Angeborene stromale Hornhautdystrophie (CSCD)
1. Was ist die kongenitale stromale Hornhautdystrophie (CSCD)?
Abschnitt betitelt „1. Was ist die kongenitale stromale Hornhautdystrophie (CSCD)?“Die kongenitale stromale Hornhautdystrophie (CSCD) ist eine autosomal-dominante Hornhautdystrophie, die durch eine Mutation des Decorin-Gens (DCN, 12q22) verursacht wird. Sie zeigt sich von Geburt an mit nicht-progressiven oder langsam progressiven stromalen Trübungen.
In der IC3D-Klassifikation (Revision 2015) wird sie zu den stromalen Dystrophien gezählt. Zu den stromalen Hornhautdystrophien gehören die gitterförmige und die körnige Dystrophie, die mit TGFBI-Genmutationen assoziiert sind, aber die CSCD ist eine eigenständige Krankheitseinheit aufgrund einer Decorin-Gen-Anomalie.
Epidemiologie
Abschnitt betitelt „Epidemiologie“Die CSCD ist extrem selten; bisher wurden weltweit nur 5 Familien (Frankreich, 2 Familien in den USA, Norwegen, Belgien) und eine Familie aus Ostasien berichtet. Es gibt keine genauen statistischen Daten zur Inzidenz oder Prävalenz. Der Erbgang ist autosomal-dominant mit vollständiger Penetranz.
Beide Erkrankungen führen zu angeborenen Hornhauttrübungen, unterscheiden sich jedoch in den verursachenden Genen und den betroffenen Strukturen. Die CSCD wird durch eine autosomal-dominante Mutation des Decorin-Gens (12q22) verursacht, die das Stroma schädigt und flockige Trübungen hervorruft. Die CHED wird durch eine autosomal-rezessive Mutation des SLC4A11-Gens (20p13) verursacht, die das Endothel schädigt und ein diffuses Hornhautödem verursacht. Ein Ödem ist charakteristisch für die CHED, tritt aber bei der CSCD nicht deutlich hervor.
2. Hauptsymptome und klinische Befunde
Abschnitt betitelt „2. Hauptsymptome und klinische Befunde“Subjektive Symptome
Abschnitt betitelt „Subjektive Symptome“Innerhalb weniger Monate nach der Geburt wird eine Hornhauttrübung erkennbar. Neben der Sehverschlechterung durch die Trübung treten häufig Amblyopie und Strabismus auf. In konsanguinen Familien wurden auch schwere Photophobie und Suchnystagmus berichtet. Ein Fall einer milden Form mit einer neuen Mutation aus dem Jahr 2012 wurde beschrieben, bei dem der Patient erstmals aufgrund einer Sehverschlechterung ab dem 30. Lebensjahr einen Arzt aufsuchte.
Klinische Befunde
Abschnitt betitelt „Klinische Befunde“Die Spaltlampenmikroskopie zeigt zahlreiche kleine Trübungen in der gesamten Hornhautdicke. Das Erscheinungsbild wird als „flockig“ oder „fleckig“ beschrieben und ist charakteristisch, mit einem trüben Aussehen.
Die Hornhautdicke ist erhöht, bei 11 Mitgliedern einer norwegischen Familie betrug der Durchschnitt 673 μm (Bereich 658–704 μm)1). Der Hornhautdurchmesser ist normal, die Fluorescein-Färbung ist negativ, und es liegt keine Neovaskularisation vor. Der Augeninnendruck ist normal, und die Hornhautsensibilität ist normal oder leicht vermindert2).
