Konjenital Korneal Stromal Distrofi (CSCD)
1. Konjenital Stromal Kornea Distrofisi (CSCD) Nedir?
Section titled “1. Konjenital Stromal Kornea Distrofisi (CSCD) Nedir?”Konjenital stromal kornea distrofisi (CSCD), dekorin genindeki (DCN, 12q22) mutasyona bağlı otozomal dominant bir kornea distrofisidir. Doğumdan itibaren ilerleyici olmayan veya yavaş ilerleyici stromal opasitelerle karakterizedir.
IC3D sınıflamasında (2015 revizyonu) stromal distrofiler arasında yer alır. Kornea stromal distrofileri, TGFBI gen mutasyonlarıyla ilişkili latis ve granüler distrofileri içerir, ancak CSCD, dekorin gen anormalliğine bağlı bağımsız bir hastalık birimidir.
Epidemiyoloji
Section titled “Epidemiyoloji”CSCD son derece nadirdir ve bugüne kadar dünyada sadece 5 ailede (Fransa, ABD’de 2 aile, Norveç, Belçika) ve bir Doğu Asya ailesinde bildirilmiştir. İnsidans ve prevalansa dair kesin istatistiksel veri yoktur. Kalıtım paterni tam penetranslı otozomal dominanttır.
Her iki hastalık da konjenital kornea opasitesine yol açar, ancak sorumlu genler ve etkilenen bölgeler farklıdır. CSCD, dekorin genindeki (12q22) otozomal dominant mutasyonla kornea stromasını etkiler ve pul pul opasiteler oluşturur. CHED, SLC4A11 genindeki (20p13) otozomal resesif mutasyonla kornea endotelini etkiler ve yaygın kornea ödemine yol açar. CHED’de kornea ödemi belirginken, CSCD’de ödem belirgin değildir.
2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular”Subjektif Semptomlar
Section titled “Subjektif Semptomlar”Doğumdan sonraki birkaç ay içinde kornea bulanıklığı belirginleşir. Bulanıklığa bağlı görme azalmasının yanı sıra ambliyopi ve şaşılık sık görülür. Akraba evliliği olan ailelerde şiddetli fotofobi ve arayıcı nistagmus bildirilmiştir. 2012’deki yeni bir mutasyon vakasında, 30’lu yaşlardan itibaren görme azalmasıyla ilk kez başvuran hafif bir tip de rapor edilmiştir.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Yarık lamba mikroskobisinde korneanın tüm katmanlarında çok sayıda küçük bulanıklık görülür. «Pul pul» veya «benekli» olarak tanımlanan görünüm karakteristiktir ve puslu bir görünüm sergiler.
Kornea kalınlığı artmıştır ve Norveçli bir aileden 11 kişinin ortalaması 673 μm (aralık 658-704 μm) idi1). Kornea çapı normaldir, floresein boyama negatiftir ve neovaskülarizasyon yoktur. Göz içi basıncı normaldir ve kornea duyusu normal veya hafif azalmıştır2).
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Dekorin Gen Mutasyonu
Section titled “Dekorin Gen Mutasyonu”Sorumlu gen, kromozom 12 (12q21.33) üzerindeki dekorin (DCN) genidir1,2). Vakaların çoğunda, dekorin genindeki çerçeve kayması mutasyonları, C-terminal 33 amino asidi kesilmiş mutant dekorin üretimine yol açar (örneğin c.967delT, p.S323fsX5)1). Fare modelinde, kesilmiş dekorinin hücre dışı taşınması ve birikmesinin CSCD fenotipinin oluşumu için gerekli olduğu gösterilmiştir3). Öte yandan, c.1036 T>G (p.Cys346Gly) yer değiştirmesinde hafif tip rapor edilmiştir; bu durumda kollajen çapraz bağları korunur ve hasta orta yaşa kadar belirgin görme azalması yaşamaz.
Risk Faktörleri
Section titled “Risk Faktörleri”Tam penetranslı otozomal dominant kalıtım olduğu için, etkilenen bireyin çocuklarında %50 olasılıkla hastalık gelişir. İlgili aile öyküsü en önemli risk faktörüdür.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Yarık Lamba Muayenesi
Section titled “Yarık Lamba Muayenesi”Korneanın tüm katmanlarında pul pul bulanıklıklar doğrulanır. Kornea yüzeyi hafif düzensiz veya normal olabilir. Bulanıklık şiddetliyse endotel değerlendirmesi zordur.
Geçirimli Elektron Mikroskobu (TEM)
Section titled “Geçirimli Elektron Mikroskobu (TEM)”Elektron geçirgen bir matriks içinde kollajen fibril lamellerinin ayrışması karakteristik bir bulgudur. Kollajen fibrillerin kendisi normaldir, ancak ince, yüksek derecede düzenli ve sıkıca paketlenmiştir. Descemet membranı ve kornea epiteli normaldir.
