O xeroderma pigmentoso é uma doença hereditária autossômica recessiva causada por defeitos genéticos nas proteínas envolvidas na via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER). Moritz Kaposi a descreveu pela primeira vez em 1874. Caracteriza-se por sensibilidade extrema à luz ultravioleta e câncer de pele em idade precoce; o risco de carcinoma de células escamosas e de carcinoma basocelular da pele chega a 10.000 vezes o da população geral, e o risco de melanoma é 2.000 vezes maior. Diz-se que o câncer de pele surge em média aos 8 anos de idade.
Incidência: 1 por milhão nos Estados Unidos e na Europa Ocidental9). No Japão e no norte da África, devido à consanguinidade, é de 1 por 22.000 a 1 por 100.000. No mundo, estima-se 1 por 250.0006).
O xeroderma pigmentoso tem 8 grupos de complementação. Os sete grupos de A a G decorrem de deficiência no reparo por excisão de nucleotídeos, enquanto o grupo V se deve à inativação da DNA polimerase eta (POLH), o que torna imprecisa a replicação do DNA danificado. Os grupos C e E são os mais comuns, representando cerca de 50% e 20% de todos os casos, respectivamente8).
Frequência dos sintomas oculares: em um estudo de Lim et al., anomalias oftalmológicas foram encontradas em 93% (83 de 89) dos pacientes com xeroderma pigmentoso. Também foi relatado que os sintomas oculares ocorrem em 40% a 80% dos casos6). A superfície anterior do olho (conjuntiva, córnea, pálpebras, cristalino) é vulnerável à luz ultravioleta, e, devido à deficiência no reparo por excisão de nucleotídeos, os danos não reparados se acumulam.
Prognóstico: a idade mediana ao óbito é de 32 anos, e diz-se que 60% morrem antes dos 20 anos4). Em pacientes sem sintomas neurológicos, a mediana é de 37 anos, e de 29 anos naqueles com sintomas neurológicos.
A parte anterior do olho (conjuntiva, córnea e pálpebras) é facilmente exposta à luz ultravioleta e, como o reparo por excisão de nucleotídeos é deficiente, o dano ao DNA induzido pela radiação ultravioleta não é reparado, levando ao acúmulo de inflamação, cicatrizes e alterações neoplásicas. Em um estudo de Lim et al., sintomas oculares foram relatados em 93% dos pacientes com xeroderma pigmentoso.
Em um estudo com 209 pacientes com xeroderma pigmentoso (418 olhos), foram relatadas as seguintes queixas principais.
A frequência das anormalidades oftalmológicas em 87 pacientes com xeroderma pigmentoso estudados por Brooks et al. é mostrada abaixo.
| Anomalias oftálmicas | Frequência (87 pacientes) |
|---|---|
| Conjuntivite | 51% |
| Neovascularização da córnea | 44% |
| Olho seco | 38% |
| Cicatriz corneana | 26% |
| Ectrópio | 25% |
| blefarite | 23% |
| melanose conjuntival | 20% |
| catarata | 14% |
| lagoftalmo | 10% |
Achados iniciais e superficiais
hiperemia conjuntival: inflamação crônica causada pela exposição à radiação ultravioleta. É observada desde o início.
pterígio: tecido conjuntival que avança do limbo sobre a córnea.
pigmentação conjuntival: depósito de melanina induzido pela radiação ultravioleta. Achado característico.
Opacidade corneana (leve): No estágio inicial, surgem opacidades puntiformes ou superficiais.
Achados tardios e graves
Secura e cicatrização da córnea: Com a progressão do olho seco, forma-se cicatriz no estroma corneano.
Ectrópio (ectropion): Observado em 25% no estudo de Brooks e colaboradores. É fator de risco para ceratopatia de exposição.
Deficiência de células-tronco límbicas (limbal stem cell deficiency, LSCD): Complicação rara, porém grave. Apresenta perda das palizadas de Vogt em 360 graus, edema do estroma corneano, cicatriz em placas e neovascularização superficial2).
Catarata: Observada em 14% no estudo de Brooks e colaboradores.
Tumores oculares:
Em um estudo com 209 pacientes, tumores da superfície ocular foram observados em 44% (185/418 olhos), e tumores das pálpebras em 4% (18/418 olhos).
Achados neuro-oftalmológicos (89 pacientes em Lim et al.):
Na sobreposição entre xeroderma pigmentoso grupo G/síndrome de Cockayne, foram descritos achados oculares graves como cicatrizes corneanas inferiores bilaterais com pannus, úlceras de córnea, triquíase, alterações pigmentares retinianas dispersas, vasos retinianos estreitos, cataratas juvenis e atrofia óptica5).