3. Ursachen und Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „3. Ursachen und Risikofaktoren“Dekorin-Genmutation
Abschnitt betitelt „Dekorin-Genmutation“Das verantwortliche Gen ist das Dekorin (DCN)-Gen auf Chromosom 12 (12q21.33)1,2). In den meisten Fällen führt eine Frameshift-Mutation im Dekorin-Gen zur Produktion eines mutierten Dekorins, dem 33 C-terminale Aminosäuren fehlen (z. B. c.967delT, p.S323fsX5)1). Mausmodelle haben gezeigt, dass der extrazelluläre Transport und die Ablagerung des verkürzten Dekorins für die Ausbildung des CSCD-Phänotyps erforderlich sind3). Andererseits wurde bei einer c.1036 T>G (p.Cys346Gly)-Substitution eine milde Form berichtet, bei der die Kollagenvernetzung erhalten bleibt und die Patienten bis ins mittlere Alter keine signifikante Sehverschlechterung aufweisen.
Risikofaktoren
Abschnitt betitelt „Risikofaktoren“Da es sich um einen autosomal-dominanten Erbgang mit vollständiger Penetranz handelt, haben Kinder eines Betroffenen ein 50%iges Risiko, die Erkrankung zu entwickeln. Eine entsprechende Familienanamnese ist der wichtigste Risikofaktor.
4. Diagnose und Untersuchungsmethoden
Abschnitt betitelt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“Spaltlampenmikroskopie
Abschnitt betitelt „Spaltlampenmikroskopie“Bestätigung flockiger Trübungen in der gesamten Hornhautdicke. Die Hornhautoberfläche kann leicht unregelmäßig oder normal sein. Bei starker Trübung ist die Beurteilung des Endothels erschwert.
Transmissionselektronenmikroskopie (TEM)
Abschnitt betitelt „Transmissionselektronenmikroskopie (TEM)“Charakteristisch ist die Trennung der Kollagenfaserlamellen in einer elektronendurchlässigen Matrix. Die Kollagenfasern selbst sind normal, aber sie sind dünn, hochgradig ausgerichtet und dicht gepackt. Die Descemet-Membran und das Hornhautepithel sind normal.
Gentest
Abschnitt betitelt „Gentest“Die gezielte Sequenzierung des DCN-Gens ermöglicht eine definitive Diagnose. Bei positiver Familienanamnese kann, wenn die Mutation des Indexpatienten bekannt ist, auch eine Trägerdiagnostik durchgeführt werden.
Differenzialdiagnose
Abschnitt betitelt „Differenzialdiagnose“| Differenzialerkrankung | Hauptunterschiede |
|---|---|
| CHED | AR-Vererbung, Hornhautödem vorhanden |
| PPCD | Betrifft Descemet-Membran und Endothel |
| Makuläre Hornhautdystrophie | AR-Vererbung, progressiv |
Eine klinische Diagnose ist bei typischer Familienanamnese, Spaltlampenbefunden und TEM-Befunden möglich, aber Gentests (DCN-Genanalyse) sind für die definitive Diagnose nützlich. Gentests werden insbesondere bei sporadischen Fällen ohne klare Familienanamnese oder wenn die Differenzierung schwierig ist, empfohlen.
5. Standardbehandlung
Abschnitt betitelt „5. Standardbehandlung“Medikamentöse Behandlung
Abschnitt betitelt „Medikamentöse Behandlung“Zur Refraktionskorrektur werden Brillen oder Kontaktlinsen verwendet. Da es sich um eine angeborene Erkrankung handelt, sind die Früherkennung und Behandlung von Amblyopie (z. B. mit Augenpflaster) wichtig. Derzeit gibt es keine medikamentöse Therapie, die die Hornhauttrübung selbst verbessert.
Chirurgische Behandlung
Abschnitt betitelt „Chirurgische Behandlung“Die Hornhauttransplantation zur Verbesserung des Sehvermögens ist die wichtigste chirurgische Behandlung. Ein frühzeitiger Eingriff vor dem 7. Lebensjahr kann möglicherweise die Inzidenz von Amblyopie verringern.
Perforierende Keratoplastik (PK): Dies ist das konventionelle Standardverfahren. Eine Langzeitstudie an 18 Augen (mittlere Nachbeobachtungszeit 19,5 Jahre, Spanne 3–36 Jahre) berichtete, dass 56 % der Transplantate vollständig klar blieben2). Bei Kindern stellen jedoch Abstoßungsreaktionen und Nahtmanagement eine Herausforderung dar.
Tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik (DALK): Da bei CSCD das Hornhautendothel normal ist, ist DALK theoretisch geeignet2). DALK bietet den Vorteil, das Risiko einer endothelialen Abstoßung zu vermeiden, und bei CSCD mit gesundem Endothel wird DALK als bevorzugte Behandlungsoption gegenüber PK empfohlen.
Da bei CSCD das Hornhautendothel normal ist, ist die tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik, die das Endothel erhält, theoretisch überlegen. Die tiefe anteriore lamelläre Keratoplastik birgt kein Risiko einer endothelialen Abstoßung und ermöglicht ein langfristiges Transplantatüberleben. Allerdings befindet sich die Anwendung der tiefen anterioren lamellären Keratoplastik bei CSCD noch auf dem Niveau von Fallberichten, während für PK mehr Langzeitdaten vorliegen. Die Entscheidung wird von Fall zu Fall unter Berücksichtigung der Erfahrung des Chirurgen und des Zustands des Patienten getroffen.
6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus
Abschnitt betitelt „6. Pathophysiologie und detaillierter Krankheitsmechanismus“Funktion von Decorin
Abschnitt betitelt „Funktion von Decorin“Decorin ist ein Dermatansulfat-Proteoglykan, das im Hornhautstroma an der Aufrechterhaltung des Abstands der Kollagenfasern und der Adhäsion zwischen den Lamellen beteiligt ist. Durch Interaktion mit Kollagen Typ I und IV, Fibronektin und TGF-β hemmt es das seitliche Wachstum der Kollagenfasern. Die Gleichmäßigkeit dieses Abstands ist für die Aufrechterhaltung der Hornhauttransparenz unerlässlich.
Die Pathophysiologie der stromalen Hornhautdystrophien ist vielfältig, wobei verschiedene molekulare Signalwege bei einzelnen Erkrankungen wie der gittrigen und granulären Dystrophie aufgrund von TGFBI-Genmutationen beteiligt sind. Bei CSCD führt eine Deletion des Decorin-Gens zur Ansammlung eines abnormalen verkürzten Decorin-Produkts in der Hornhaut.
Entstehungsmechanismus der CSCD
Abschnitt betitelt „Entstehungsmechanismus der CSCD“Die Akkumulation von verkürztem Decorin stört die Aufrechterhaltung des normalen Abstands der Kollagenfasern und führt zu einer abnormalen Fibrillogenese. Histologisch werden die normalen Kollagenlamellen durch eine elektronendurchlässige Matrix getrennt, und das Hornhautstroma ist deutlich verdickt. Die Descemet-Membran, das Hornhautendothel und das Hornhautepithel bleiben normal.
Bei der milden Form durch die c.1036 G>T-Substitution bleibt die Kollagenvernetzung erhalten, was auf eine mögliche Genotyp-Phänotyp-Korrelation zwischen der Art der Decorin-Mutation und der klinischen Schwere hindeutet.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven
Abschnitt betitelt „7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven“CSCD ist eine extrem seltene Erkrankung mit nur 7 berichteten Familien in GeneReviews, und es gibt keine groß angelegten klinischen Studien oder randomisierten kontrollierten Studien2). Die Missense-Mutation durch die c.1036 T>G-Substitution weist auf das Vorliegen einer milden Form von CSCD hin und trägt zur Erweiterung des phänotypischen Spektrums bei.
Zukünftige Aufgaben umfassen die Aufklärung der Korrelation zwischen DCN-Genmutationen und klinischer Schwere, die Sammlung von Langzeitergebnissen der DALK und die Erforschung von Möglichkeiten der Gentherapie. Mausmodellstudien deuten darauf hin, dass die Hemmung des extrazellulären Transports von verkürztem Decorin ein therapeutisches Ziel sein könnte3).
8. Referenzen
Abschnitt betitelt „8. Referenzen“- Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
- Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
- Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.