Genetik test
Section titled “Genetik test”DCN geninin hedefli dizilenmesi ile kesin tanı mümkündür. Aile öyküsü pozitifse ve probanddaki mutasyon biliniyorsa, taşıyıcı tanısı da yapılabilir.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”| Ayırıcı tanı | Ana fark |
|---|---|
| CHED | OR kalıtım, kornea ödemi var |
| PPCD | Descemet membranı ve endoteli etkiler |
| Maküler kornea distrofisi | OR kalıtım, ilerleyici |
Tipik aile öyküsü, yarık lamba bulguları ve TEM bulguları ile klinik tanı mümkündür, ancak genetik test (DCN gen analizi) kesin tanı için yararlıdır. Özellikle aile öyküsü bilinmeyen sporadik vakalarda veya ayırıcı tanının zor olduğu durumlarda genetik test önerilir.
5. Standart tedavi yöntemleri
Section titled “5. Standart tedavi yöntemleri”Tıbbi Tedavi
Section titled “Tıbbi Tedavi”Kırma kusurlarını düzeltmek için gözlük veya kontakt lens kullanılır. Hastalık doğuştan olduğu için ambliyopinin erken teşhisi ve tedavisi (göz bandı gibi) önemlidir. Şu anda kornea bulanıklığını iyileştirecek bir ilaç tedavisi mevcut değildir.
Cerrahi Tedavi
Section titled “Cerrahi Tedavi”Görmeyi iyileştirmeyi amaçlayan kornea nakli ana cerrahi tedavidir. 7 yaşından önce erken müdahale, ambliyopi görülme sıklığını azaltmaya yardımcı olabilir.
Tam kat kornea nakli (PK): Geleneksel standart yöntemdir. 18 gözün uzun dönem takibinde (ortalama 19.5 yıl, aralık 3-36 yıl) %56’sında greftin tamamen şeffaf kaldığı bildirilmiştir2). Ancak çocuklarda red reaksiyonu ve sütür yönetimi sorun oluşturur.
Derin ön lameller keratoplasti (DALK): CSCD’de kornea endoteli normal olduğu için DALK teorik olarak uygundur2). DALK, endotel reddi riskini ortadan kaldırma avantajına sahiptir ve endoteli sağlıklı olan CSCD’de PK’ye tercih edilen tedavi seçeneği olarak önerilmektedir.
CSCD’de kornea endoteli normal olduğu için endoteli koruyan derin ön lameller keratoplasti teorik olarak üstündür. Derin ön lameller keratoplasti endotel reddi riski taşımaz ve uzun dönem greft sağkalımı beklenir. Ancak DALK’ın CSCD’ye uygulanması henüz vaka raporu düzeyindedir ve PK daha fazla uzun dönem veriye sahiptir. Vaka bazında cerrahın deneyimi ve hastanın durumu dikkate alınarak karar verilir.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması”Dekorinin İşlevi
Section titled “Dekorinin İşlevi”Dekorin, kornea stromasında kollajen fibrilleri arasındaki mesafenin korunması ve lameller arası yapışmada rol oynayan bir dermatan sülfat proteoglikanıdır. Tip I ve IV kollajen, fibronektin ve TGF-β ile etkileşim yoluyla kollajen fibrillerinin yanal büyümesini inhibe eder. Bu mesafenin homojenliği kornea şeffaflığı için gereklidir.
Kornea stromal distrofilerinin patofizyolojisi çeşitlidir ve TGFBI gen mutasyonuna bağlı latis ve granüler distrofi gibi her hastalıkta farklı moleküler yollar rol oynar. CSCD’de dekorin gen delesyonu, korneada anormal kesilmiş dekorin ürünlerinin birikmesine yol açar.
CSCD’nin Gelişim Mekanizması
Section titled “CSCD’nin Gelişim Mekanizması”Kesik dekorin birikimi, kollajen liflerinin normal aralığının korunmasını bozarak anormal fibrilogenezi tetikler. Histolojik olarak, normal kollajen lamelleri elektron geçirgen bir matriks ile ayrılır ve kornea stroması belirgin şekilde kalınlaşır. Descemet membranı, kornea endoteli ve kornea epiteli normal kalır.
c.1036 G>T değişimine bağlı hafif formda kollajen çapraz bağları korunur; bu, dekorin mutasyon tipi ile klinik şiddet arasında genotip-fenotip korelasyonu olabileceğini düşündürmektedir.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri”CSCD, GeneReviews’te sadece 7 ailede rapor edilmiş ultra nadir bir hastalıktır ve büyük ölçekli klinik çalışmalar veya randomize kontrollü deneyler mevcut değildir2). c.1036 T>G değişimine bağlı missense mutasyon, hafif form CSCD’nin varlığını göstermiş ve fenotipik spektrumun genişlemesine katkıda bulunmuştur.
Gelecekteki zorluklar arasında DCN gen mutasyonları ile klinik şiddet arasındaki korelasyonun aydınlatılması, DALK’ın uzun dönem sonuçlarının toplanması ve gen tedavisi olasılığının araştırılması yer almaktadır. Fare modeli çalışmaları, kesik dekorinin hücre dışına taşınmasının inhibisyonunun terapötik bir hedef olabileceğini düşündürmektedir3).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
- Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
- Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.