Caso de deficiência de células-tronco límbicas: em um menino de 12 anos com deficiência bilateral de células-tronco límbicas, houve 4 anos de dor, vermelhidão e redução da visão recorrentes, e a melhor acuidade visual corrigida foi 20/1200 no olho direito e 20/200 no olho esquerdo2).
Na superfície ocular, o carcinoma espinocelular da conjuntiva é o mais comum. Nas pálpebras, o carcinoma basocelular é o mais comum, como relatado de forma consistente em vários estudos. Tumores da superfície ocular foram encontrados em 44% (185/418 olhos) em um estudo com 209 pacientes.
O xeroderma pigmentoso é causado por um defeito genético na via de reparo por excisão de nucleotídeos, que repara o dano ao DNA induzido pelos raios UV. A exposição aos raios UV forma dímeros de pirimidina e, se o defeito no reparo por excisão de nucleotídeos persistir, as mutações se acumulam e surgem tumores na pele e nos olhos.
Tipos C e E
Contexto genético: Defeito na reparação por excisão de nucleotídeos em todo o genoma (GG-NER). As mutações acumulam-se preferencialmente na fita não transcrita4).
Carga mutacional tumoral: Tipo E 350 mutações/Mb, tipo C 162 mutações/Mb (cânceres esporádicos 130 mutações/Mb)4).
Manifestações oculares: O tipo C é o que apresenta mais lesão ocular entre todos os subtipos.
Características clínicas: Os cânceres de pele são frequentes. A reação de queimadura solar pode ser normal.
Tipos A e D
Contexto genético: Defeito tanto na reparação por excisão de nucleotídeos em todo o genoma quanto na reparação por excisão de nucleotídeos acoplada à transcrição (TC-NER)4). As mutações distribuem-se uniformemente por todo o genoma.
Sintomas neurológicos: Os tipos A, B, D, F e G tendem a apresentar sintomas neurológicos4).
Características clínicas: Podem surgir perda auditiva, distúrbio da articulação, alteração do campo visual e microcefalia adquirida.
Tipo V
Contexto genético: Inativação da DNA polimerase eta (gene POLH, 6p21.1). O reparo por excisão de nucleotídeos funciona, mas a replicação do DNA danificado é imprecisa9).
Carga mutacional tumoral: 248 mutações/Mb4).
Características clínicas: Não há reação aguda anormal à luz solar. Por isso, as medidas de proteção ficam difíceis de manter, e aparecem pigmentação e câncer de pele precoce. Achados oculares: fotofobia, ceratoconjuntivite seca, hiperemia conjuntival, ectrópio, ceratite9).
Fatores ambientais e fatores de risco:
Sintomas neurológicos: Complicações neurológicas ocorrem em 17% a 25% de todas as pessoas com xeroderma pigmentoso5). Incluem perda auditiva, disartria, defeitos de campo visual, redução dos reflexos tendinosos profundos, microcefalia adquirida e neuropatia óptica. Se houver uma variante genética, não há como prevenir o início da doença.
Sabe-se que o tipo C é o que mais frequentemente apresenta dano ocular. Os tipos C, E e V têm maior risco de câncer de pele, enquanto os sintomas neurológicos tendem a ser menos comuns. Os tipos A e D têm maior probabilidade de apresentar complicações neurológicas, e também pode haver neuropatia óptica ou defeitos do campo visual.
A combinação de fotofobia, dano pelo sol e câncer de pele em idade jovem sugere fortemente xeroderma pigmentoso. Pistas importantes na pele incluem sardas antes dos 2 anos em áreas expostas ao sol e ausência de lesões em áreas não expostas. Cerca de metade apresenta um fenótipo de bronzeamento em vez de queimadura solar. A fotofobia geralmente está presente.
| Método de exame | Conteúdo |
|---|---|
| Teste de síntese de DNA não programada | Mede a síntese de reparo do DNA em células do paciente após exposição à luz ultravioleta. Em pacientes com xeroderma pigmentoso, cai para 10–20% do normal7) |
| Sequenciamento do exoma completo | Identificação rápida de mutações nos genes do xeroderma pigmentoso. Também é útil para esclarecer a correlação genótipo-fenótipo7, 8) |
| ensaio MTT | teste funcional para medir a viabilidade das células do paciente após irradiação ultravioleta |
| ensaio de reativação de células hospedeiras | teste funcional para avaliar a capacidade de reparo de um plasmídeo irradiado por ultravioleta |
Os seguintes métodos são usados para diagnosticar tumores escamosos da superfície ocular.
