Tam Kat Kornea Nakli (PK)
Endikasyon: Geleneksel altın standart
Özellik: Korneanın tüm katmanlarının değiştirilmesi
Zorluklar: Yüksek astigmatizma, red reaksiyonu, sütür yönetiminde zorluk
Konjenital Herediter Kornea Endotel Distrofisi (CHED)
1. Konjenital Herediter Endotelyal Kornea Distrofisi (CHED) Nedir?
Section titled “1. Konjenital Herediter Endotelyal Kornea Distrofisi (CHED) Nedir?”Konjenital herediter endotelyal kornea distrofisi (CHED), doğumda veya bebeklik döneminde ortaya çıkan bilateral bir endotelyal kornea distrofisidir1)2). Kornea endotel hücrelerinin işlev bozukluğu diffüz kornea ödemine ve korneanın bulanıklaşmasına neden olur1).
IC3D Sınıflandırması ve Hastalık Kavramının Değişimi
Section titled “IC3D Sınıflandırması ve Hastalık Kavramının Değişimi”Eskiden CHED, otozomal dominant kalıtımlı CHED1 ve otozomal resesif kalıtımlı CHED2 olarak ikiye ayrılıyordu. Ancak 2015 yılında IC3D (Uluslararası Kornea Distrofileri Sınıflandırma Komitesi) revizyonu ile CHED1, posterior polimorföz kornea distrofisi (PPCD) spektrumunun bir parçası olarak kabul edilerek kaldırılmıştır1)2). Günümüzde CHED2 kısaca “CHED” olarak adlandırılmakta ve otozomal resesif kalıtımlı tek bir hastalık olarak tanımlanmaktadır2). Fetal dönemin sonlarında endotel farklılaşmasında bir anormallik olduğu düşünülmektedir; endotel fonksiyonu olgunlaşmamış olduğundan doğumda veya doğumdan sonraki birkaç ay içinde tam kat kornea ödemi oluşur. Yalnızca Descemet membranının arka yüzeyinde anormallik vardır ve endotel hücreleri ya yoktur ya da dejeneredir.
Epidemiyoloji
Section titled “Epidemiyoloji”Konjenital kornea opasitesi (CCO) insidansı 100.000 doğumda yaklaşık 6’dır. CHED’in kesin prevalansı bilinmemekle birlikte, Suudi Arabistan, Hindistan, Pakistan, Myanmar ve İrlanda gibi akraba evliliğinin sık olduğu bölgelerden daha fazla bildirim yapılmaktadır2).
Q
CHED ve PPCD (posterior polimorföz kornea distrofisi) arasındaki fark nedir?
A
CHED, SLC4A11 genindeki otozomal resesif mutasyon nedeniyle oluşur ve doğumdan itibaren bilateral şiddetli kornea ödemi ile seyreder. PPCD ise otozomal dominant kalıtımlı olup, kornea endotel hücrelerinin epitelyal benzeri hücrelere dönüştüğü bir hastalıktır. Eskiden CHED1 olarak adlandırılan hafif tip, artık PPCD’nin bir parçası olarak yeniden sınıflandırılmıştır.
2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular
Section titled “2. Başlıca Belirtiler ve Klinik Bulgular”Subjektif Semptomlar
Section titled “Subjektif Semptomlar”Doğumda veya erken bebeklik döneminde görme azlığı ana semptomdur. Kornea bulanıklığına bağlı deprivasyon ambliyopisi kolayca gelişir ve sıklıkla nistagmus eşlik eder 1). Fotofobi ve göz yaşarması genellikle hafiftir.
Klinik Bulgular
Section titled “Klinik Bulgular”Bilateral ve simetrik yaygın kornea ödemi karakteristik bulgudur. Kornea mavimsi-gri buzlu cam görünümü (ground-glass appearance) sergiler. Descemet membranı kalınlaşır ve transillüminasyonda dövme bakır görünümü (beaten copper appearance) gösterebilir.
