนื้อเยื่อเยื่อบุตาที่งอกจากขอบกระจกตาเข้าไปบนกระจกตา
เยื่อบุตามีสีคล้ำ: การสะสมของเมลานินที่เกิดจากรังสีอัลตราไวโอเลต เป็นลักษณะเฉพาะ
กระจกตาขุ่น (เล็กน้อย): ระยะแรกจะพบความขุ่นเป็นจุดหรือความขุ่นตื้นๆ
อาการระยะท้ายและรุนแรง
กระจกตาแห้งและเป็นแผลเป็น: เมื่อภาวะตาแห้งลุกลาม จะเกิดแผลเป็นในสโตรมาของกระจกตา
เปลือกตาแบะออก (ectropion): พบใน 25% ของการศึกษาของ Brooks และคณะ เป็นปัจจัยเสี่ยงต่อภาวะกระจกตาอักเสบจากการถูกเปิดเผย
ภาวะขาดเซลล์ต้นกำเนิดบริเวณลิมบัส (limbal stem cell deficiency, LSCD): เป็นภาวะแทรกซ้อนที่พบไม่บ่อยแต่รุนแรง พบการสูญเสีย Vogt palisades รอบ 360 องศา บวมน้ำของสโตรมากระจกตา แผลเป็นเป็นหย่อมๆ และหลอดเลือดงอกใหม่ตื้นๆ2)
ต้อกระจก: พบใน 14% ของการศึกษาของ Brooks และคณะ
เนื้องอกของตา:
ในการศึกษาผู้ป่วย 209 ราย พบเนื้องอกที่ผิวตา 44% (185/418 ตา) และเนื้องอกที่เปลือกตา 4% (18/418 ตา)
ผลตรวจทางประสาท-จักษุ (ผู้ป่วย 89 รายใน Lim และคณะ):
ในภาวะซ้อนทับระหว่าง xeroderma pigmentosum กลุ่ม G/กลุ่มอาการ Cockayne มีรายงานความผิดปกติของตารุนแรง เช่น แผลเป็นกระจกตาส่วนล่างทั้งสองข้างร่วมกับ pannus, แผลกระจกตา, ขนตางอกผิดทิศทาง, การเปลี่ยนแปลงสีของจอประสาทตาแบบกระจาย, หลอดเลือดจอประสาทตาแคบ, ต้อกระจกในวัยเด็ก และขั้วประสาทตาฝ่อ5).
กรณีภาวะขาดสเต็มเซลล์ที่ขอบกระจกตา: เด็กชายอายุ 12 ปีที่มีภาวะขาดสเต็มเซลล์ที่ขอบกระจกตาทั้งสองข้าง มีอาการปวด ตาแดง และการมองเห็นลดลงเป็นๆ หายๆ นาน 4 ปี และค่าสายตาดีที่สุดเมื่อแก้ไขแล้วคือขวา 20/1200 และซ้าย 20/2002).
ที่ผิวตา มะเร็งสความัสของเยื่อบุตาพบมากที่สุด ส่วนที่เปลือกตา มะเร็งเซลล์ฐานพบมากที่สุด ตามที่รายงานอย่างสอดคล้องในหลายการศึกษา พบเนื้องอกที่ผิวตาใน 44% (185/418 ตา) จากการศึกษาในผู้ป่วย 209 ราย
Xeroderma pigmentosum เกิดจากความผิดปกติทางพันธุกรรมในเส้นทางการซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์ซึ่งซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากรังสี UV การได้รับรังสี UV ทำให้เกิดไพริมิดีนไดเมอร์ และหากความผิดปกติของการซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์ยังคงอยู่ การกลายพันธุ์จะสะสมและเกิดเนื้องอกที่ผิวหนังและตา
ชนิด C และ E
พื้นฐานทางพันธุกรรม: ความบกพร่องของการซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์ทั่วทั้งจีโนม (GG-NER) การกลายพันธุ์สะสมเด่นในสายที่ไม่ถูกถอดรหัส4).
ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก: ชนิด E 350 การกลายพันธุ์/Mb, ชนิด C 162 การกลายพันธุ์/Mb (มะเร็งแบบประปราย 130 การกลายพันธุ์/Mb)4).
