선천성 각막 실질 이영양증(CSCD)

1. 선천성 각막 실질 이영양증(CSCD)이란?

선천성 각막 실질 이영양증(CSCD)은 데코린 유전자(DCN, 12q22)의 변이에 기인한 상염색체 우성 각막 이영양증입니다. 출생 시부터 비진행성 또는 완만히 진행하는 각막 실질 혼탁을 나타냅니다.

IC3D 분류(2015년 개정)에서는 실질 이영양증으로 분류됩니다. 각막 실질 이영양증에는 TGFBI 유전자 변이와 관련된 격자형·과립형 이영양증 등이 포함되지만, CSCD는 데코린 유전자 이상에 의한 독립적인 질환 단위입니다.

역학

CSCD는 극히 드물며, 현재까지 전 세계적으로 5가계(프랑스, 미국 2가계, 노르웨이, 벨기에) 및 동아시아 1가계에서만 보고되었습니다. 발생률·유병률의 정확한 통계 데이터는 존재하지 않습니다. 유전 양식은 완전 침투를 동반한 상염색체 우성 유전입니다.

Q CSCD와 CHED(선천성 유전성 각막 내피 이영양증)는 어떻게 다른가요?

두 질환 모두 선천성 각막 혼탁을 일으키지만, 원인 유전자와 손상 부위가 다릅니다. CSCD는 데코린 유전자(12q22)의 상염색체 우성 변이로 각막 실질이 손상되어 플레이크 모양의 혼탁을 나타냅니다. CHED는 SLC4A11 유전자(20p13)의 상염색체 열성 변이로 각막 내피가 손상되어 미만성 각막 부종을 나타냅니다. CHED에서는 각막 부종이 특징적인 반면, CSCD에서는 부종이 두드러지지 않습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

출생 후 수개월 이내에 각막 혼탁이 명확해집니다. 혼탁으로 인한 시력 저하 외에도 약시와 사시가 합병되기 쉽습니다. 근친혼 가계에서는 중증의 눈부심과 탐색 안진의 보고도 있습니다. 2012년의 새로운 변이 증례에서는 30대부터의 시력 저하로 처음 내원한 경증형도 보고되었습니다.

임상 소견

세극등 현미경 검사에서는 각막 전층에 걸친 다수의 작은 혼탁이 관찰됩니다. ‘플레이크상’, ‘반점상’으로 표현되는 외관이 특징적이며, 뿌연 소견을 나타냅니다.

각막 두께는 증가하며, 노르웨이 가계 11명의 평균은 673 μm (범위 658~704 μm)였습니다¹⁾. 각막 직경은 정상이고, 플루오레세인 염색은 음성이며, 신생혈관은 보이지 않습니다. 안압은 정상이고, 각막 감각은 정상 또는 약간 저하됩니다²⁾.

3. 원인과 위험 요인

데코린 유전자 변이

원인 유전자는 제12번 염색체(12q21.33)에 있는 데코린(DCN) 유전자입니다^1,2). 대부분의 증례는 데코린 유전자 내의 프레임시프트 변이로 인해 C말단 33개 아미노산이 절단된 변이형 데코린이 생성됩니다(예: c.967delT, p.S323fsX5)¹⁾. 마우스 모델에서는 절단형 데코린의 세포외 수송·침착이 CSCD 표현형 형성에 필요함이 나타났습니다³⁾. 한편, c.1036 T>G (p.Cys346Gly) 치환에서는 경증형이 보고되었으며, 콜라겐 가교가 유지되어 환자는 중년까지 유의한 시력 저하를 보이지 않았습니다.

위험 요인

완전 침투를 동반한 상염색체 우성 유전이므로, 환자의 자녀는 50%의 확률로 발병합니다. 관련 가족력이 가장 중요한 위험 요인입니다.

4. 진단과 검사 방법

세극등 현미경 검사

각막 전층의 플레이크상 혼탁을 확인합니다. 각막 표면은 약간 불규칙하거나 정상입니다. 혼탁이 심한 경우 내피 평가는 어렵습니다.

투과형 전자 현미경 검사 (TEM)

전자투과성 기질 내에서 콜라겐 섬유층판이 분리된 소견이 특징적입니다. 콜라겐 섬유 자체는 정상이지만, 가늘고 고도로 정렬되어 밀집되어 있습니다. 데스메막과 각막상피는 정상입니다.

유전자 검사

DCN 유전자의 표적 시퀀싱을 통해 확진이 가능합니다. 가족력이 양성이고 발단자의 변이가 알려진 경우 보인자 검사도 가능합니다.

