Distrofia Corneana Congênita (CSCD)
1. O que é a Distrofia Corneana Estromal Congênita (CSCD)?
Seção intitulada “1. O que é a Distrofia Corneana Estromal Congênita (CSCD)?”A distrofia corneana estromal congênita (CSCD) é uma distrofia corneana autossômica dominante causada por mutação no gene decorina (DCN, 12q22). Apresenta desde o nascimento opacidade estromal não progressiva ou lentamente progressiva.
Na classificação IC3D (revisão de 2015), é classificada como distrofia estromal. As distrofias estromais incluem distrofias reticular e granular associadas a mutações no gene TGFBI, mas a CSCD é uma unidade de doença independente devido a anormalidade no gene decorina.
Epidemiologia
Seção intitulada “Epidemiologia”A CSCD é extremamente rara, com apenas 5 famílias relatadas no mundo (2 na França, 2 nos EUA, 1 na Noruega, 1 na Bélgica) e 1 família no Leste Asiático. Não existem dados estatísticos precisos sobre incidência ou prevalência. O padrão de herança é autossômico dominante com penetrância completa.
Ambas as doenças causam opacidade corneana congênita, mas os genes causadores e os locais de dano são diferentes. Na CSCD, uma mutação dominante no gene decorina (12q22) danifica o estroma corneano, causando opacidade em flocos. Na CHED, uma mutação recessiva no gene SLC4A11 (20p13) danifica o endotélio corneano, causando edema corneano difuso. A CHED é caracterizada por edema corneano, enquanto na CSCD o edema não é proeminente.
2. Principais Sintomas e Achados Clínicos
Seção intitulada “2. Principais Sintomas e Achados Clínicos”Sintomas Subjetivos
Seção intitulada “Sintomas Subjetivos”A opacidade da córnea torna-se evidente nos primeiros meses após o nascimento. Além da diminuição da visão devido à opacidade, frequentemente ocorre ambliopia e estrabismo. Em famílias com casamentos consanguíneos, foram relatados casos graves de fotofobia e nistagmo de busca. Em 2012, foi relatado um caso leve com uma nova mutação, onde o paciente procurou atendimento pela primeira vez devido à diminuição da visão na faixa dos 30 anos.
Achados Clínicos
Seção intitulada “Achados Clínicos”O exame com lâmpada de fenda revela múltiplas pequenas opacidades em toda a espessura da córnea. A aparência descrita como “em flocos” ou “pontilhada” é característica, dando um aspecto turvo.
A espessura da córnea está aumentada, com média de 673 μm (variação de 658 a 704 μm) em 11 membros de uma família norueguesa1). O diâmetro da córnea é normal, a coloração com fluoresceína é negativa e não há neovascularização. A pressão intraocular é normal e a sensibilidade corneana é normal ou ligeiramente diminuída2).
3. Causas e Fatores de Risco
Seção intitulada “3. Causas e Fatores de Risco”Mutação no Gene Decorina
Seção intitulada “Mutação no Gene Decorina”O gene causador é o gene da decorina (DCN) no cromossomo 12 (12q21.33)1,2). A maioria dos casos é causada por uma mutação frameshift no gene da decorina, resultando em uma decorina mutante com truncamento de 33 aminoácidos na extremidade C (exemplo: c.967delT, p.S323fsX5)1). Modelos de camundongos mostraram que o transporte extracelular e a deposição da decorina truncada são necessários para a formação do fenótipo CSCD3). Por outro lado, uma mutação de substituição c.1036 T>G (p.Cys346Gly) foi relatada em um caso leve, onde as ligações cruzadas de colágeno foram mantidas e o paciente não apresentou diminuição significativa da visão até a meia-idade.
Fatores de Risco
Seção intitulada “Fatores de Risco”Por ser uma herança autossômica dominante com penetrância completa, os filhos de um indivíduo afetado têm 50% de chance de desenvolver a doença. O histórico familiar relacionado é o fator de risco mais importante.
4. Diagnóstico e Métodos de Exame
Seção intitulada “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”Exame com Lâmpada de Fenda
Seção intitulada “Exame com Lâmpada de Fenda”Confirma-se a presença de opacidades em flocos em toda a espessura da córnea. A superfície da córnea é ligeiramente irregular ou normal. Se a opacidade for grave, a avaliação do endotélio torna-se difícil.
Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET)
Seção intitulada “Microscopia Eletrônica de Transmissão (MET)”Achado característico é a separação das lamelas de fibras de colágeno dentro de uma matriz eletrolúcida. As fibras de colágeno em si são normais, mas são finas, altamente organizadas e compactadas. A membrana de Descemet e o epitélio corneano são normais.
Teste Genético
Seção intitulada “Teste Genético”O diagnóstico definitivo pode ser feito por sequenciamento direcionado do gene DCN. Se a história familiar for positiva e a mutação do probando for conhecida, o diagnóstico de portador também pode ser realizado.