อาการทางตา: ชนิด C มีความเสียหายต่อดวงตามากที่สุดในทุกซับไทป์.
ลักษณะทางคลินิก: มะเร็งผิวหนังพบได้มาก อาจมีปฏิกิริยาต่อแดดเผาเป็นปกติได้.
ชนิด A และ D
พื้นฐานทางพันธุกรรม: ขาดการซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์ทั่วทั้งจีโนมและการซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์ที่เชื่อมกับการถอดรหัส (TC-NER)4). การกลายพันธุ์กระจายอย่างสม่ำเสมอทั่วทั้งจีโนม.
อาการทางระบบประสาท: ชนิด A, B, D, F และ G มักมีอาการทางระบบประสาทร่วมด้วย4).
ลักษณะทางคลินิก: อาจพบการได้ยินลดลง พูดไม่ชัด ขอบเขตการมองเห็นผิดปกติ และศีรษะเล็กที่เกิดขึ้นภายหลัง.
ชนิด V
พื้นฐานทางพันธุกรรม: การไม่ทำงานของ DNA polymerase eta (ยีน POLH, 6p21.1) การซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์ยังทำงานได้ แต่การจำลอง DNA ที่เสียหายไม่แม่นยำ9).
ภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอก: 248 การกลายพันธุ์/Mb4).
ลักษณะทางคลินิก: ไม่มีการตอบสนองเฉียบพลันผิดปกติต่อแสงแดด ดังนั้นการทำตามมาตรการป้องกันจึงทำได้ยาก ทำให้เกิดรอยคล้ำของผิวและมะเร็งผิวหนังระยะแรก อาการทางตา: กลัวแสง, เยื่อบุตาอักเสบกระจกตาแห้ง, เยื่อบุตาแดง, หนังตาแบะ, กระจกตาอักเสบ9).
ปัจจัยด้านสิ่งแวดล้อมและปัจจัยเสี่ยง:
อาการทางระบบประสาท: ภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทพบได้ใน 17%–25% ของผู้ป่วย xeroderma pigmentosum ทั้งหมด5) ได้แก่ การได้ยินลดลง พูดไม่ชัด ความผิดปกติของลานสายตา รีเฟล็กซ์เอ็นลึกลดลง ศีรษะเล็กที่เกิดภายหลัง และโรคเส้นประสาทตา หากมีความแปรผันทางพันธุกรรม จะไม่มีวิธีป้องกันการเกิดโรคได้
ทราบกันว่ากลุ่ม C มีการเกิดความเสียหายต่อดวงตามากที่สุด กลุ่ม C, E และ V มีความเสี่ยงมะเร็งผิวหนังสูงกว่า ขณะที่อาการทางระบบประสาทมักพบน้อยกว่า กลุ่ม A และ D มีแนวโน้มเกิดภาวะแทรกซ้อนทางระบบประสาทร่วมด้วยมากกว่า และอาจมีโรคเส้นประสาทตาหรือความผิดปกติของลานสายตาเกิดขึ้นได้
การมีอาการกลัวแสง ความเสียหายจากแสงแดด และมะเร็งผิวหนังตั้งแต่อายุน้อย ชี้นำไปสู่ xeroderma pigmentosum อย่างมาก จุดบ่งชี้สำคัญทางผิวหนัง ได้แก่ กระที่ปรากฏก่อนอายุ 2 ปีในบริเวณที่โดนแสงแดด และไม่มีรอยโรคในบริเวณที่ไม่โดนแสงแดด ประมาณครึ่งหนึ่งมีลักษณะเป็นผิวคล้ำขึ้น (tanning) มากกว่าการไหม้แดด (sunburn) มักมีอาการกลัวแสงร่วมด้วย
| วิธีตรวจ | รายละเอียด |
|---|---|
| การทดสอบการสังเคราะห์ DNA แบบไม่ตามรอบ | วัดการสังเคราะห์ซ่อมแซม DNA ของเซลล์ผู้ป่วยหลังได้รับรังสีอัลตราไวโอเลต ในผู้ป่วย xeroderma pigmentosum จะลดลงเหลือ 10–20% ของปกติ7) |