Classificação por estágio dos tumores escamosos da superfície ocular (tumores epiteliais que surgem na superfície ocular, com frequência no limbo):
Não há tratamento curativo disponível no momento; proteção UV ao longo da vida e exames regulares são a base do tratamento.
Tratamento local de tumores da superfície ocular:
Terapia medicamentosa sistêmica:
Em um estudo com 36 pacientes com xeroderma pigmentoso, o prognóstico visual geral melhorou, mas houve falha do enxerto em 15 de 54 olhos (35,7%). As principais causas foram rejeição com neovascularização e cicatrização progressiva, por isso o acompanhamento de longo prazo após o transplante é განსაკუთრებით importante no xeroderma pigmentoso.
O reparo por excisão de nucleotídeos é o principal mecanismo de reparo do DNA que remove dímeros de ciclobutano pirimídicos induzidos por radiação ultravioleta e fotoprodutos (6-4). Ele se divide amplamente em duas subvias.
Complexo TFIIH: complexo multifuncional envolvido tanto no reparo por excisão de nucleotídeos quanto na transcrição. XPB (ERCC3) e XPD (ERCC2) funcionam como subunidades. Defeitos nesse complexo causam a sobreposição xeroderma pigmentoso/síndrome de Cockayne (43 casos em 52 anos), prejudicando tanto o reparo do DNA quanto a transcrição5).
No tipo V, o reparo por excisão de nucleotídeos em si funciona, mas a DNA polimerase eta (POLH) é inativada. A polimerase eta é a enzima que realiza a síntese translesão usando dímeros de timina como molde, e sua deficiência reduz a fidelidade da replicação e leva ao acúmulo de mutações.
A carga mutacional tumoral é importante como preditor da sensibilidade ao tratamento com inibidores de checkpoint imune. No xeroderma pigmentoso, foram relatadas as seguintes cargas mutacionais tumorais4).
O principal tipo de mutação é a transição C>T (em sítios dipirimidínicos), e há assinaturas mutacionais específicas para cada subgrupo de xeroderma pigmentoso4).
A parte anterior do olho (conjuntiva, córnea, esclera, pálpebras e cristalino) é facilmente exposta à radiação ultravioleta, enquanto a parte posterior é protegida pelas estruturas anteriores. Na deficiência de reparo por excisão de nucleotídeos, as mutações induzidas pela radiação ultravioleta na superfície ocular não são reparadas e se acumulam, levando à transformação maligna. Na córnea, a exposição crônica à radiação ultravioleta pode causar neovascularização, cicatrização e lesão das células-tronco limbares, e pode ocorrer deficiência de células-tronco limbares2).
O câncer de pele no xeroderma pigmentoso tem alta carga mutacional tumoral, e espera-se sensibilidade aos inibidores de checkpoint imunológico. Até 2025, 10 pacientes com xeroderma pigmentoso em todo o mundo haviam recebido tratamento com inibidores de checkpoint imunológico, e a regressão tumoral foi confirmada em todos os casos4).
Gambichler et al. (2025) administraram cemiplimabe 3 mg/kg (via intravenosa a cada 2 semanas) a um menino de 7 anos (tipo C) com carcinoma espinocelular cutâneo facial gigante e metástase em linfonodos cervicais4). Uma semana após a primeira dose, houve redução tumoral dramática; resposta completa foi obtida após 3 ciclos, e a metástase em linfonodos cervicais também desapareceu completamente após 17 ciclos (8 meses). Melhora da opacidade corneana e do ectrópio também foi confirmada durante o tratamento.
Relato de 3 casos pediátricos de xeroderma pigmentoso4):
A frequência e o tipo de eventos adversos com o tratamento com inibidores de checkpoint imunológico são considerados semelhantes aos da população geral4).
Para o carcinoma basocelular recorrente após cirurgia, o inibidor da sinalização Hedgehog (vismodegibe) está sendo considerado como uma opção de tratamento para o carcinoma basocelular irressecável ou metastático8).
Uma formulação lipossomal de T4 endonuclease V, uma enzima de reparo de DNA de origem bacteriana, mostrou-se eficaz na supressão do desenvolvimento de ceratose actínica e carcinoma basocelular.
Há um relato de que, em uma criança com xeroderma pigmentoso tipo C, o pembrolizumabe tratou um carcinoma espinocelular cutâneo metastático da pálpebra inferior esquerda e da conjuntiva e córnea direitas (com 5-fluorouracil tópico adicional)4). Em casos tratados com cemiplimabe, também foi observada melhora da opacidade corneana e do ectrópio. No entanto, esses são relatos em fase de pesquisa e ainda não estão estabelecidos como tratamento padrão.