Kornea kalınlığı belirgin şekilde artar. Bellucci ve arkadaşlarının serisinde 660-680 μm 1), Salman ve arkadaşlarının çalışmasında 742-1310 μm 2) olarak bildirilmiştir. Göz içi basıncı genellikle normaldir, ancak kornea kalınlığındaki artış nedeniyle yalancı yükseklik gösterebilir 1)2).
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”SLC4A11 Gen Mutasyonu
Section titled “SLC4A11 Gen Mutasyonu”Sorumlu gen, kromozom 20’nin kısa kolunda (20p13) yer alan SLC4A11’dir 2). SLC4A11, transmembran protein NaBC1’i kodlar ve kornea endotel hücre yüzeyinde iyon taşınmasında rol oynar 2). Bu gen, 2006 yılında Myanmar’dan akraba evliliği olan bir ailede CHED’in sorumlu geni olarak tanımlanmıştır 2).
Mutasyon Çeşitliliği
Section titled “Mutasyon Çeşitliliği”Salman ve arkadaşları, Hindistan’daki ailesel ve sporadik CHED vakalarını inceleyerek missense mutasyonlar (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile), bileşik heterozigot mutasyonlar (p.Arg161Arg + p.Val805fs) ve splice bölge mutasyonu (c.620-2A>G) gibi çeşitli mutasyonlar bildirmiştir 2). Yaklaşık %75’i tek bazlı homozigot mutasyonlardır 2). Öte yandan, SLC4A11 mutasyonu saptanmayan vakalar da mevcuttur ve MPDZ geni gibi diğer genetik faktörlerin rol oynadığı düşünülmektedir 2).
Risk Faktörleri
Section titled “Risk Faktörleri”Otozomal resesif kalıtım nedeniyle akraba evliliği en büyük risk faktörüdür 2).
Q
Harboyan sendromu nedir?
A
Harboyan sendromu, CHED ile aynı SLC4A11 gen mutasyonuyla ilişkili bir hastalıktır ve kornea bulanıklığına ek olarak ilerleyici sensörinöral işitme kaybı eşlik eder. SLC4A11 sadece kornea endotel hücrelerinde değil, aynı zamanda iç kulaktaki fibrositler ve stria vaskülariste de eksprese edilir ve her iki doku ortak embriyolojik köken olan nöral krestten gelir. İşitme kaybı en erken 2 yaşında, en geç 33 yaşında başlayabilir.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Yarık Lamba Biyomikroskopisi
Section titled “Yarık Lamba Biyomikroskopisi”Doğumdan itibaren her iki gözde yaygın kornea ödemi ve Descemet membran kalınlaşması görülür. Kornea bulanıklığının derecesi buzlu cam görünümünden tam bulanıklığa kadar değişir. Çocuklarda anestezi altında muayene gerekebilir.
Görüntüleme
Section titled “Görüntüleme”Ön segment optik koherens tomografi (AS-OCT), kornea kalınlığının ölçülmesi ve ödemin değerlendirilmesinde faydalıdır1)2). Speküler mikroskopi, endotel hücrelerinin değerlendirilmesinde kullanılır ancak ileri kornea bulanıklığında gözlem zordur. Bellucci ve ark., ameliyattan 12 yıl sonra AS-OCT ile donör lamelinin konumunu net bir şekilde gösterdiler1)2).
Genetik Test
Section titled “Genetik Test”SLC4A11 geninin tüm 19 ekzonu ve komşu intron bölgelerinin dizilenmesi ile kesin tanı mümkündür2). Ancak bazı olgularda SLC4A11 mutasyonu saptanmaz ve yeni nesil dizileme (NGS) ile kapsamlı analiz faydalı olabilir2).