| การถอดรหัสลำดับเอ็กซอมทั้งหมด | ระบุการกลายพันธุ์ของยีน xeroderma pigmentosum ได้อย่างรวดเร็ว และยังมีประโยชน์ต่อการทำความเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างจีโนไทป์กับฟีโนไทป์7, 8) |
| การทดสอบ MTT | การทดสอบเชิงหน้าที่เพื่อวัดอัตราการอยู่รอดของเซลล์ผู้ป่วยหลังฉายรังสีอัลตราไวโอเลต |
| การทดสอบการฟื้นคืนการทำงานของเซลล์เจ้าบ้าน | การทดสอบเชิงหน้าที่เพื่อประเมินความสามารถในการซ่อมแซมของพลาสมิดที่ฉายรังสีอัลตราไวโอเลต |
การวินิจฉัยเนื้องอกสความัสของผิวผิวตาใช้วิธีต่อไปนี้
การจำแนกระยะของเนื้องอกสความัสของผิวผิวตา (เนื้องอกเยื่อบุที่เกิดบนผิวผิวตา พบบ่อยที่ลิมบัส):
ปัจจุบันยังไม่มีการรักษาให้หายขาด; การป้องกันรังสี UV ตลอดชีวิตและการตรวจติดตามสม่ำเสมอเป็นแกนหลักของการรักษา
การรักษาเฉพาะที่สำหรับเนื้องอกผิวตา:
การรักษาด้วยยาทั่วร่างกาย:
ในการศึกษาผู้ป่วย xeroderma pigmentosum 36 ราย พยากรณ์การมองเห็นโดยรวมดีขึ้น แต่เกิด graft failure ใน 15 จาก 54 ตา (35.7%) สาเหตุหลักคือการปฏิเสธร่วมกับการเกิดหลอดเลือดใหม่และแผลเป็นที่ลุกลาม ดังนั้นการดูแลระยะยาวหลังปลูกถ่ายจึงสำคัญเป็นพิเศษใน xeroderma pigmentosum
การซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์เป็นกลไกซ่อมแซม DNA หลักที่กำจัดไดเมอร์ไพริมิดีนชนิดไซโคลบิวเทนและโฟโตโปรดักต์ (6-4) ที่เกิดจากรังสีอัลตราไวโอเลต โดยแบ่งกว้าง ๆ เป็นสองเส้นทางย่อย
คอมเพล็กซ์ TFIIH: คอมเพล็กซ์หลายหน้าที่ที่เกี่ยวข้องทั้งกับการซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์และการถอดรหัส XPB (ERCC3) และ XPD (ERCC2) ทำหน้าที่เป็นซับยูนิต ความบกพร่องของคอมเพล็กซ์นี้ทำให้เกิดภาวะซ้อนทับ xeroderma pigmentosum/กลุ่มอาการ Cockayne (43 รายใน 52 ปี) และทำให้ทั้งการซ่อมแซม DNA และการถอดรหัสผิดปกติ5)
ในชนิด V การซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์ยังคงทำงานได้ แต่ DNA polymerase eta (POLH) ถูกทำให้ไม่ทำงาน โพลีเมอเรส eta เป็นเอนไซม์ที่ทำการสังเคราะห์ข้ามรอยเสียหายโดยใช้ไดเมอร์ไทมีนเป็นแม่แบบ และการขาดเอนไซม์นี้ทำให้ความแม่นยำของการจำลองลดลงและเกิดการสะสมของการกลายพันธุ์
ภาระการกลายพันธุ์ของก้อนเนื้องอกเป็นตัวบ่งชี้สำคัญในการทำนายความไวต่อการรักษาด้วยยาต้านจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ในโรค xeroderma pigmentosum มีรายงานภาระการกลายพันธุ์ของก้อนเนื้องอกดังต่อไปนี้4)
ชนิดการกลายพันธุ์หลักคือการเปลี่ยนแปลง C>T (ที่ตำแหน่งไดไพริมิดีน) และแต่ละกลุ่มย่อยของโรค xeroderma pigmentosum มีลายเซ็นการกลายพันธุ์จำเพาะ4).