Diagnóstico Diferencial
Seção intitulada “Diagnóstico Diferencial”| Doença Diferencial | Principais Diferenças |
|---|---|
| CHED | Herança autossômica recessiva, edema corneano presente |
| PPCD | Acomete membrana de Descemet e endotélio |
| Distrofia macular da córnea | Herança autossômica recessiva, progressiva |
Se houver história familiar típica e achados de lâmpada de fenda e TEM, o diagnóstico clínico é possível, mas o teste genético (análise do gene DCN) é útil para confirmação. O teste genético é recomendado especialmente em casos esporádicos com história familiar incerta ou quando o diagnóstico diferencial é difícil.
5. Tratamento Padrão
Seção intitulada “5. Tratamento Padrão”Tratamento Clínico
Seção intitulada “Tratamento Clínico”Óculos e lentes de contato são usados para correção refrativa. Por ser uma doença congênita, a detecção precoce e o tratamento da ambliopia (como o uso de tampão ocular) são importantes. Atualmente, não existe terapia medicamentosa para melhorar a opacidade da córnea em si.
Tratamento Cirúrgico
Seção intitulada “Tratamento Cirúrgico”O transplante de córnea para melhora da visão é o principal tratamento cirúrgico. A intervenção precoce antes dos 7 anos de idade pode contribuir para a redução da incidência de ambliopia.
Transplante Penetrante de Córnea (PK): É o procedimento padrão tradicional. Em um estudo de longo prazo com 18 olhos (seguimento médio de 19,5 anos, variação de 3 a 36 anos), 56% dos enxertos permaneceram completamente transparentes2). No entanto, em crianças, a rejeição e o manejo das suturas são desafios.
Transplante Lamelar Anterior Profundo (DALK): Como o endotélio da córnea é normal na CSCD, o DALK é teoricamente adequado2). O DALK tem a vantagem de evitar o risco de rejeição endotelial, e na CSCD com endotélio saudável, o DALK é recomendado como opção de tratamento preferível ao PK.
Na CSCD, como o endotélio da córnea é normal, o transplante lamelar anterior profundo que preserva o endotélio é teoricamente superior. O transplante lamelar anterior profundo não apresenta risco de rejeição endotelial e espera-se uma sobrevida do enxerto a longo prazo. No entanto, a aplicação do transplante lamelar anterior profundo na CSCD ainda está em nível de relatos de casos, enquanto o PK possui mais dados de longo prazo. A decisão é tomada caso a caso, considerando a experiência do cirurgião e a condição do paciente.
6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado
Seção intitulada “6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado”Função da Decorina
Seção intitulada “Função da Decorina”A decorina é um proteoglicano de dermatam sulfato, envolvido na manutenção do espaçamento das fibras de colágeno e na adesão entre as lamelas no estroma da córnea. Através da interação com colágeno tipo I e IV, fibronectina e TGF-β, inibe o crescimento lateral das fibras de colágeno. Essa uniformidade de espaçamento é essencial para a manutenção da transparência da córnea.
As patologias das distrofias do estroma da córnea são diversas, com vias moleculares diferentes para cada doença, como a distrofia reticular e granular devido a mutações no gene TGFBI. Na CSCD, a deleção do gene da decorina leva ao acúmulo de produtos anormais de decorina truncada na córnea.
Mecanismo de Ocorrência da CSCD
Seção intitulada “Mecanismo de Ocorrência da CSCD”O acúmulo de decorina truncada interrompe a manutenção do espaçamento normal das fibras de colágeno e causa fibrilogênese anormal. Histologicamente, as lamelas normais de colágeno são separadas por uma matriz eletrolúcida, e o estroma corneano torna-se acentuadamente espessado. A membrana de Descemet, o endotélio corneano e o epitélio corneano permanecem normais.
No tipo leve devido à substituição c.1036 G>T, as ligações cruzadas do colágeno são mantidas, sugerindo uma possível correlação genótipo-fenótipo entre o tipo de mutação da decorina e a gravidade clínica.
7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras
Seção intitulada “7. Pesquisas Recentes e Perspectivas Futuras”CSCD é uma doença ultra-rara com apenas 7 famílias relatadas no GeneReviews, e não existem grandes estudos clínicos ou ensaios clínicos randomizados2). A mutação missense pela substituição c.1036 T>G demonstrou a existência de CSCD de tipo leve e contribuiu para a expansão do espectro fenotípico.
Desafios futuros incluem elucidar a correlação entre mutações no gene DCN e a gravidade clínica, acumular resultados de longo prazo da DALK e explorar a possibilidade de terapia gênica. Estudos em modelos de camundongos sugerem que a inibição do transporte extracelular da decorina truncada pode ser um alvo terapêutico3).
8. Referências
Seção intitulada “8. Referências”- Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
- Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
- Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.