Ayırıcı Tanı
Section titled “Ayırıcı Tanı”| Ayırıcı Tanı | CHED’den Temel Fark |
|---|---|
| Primer Konjenital Glokom | Göz içi basıncı artışı ve kornea çapında büyüme |
| PPCD | Otozomal dominant kalıtım, hafif ve yavaş ilerleyici |
| Peters Anomalisi | Merkezi bulanıklık ve iris yapışıklığı |
5. Standart Tedavi
Section titled “5. Standart Tedavi”Medikal Tedavi
Section titled “Medikal Tedavi”Kornea ödemi hafif ve stabil olduğunda, hipertonik salin damlalarla semptomatik tedavi uygulanabilir. Son yıllarda NSAID’lerin SLC4A11 mutant hücrelerinin fonksiyonunu geri kazandırabileceği bildirilmiştir, ancak klinik uygulama henüz araştırma aşamasındadır 2).
Cerrahi Tedavi
Section titled “Cerrahi Tedavi”CHED’in ana tedavisi cerrahidir. Doğumdan itibaren şiddetli kornea bulanıklığı varsa, deprivasyon ambliyopisini önlemek için erken müdahale gereklidir 1).
Kornea Endotel Nakli (DSAEK)
Endikasyon: Mevcut EK’nin ana akımı
Özellik: Endotel + arka stromal lamella nakli
Avantajlar: Minimal invaziv, düşük astigmatizma, hızlı iyileşme
Descemet Membran Endotel Kornea Nakli (DMEK)
Endikasyon: Teknik olarak mümkün olan vakalar
Özellik: Sadece Descemet membranı + endotel nakli
Zorluk: Çocuklarda teknik olarak zordur
Günümüzde birçok merkezde kornea endotel nakli (EK) ilk seçenek olarak kabul edilmektedir1). Bellucci ve ark., 3 aylık CHED’li bir yenidoğana Descemet membranı soyulmadan EK uygulamış ve 12 yıllık takip sonuçlarını bildirmiştir1).
Ameliyattan 12 yıl sonra her iki gözde kornea saydam kalmış ve düzeltilmiş görme keskinliği 0.4 LogMAR olmuştur. Endotel hücre yoğunluğu sağ gözde 2383 hücre/mm², sol gözde 2547 hücre/mm² olarak beklenmedik şekilde iyi bulunmuş ve bu bulgu Descemet membranının patolojideki rolünü düşündürmüştür.1)
Salman ve ark.nın çalışmasında tüm 10 hasta DSAEK almıştır ve DSAEK, CHED için standart prosedür haline gelmektedir2). EK, PK’ye kıyasla daha kısa ameliyat süresi, daha düşük ciddi komplikasyon riski ve benzer uzun dönem görme sonuçları sunar1).
Q
Çocuklarda CHED için kornea nakli ne zaman yapılmalıdır?
A
Doğumdan itibaren ileri derecede kornea bulanıklığı varsa, deprivasyon ambliyopisini önlemek için mümkün olduğunca erken cerrahi müdahale önerilir. Bellucci ve ark. 3 aylıkken ameliyat yapmış ve 12 yıl sonra iyi sonuçlar bildirmiştir. Ancak ameliyat sonrası nistagmus veya ambliyopi kalabileceğinden uzun süreli görsel fonksiyon takibi gereklidir.
6. Patofizyoloji ve detaylı hastalık mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve detaylı hastalık mekanizması”Kornea endotel pompa fonksiyonu ve SLC4A11
Section titled “Kornea endotel pompa fonksiyonu ve SLC4A11”Korneanın dehidrate durumu (deturgescence), kornea endotelinin pompa fonksiyonu ile korunur. Bu pompa sistemi, Na⁺-K⁺ ATPaz tarafından aktif taşıma merkezli olup SLC4A11, pNBCe1, NKCC1, AE2, NHE1 ve MCT 1/2/4 gibi ikincil membran iyon taşıyıcılarından oluşur2). Normal kornea endotel hücrelerinde en bol eksprese edilen iyon taşıyıcısı SLC4A11’dir2).