ส่วนหน้าของตา (เยื่อบุตา กระจกตา ตาขาว เปลือกตา และเลนส์แก้วตา) ได้รับแสงอัลตราไวโอเลตได้ง่าย ขณะที่ส่วนหลังของตาได้รับการปกป้องจากเนื้อเยื่อด้านหน้า ในภาวะบกพร่องของการซ่อมแซมแบบตัดออกนิวคลีโอไทด์ การกลายพันธุ์ที่เกิดจากรังสีอัลตราไวโอเลตที่ผิวตาจะไม่ได้รับการซ่อมแซมและสะสมจนเกิดการเปลี่ยนแปลงเป็นมะเร็ง ในกระจกตา การได้รับรังสีอัลตราไวโอเลตเรื้อรังอาจทำให้เกิดหลอดเลือดใหม่ แผลเป็น และความเสียหายต่อเซลล์ต้นกำเนิดบริเวณลิมบัส และอาจเกิดภาวะขาดเซลล์ต้นกำเนิดบริเวณลิมบัส2).
มะเร็งผิวหนังในโรค xeroderma pigmentosum มีภาระการกลายพันธุ์ของเนื้องอกสูง จึงคาดว่าจะตอบสนองต่อยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ณ ปี 2025 ผู้ป่วย xeroderma pigmentosum จำนวน 10 รายทั่วโลกได้รับการรักษาด้วยยายับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน และพบว่าก้อนเนื้องอกยุบลงในทุกกรณี4).
Gambichler และคณะ (2025) ให้ cemiplimab ขนาด 3 มก./กก. (ฉีดเข้าหลอดเลือดดำทุก 2 สัปดาห์) แก่เด็กชายอายุ 7 ปี (ชนิด C) ที่เป็นมะเร็งเซลล์สความัสของผิวหนังบริเวณใบหน้าขนาดใหญ่ร่วมกับการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองคอ4). หนึ่งสัปดาห์หลังให้ยาครั้งแรก พบว่าก้อนเนื้องอกยุบลงอย่างมาก; หลัง 3 รอบการรักษาได้ผลตอบสนองสมบูรณ์ และการแพร่กระจายไปต่อมน้ำเหลืองคอก็หายไปหมดหลัง 17 รอบ (8 เดือน) นอกจากนี้ยังยืนยันการดีขึ้นของความขุ่นของกระจกตาและหนังตาปลิ้นระหว่างการรักษา.
รายงานผู้ป่วยเด็กโรค xeroderma pigmentosum 3 ราย4):
ความถี่และชนิดของอาการไม่พึงประสงค์จากการรักษาด้วยยาต้านจุดตรวจภูมิคุ้มกันถือว่าใกล้เคียงกับประชากรทั่วไป4).
สำหรับมะเร็งเซลล์ฐานที่กลับเป็นซ้ำหลังผ่าตัด มีการพิจารณายับยั้งสัญญาณ Hedgehog (vismodegib) เป็นทางเลือกในการรักษามะเร็งเซลล์ฐานที่ผ่าตัดไม่ได้หรือแพร่กระจาย8).
ตำรับไลโปโซมของ T4 endonuclease V ซึ่งเป็นเอนไซม์ซ่อมแซมดีเอ็นเอที่ได้จากแบคทีเรีย ได้แสดงให้เห็นว่าสามารถช่วยยับยั้งการเกิด actinic keratosis และมะเร็งเซลล์ฐานได้
มีรายงานว่า ในเด็กที่เป็นโรคซีโรเดอร์มา พิกเมนโตซัมชนิด C เพมโบรลิซูแมบได้รักษามะเร็งเซลล์สความัสของผิวหนังที่แพร่กระจายบริเวณเปลือกตาล่างซ้ายและเยื่อบุตาและกระจกตาขวา (ร่วมกับการให้ 5-ฟลูออโรราซิลเฉพาะที่)4). ในผู้ป่วยที่ได้รับเซมิพลิมาบ ยังพบว่ากระจกตาขุ่นและเปลือกตาแบะออกดีขึ้นด้วย อย่างไรก็ตาม รายงานเหล่านี้ยังอยู่ในขั้นวิจัยและยังไม่เป็นการรักษามาตรฐาน
