先天性角膜實質營養不良（CSCD）
1. 什麼是先天性角膜基質失養症（CSCD）？
Section titled “1. 什麼是先天性角膜基質失養症（CSCD）？”先天性角膜基質失養症（CSCD）是由飾膠蛋白聚糖基因（DCN，12q22）突變引起的體染色體顯性角膜失養症。出生時即出現非進行性或緩慢進行性的角膜基質混濁。
在IC3D分類（2015年修訂版）中，它被歸類為基質失養症。角膜基質失養症包括與TGFBI基因突變相關的格子狀和顆粒狀失養症等，但CSCD是由於飾膠蛋白聚糖基因異常導致的獨立疾病單元。
CSCD極為罕見，迄今為止全球僅報告5個家系（法國、美國2個、挪威、比利時）以及東亞1個家系。尚無準確的發生率或盛行率統計數據。遺傳方式為完全外顯的體染色體顯性遺傳。
2. 主要症狀與臨床所見
Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”出生後數月內角膜混濁變得明顯。除了混濁導致的視力下降外，也容易合併弱視和斜視。近親結婚家系中也有重度畏光和搜尋性眼震的報告。2012年的一例新發突變病例報告了一種輕型，患者在30多歲時因視力下降首次就診。
裂隙燈顯微鏡檢查可見角膜全層大量細小混濁。外觀特徵性描述為「片狀」或「斑點狀」，呈霧狀表現。
角膜厚度增加，挪威一家系11名患者的平均值為673 μm（範圍658~704 μm）1)。角膜直徑正常，螢光素染色陰性，無新生血管。眼壓正常，角膜知覺正常或輕度下降2)。
3. 病因與風險因素
Section titled “3. 病因與風險因素”核心蛋白聚醣基因突變
Section titled “核心蛋白聚醣基因突變”致病基因是位於第12號染色體（12q21.33）上的核心蛋白聚醣（DCN）基因1,2)。大多數病例由於核心蛋白聚醣基因內的移碼突變，產生C末端33個胺基酸被截短的突變型核心蛋白聚醣（例如c.967delT、p.S323fsX5）1)。小鼠模型顯示，截短型核心蛋白聚醣的細胞外轉運和沉積是形成CSCD表型所必需的3)。另一方面，c.1036 T>G（p.Cys346Gly）置換報導為輕型，膠原交聯得以維持，患者直至中年才出現明顯視力下降。
由於是完全外顯的體染色體顯性遺傳，患者的子女有50%的機率發病。相關的家族史是最重要的風險因素。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”裂隙燈顯微鏡檢查
Section titled “裂隙燈顯微鏡檢查”觀察角膜全層的片狀混濁。角膜表面可能輕微不規則或正常。若混濁嚴重，則難以評估內皮。
穿透式電子顯微鏡檢查（TEM）
Section titled “穿透式電子顯微鏡檢查（TEM）”特徵性表現為電子透明基質內膠原纖維板層分離。膠原纖維本身正常，但直徑細小、高度排列整齊且緊密堆積。Descemet膜和角膜上皮正常。
透過DCN基因標靶定序可以確診。如果家族史陽性且先證者的突變已知，還可以進行帶因者檢測。
| 鑑別疾病 | 主要差異 |
|---|---|
| CHED | 體染色體隱性遺傳，有角膜水腫 |
| PPCD | 侵犯Descemet膜和內皮 |
| 斑狀角膜營養不良 | 體染色體隱性遺傳，進行性 |
典型的家族史、裂隙燈檢查和TEM表現可以做出臨床診斷，但基因檢測（DCN基因分析）有助於確診。尤其對於家族史不明的散發病例或鑑別困難時，建議進行基因檢測。
5. 標準治療
Section titled “5. 標準治療”使用眼鏡或隱形眼鏡進行屈光矯正。由於是先天性疾病，早期發現和治療弱視（如遮蓋療法）非常重要。目前尚無改善角膜混濁本身的藥物療法。
以改善視力為目的的角膜移植是主要的外科治療。7歲前的早期介入可能有助於降低弱視發生率。
全層角膜移植術（PK）：傳統的標準術式。一項對18隻眼的長期研究（平均追蹤19.5年，範圍3-36年）報告56%的移植片保持完全透明2)。但在兒童中，排斥反應和縫線管理是挑戰。
深層前板層角膜移植術（DALK）：由於CSCD的角膜內皮正常，DALK理論上適用2)。DALK可避免內皮排斥反應的風險，在內皮健康的CSCD中，推薦DALK作為優於PK的治療選擇。
6. 病理生理學與詳細發病機轉
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機轉”核心蛋白聚醣的功能
Section titled “核心蛋白聚醣的功能”核心蛋白聚醣是一種硫酸皮膚素蛋白聚醣，在角膜基質中參與維持膠原纖維間距和板層間黏附。透過與I型、IV型膠原、纖連蛋白和TGF-β的相互作用，抑制膠原纖維的側向生長。這種間距的均勻性對維持角膜透明性至關重要。
角膜基質營養不良的病理生理多樣，涉及不同分子路徑，如TGFBI基因突變導致的格子狀和顆粒狀營養不良。在CSCD中，核心蛋白聚醣基因缺失導致異常截短的核心蛋白聚醣產物在角膜內積累。
CSCD的發病機轉
Section titled “CSCD的發病機轉”截短的decorin累積破壞了膠原纖維的正常間距維持，並引發異常纖維形成。組織學上，正常膠原層板被電子透明基質分離，角膜基質顯著增厚。Descemet膜、角膜內皮和角膜上皮保持正常。
在c.1036 G>T置換引起的輕症型中，膠原交聯得以維持，提示decorin突變類型與臨床嚴重程度之間可能存在基因型-表型相關性。
7. 最新研究與未來展望
Section titled “7. 最新研究與未來展望”CSCD在GeneReviews中被描述為僅報告7個家系的超罕見疾病，不存在大規模臨床研究或隨機對照試驗2)。c.1036 T>G置換引起的錯義突變表明存在輕症型CSCD，並有助於擴展表型譜。
未來的挑戰包括闡明DCN基因突變與臨床嚴重程度的相關性、積累DALK的長期結果以及探索基因治療的可能性。小鼠模型研究表明，抑制截短decorin的細胞外運輸可能成為治療靶點3)。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
- Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
- Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.