SLC4A11 mutasyonunun moleküler mekanizması
Section titled “SLC4A11 mutasyonunun moleküler mekanizması”SLC4A11 mutasyonu birden fazla yoldan kornea ödemine neden olur.
SLC4A11 nakavt farelerde kornea stromasında sodyum ve klorür iyonları birikir ve kornea ödemi oluşur2). Son araştırmalar, SLC4A11 mutantlarında protein trafik bozukluğundan ziyade H⁺ akış özelliklerindeki değişikliğin fenotipte rol oynadığını göstermektedir2).
SLC4A11 eksikliği olan kornea endotel hücrelerinde NH₃:H⁺ kotransporter aktivitesi kaybolur 2). Bu, glutaminolizi önemli ölçüde bozarak hücresel enerji üretimini etkiler 2).
Salman ve arkadaşlarının in siliko analizi, tanımlanan mutasyonların (p.Ser489Trp, p.Ser480Ile, p.Arg869Cys) tümünün protein stabilitesinde azalmaya ve hidrojen bağı sayısında düşüşe yol açtığını göstermiştir 2). Bu yapısal değişikliklerin protein katlanmasını ve esnekliğini etkileyerek iyon taşıma fonksiyonunun kaybına neden olduğu düşünülmektedir 2).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri”Gen Tedavisi ve Genom Düzenleme
Section titled “Gen Tedavisi ve Genom Düzenleme”Adeno-ilişkili virüs (AAV) kullanılarak yapılan Slc4a11 gen replasman tedavisi fare modelinde başarılı olmuş ve CHED için kök tedavinin önünü açabilir 2). Ayrıca CRISPR/Cas9 ile gen düzenleme yaklaşımı da araştırılmaktadır 2).
İlaç Tedavisi Olasılığı
Section titled “İlaç Tedavisi Olasılığı”Bazı NSAID’lerin in vitro olarak SLC4A11 mutant proteininin fonksiyonunu düzeltebildiği gösterilmiş ve klinik çalışmalar devam etmektedir 2).
Cerrahi Tekniklerde İlerleme
Section titled “Cerrahi Tekniklerde İlerleme”EK prosedürlerindeki iyileştirmeler, yenidoğan ve bebeklerde bile Descemet membranı soyulmadan kornea endotel transplantasyonunun güvenle yapılmasını mümkün kılmaktadır 1). Bellucci ve arkadaşlarının 12 yıllık takibi, bu tekniğin uzun dönem etkinliğini gösteren en uzun rapordur 1). DMEK’in çocuklarda uygulanması da denenmektedir ancak teknik zorluklar devam etmektedir 1).
Açıklanamayan Genetik Faktörler
Section titled “Açıklanamayan Genetik Faktörler”SLC4A11 mutasyonu saptanmayan CHED vakalarının varlığı, MPDZ geni gibi diğer genetik mekanizmaların rol oynadığını düşündürmektedir 2). NGS kullanılarak yapılacak kapsamlı analizlerin gelecekte bu konunun aydınlatılmasına katkı sağlaması beklenmektedir 2).
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”- Bellucci C, Mora P, Tedesco SA, Gandolfi S, Chierego C, Bellucci R. 12-year follow-up of the first endothelial keratoplasty without Descemet stripping in a 3-month newborn with Congenital Hereditary Endothelial Dystrophy (CHED). BMC Ophthalmol. 2023;23:433.
- Salman M, Verma A, Chaurasia S, Prasad D, Kannabiran C, Singh V, Ramappa M. Identification and in silico analysis of a spectrum of SLC4A11 variations in Indian familial and sporadic cases of congenital hereditary endothelial dystrophy. Orphanet J Rare Dis. 2022;17(1):361.
- Mehta N, Verma A, Achanta DS, Kannabiran C, Roy S, Mishra DK, et al. Updates on congenital hereditary endothelial dystrophy. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):405-416. PMID: 38249503.