先天性角膜基质营养不良（CSCD）
1. 什么是先天性角膜基质营养不良（CSCD）？
Section titled “1. 什么是先天性角膜基质营养不良（CSCD）？”先天性角膜基质营养不良（CSCD）是由饰胶蛋白聚糖基因（DCN，12q22）突变引起的常染色体显性角膜营养不良。出生时即出现非进行性或缓慢进行性的角膜基质混浊。
在IC3D分类（2015年修订版）中，它被归类为基质营养不良。角膜基质营养不良包括与TGFBI基因突变相关的格子状和颗粒状营养不良等，但CSCD是由于饰胶蛋白聚糖基因异常导致的独立疾病单元。
CSCD极为罕见，迄今为止全球仅报道5个家系（法国、美国2个、挪威、比利时）以及东亚1个家系。尚无准确的发病率或患病率统计数据。遗传方式为完全外显的常染色体显性遗传。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”出生后数月内角膜混浊变得明显。除了混浊导致的视力下降外，还容易合并弱视和斜视。近亲结婚家系中也有重度畏光和搜寻性眼震的报道。2012年的一例新发突变病例报告了一种轻型，患者在30多岁时因视力下降首次就诊。
裂隙灯显微镜检查可见角膜全层大量细小混浊。外观特征性描述为“片状”或“斑点状”，呈雾状表现。
角膜厚度增加，挪威一家系11名患者的平均值为673 μm（范围658~704 μm）1)。角膜直径正常，荧光素染色阴性，无新生血管。眼压正常，角膜知觉正常或轻度下降2)。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”核心蛋白聚糖基因突变
Section titled “核心蛋白聚糖基因突变”致病基因是位于第12号染色体（12q21.33）上的核心蛋白聚糖（DCN）基因1,2)。大多数病例由于核心蛋白聚糖基因内的移码突变，产生C末端33个氨基酸被截短的突变型核心蛋白聚糖（例如c.967delT、p.S323fsX5）1)。小鼠模型显示，截短型核心蛋白聚糖的细胞外转运和沉积是形成CSCD表型所必需的3)。另一方面，c.1036 T>G（p.Cys346Gly）置换报道为轻型，胶原交联得以维持，患者直至中年才出现明显视力下降。
由于是完全外显的常染色体显性遗传，患者的子女有50%的概率发病。相关的家族史是最重要的风险因素。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”裂隙灯显微镜检查
Section titled “裂隙灯显微镜检查”观察角膜全层的片状混浊。角膜表面可能轻微不规则或正常。若混浊严重，则难以评估内皮。
透射电子显微镜检查（TEM）
Section titled “透射电子显微镜检查（TEM）”特征性表现为电子透明基质内胶原纤维板层分离。胶原纤维本身正常，但直径细小、高度排列整齐且紧密堆积。Descemet膜和角膜上皮正常。
通过DCN基因靶向测序可以确诊。如果家族史阳性且先证者的突变已知，还可以进行携带者检测。
| 鉴别疾病 | 主要区别 |
|---|---|
| CHED | 常染色体隐性遗传，有角膜水肿 |
| PPCD | 累及Descemet膜和内皮 |
| 斑状角膜营养不良 | 常染色体隐性遗传，进行性 |
典型的家族史、裂隙灯检查和TEM表现可以做出临床诊断，但基因检测（DCN基因分析）有助于确诊。尤其对于家族史不明的散发病例或鉴别困难时，建议进行基因检测。
5. 标准治疗
Section titled “5. 标准治疗”使用眼镜或隐形眼镜进行屈光矫正。由于是先天性疾病，早期发现和治疗弱视（如遮盖疗法）非常重要。目前尚无改善角膜混浊本身的药物疗法。
以改善视力为目的的角膜移植是主要的外科治疗。7岁前的早期干预可能有助于降低弱视发生率。
穿透性角膜移植术（PK）：传统的标准术式。一项对18只眼的长期研究（平均随访19.5年，范围3-36年）报告56%的移植片保持完全透明2)。但在儿童中，排斥反应和缝线管理是挑战。
深板层角膜移植术（DALK）：由于CSCD的角膜内皮正常，DALK理论上适用2)。DALK可避免内皮排斥反应的风险，在内皮健康的CSCD中，推荐DALK作为优于PK的治疗选择。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”核心蛋白聚糖的功能
Section titled “核心蛋白聚糖的功能”核心蛋白聚糖是一种硫酸皮肤素蛋白聚糖，在角膜基质中参与维持胶原纤维间距和板层间粘附。通过与I型、IV型胶原、纤连蛋白和TGF-β的相互作用，抑制胶原纤维的侧向生长。这种间距的均匀性对维持角膜透明性至关重要。
角膜基质营养不良的病理生理多样，涉及不同分子通路，如TGFBI基因突变导致的格子状和颗粒状营养不良。在CSCD中，核心蛋白聚糖基因缺失导致异常截短的核心蛋白聚糖产物在角膜内积累。
CSCD的发病机制
Section titled “CSCD的发病机制”截短的decorin的积累破坏了胶原纤维的正常间距维持，并引发异常纤维形成。组织学上，正常胶原板层被电子透明基质分离，角膜基质显著增厚。Descemet膜、角膜内皮和角膜上皮保持正常。
在c.1036 G>T置换引起的轻症型中，胶原交联得以维持，提示decorin突变类型与临床严重程度之间可能存在基因型-表型相关性。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”CSCD在GeneReviews中被描述为仅报告7个家系的超罕见疾病，不存在大规模临床研究或随机对照试验2)。c.1036 T>G置换引起的错义突变表明存在轻症型CSCD，并有助于扩展表型谱。
未来的挑战包括阐明DCN基因突变与临床严重程度的相关性、积累DALK的长期结果以及探索基因治疗的可能性。小鼠模型研究表明，抑制截短decorin的细胞外运输可能成为治疗靶点3)。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
- Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
- Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.