감별 진단

감별 질환	주요 차이점
CHED	상염색체 열성 유전, 각막 부종 있음
PPCD	데스메막 및 내피 침범
반점 각막 이영양증	상염색체 열성 유전, 진행성

Q CSCD 진단에 유전자 검사가 필요한가요?

전형적인 가족력, 세극등 검사 소견 및 TEM 소견이 있으면 임상 진단이 가능하지만, 유전자 검사(DCN 유전자 분석)는 확진에 유용합니다. 특히 가족력이 불명확한 산발성 사례나 감별이 어려운 경우 유전자 검사가 권장됩니다.

5. 표준 치료법

내과적 치료

굴절 교정을 위해 안경이나 콘택트렌즈를 사용합니다. 선천성 질환이므로 약시의 조기 발견과 치료(예: 안대)가 중요합니다. 각막 혼탁 자체를 개선하는 약물 요법은 현재 존재하지 않습니다.

외과적 치료

시력 개선을 목적으로 한 각막 이식이 주요 외과적 치료입니다. 7세 미만의 조기 개입은 약시 발생률 감소에 기여할 수 있습니다.

전층 각막 이식술(PK): 전통적인 표준 수술법입니다. 18안의 장기 연구(평균 추적 19.5년, 범위 3~36년)에서 56%가 완전히 투명한 이식편을 유지했다고 보고되었습니다²⁾. 그러나 소아에서는 거부 반응과 봉합 관리가 문제가 됩니다.

심층 전층 각막 이식술(DALK): CSCD에서는 각막 내피가 정상이므로 DALK가 이론적으로 적합합니다²⁾. DALK는 내피 거부 반응의 위험을 피할 수 있는 장점이 있으며, 내피가 건강한 CSCD에서는 PK보다 DALK가 바람직한 치료 옵션으로 권장됩니다.

Q CSCD 치료에서 PK와 DALK 중 어느 것이 더 좋습니까?

CSCD에서는 각막 내피가 정상이므로 내피를 보존할 수 있는 심층 전층 각막 이식술이 이론적으로 우수합니다. 심층 전층 각막 이식술은 내피 거부 반응의 위험이 없으며 장기적인 이식편 생존이 기대됩니다. 그러나 CSCD에 대한 심층 전층 각막 이식술의 적용은 아직 증례 보고 수준이며, PK에는 더 많은 장기 데이터가 있습니다. 증례별로 수술자의 경험과 환자 상태를 고려하여 판단됩니다.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

데코린의 기능

데코린은 더마탄 황산 프로테오글리칸으로, 각막 실질에서 콜라겐 섬유 간격 유지와 층판 간 접착에 관여합니다. I형 및 IV형 콜라겐, 피브로넥틴, TGF-β와의 상호작용을 통해 콜라겐 섬유의 측면 성장을 억제합니다. 이러한 간격의 균일성은 각막 투명성 유지에 필수적입니다.

각막 실질 이영양증의 병태는 다양하며, TGFBI 유전자 돌연변이에 의한 격자형 및 과립형 이영양증 등 각 질환마다 다른 분자 경로가 관여합니다. CSCD에서는 데코린 유전자 결실로 인해 비정상적인 절단형 데코린 산물이 각막 내에 축적됩니다.

CSCD의 발병 메커니즘

절단된 데코린의 축적은 콜라겐 섬유의 정상적인 간격 유지를 파괴하고 비정상적인 섬유형성을 유발합니다. 조직학적으로 정상 콜라겐 층판이 전자투과성 기질에 의해 분리되고 각막 실질이 현저히 두꺼워집니다. 데스메막, 각막 내피, 각막 상피는 정상을 유지합니다.

c.1036 G>T 치환에 의한 경증형에서는 콜라겐 가교가 유지되어, 데코린 돌연변이 유형과 임상적 중증도 사이에 유전자형-표현형 상관관계가 존재할 가능성이 시사됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망

CSCD는 GeneReviews에서 ‘7가계만 보고’된 초희귀 질환으로, 대규모 임상 연구나 무작위 대조 시험은 존재하지 않습니다²⁾. c.1036 T>G 치환에 의한 미스센스 돌연변이는 경증형 CSCD의 존재를 나타내며 표현형 스펙트럼 확장에 기여했습니다.

향후 과제로 DCN 유전자 돌연변이와 임상적 중증도의 상관관계 규명, DALK의 장기 성적 축적, 유전자 치료 가능성 탐색이 있습니다. 마우스 모델 연구에서는 절단된 데코린의 세포외 수송 억제가 치료 표적이 될 수 있음이 시사됩니다³⁾.

8. 참고 문헌

Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.