Evre 0-1 (yok veya hafif)
Bulgular: Merkezde 12 veya daha az gutta (Evre 0) veya 12’den fazla birleşmemiş gutta (Evre 1)
Belirtiler: Genellikle asemptomatik. Speküler mikroskopta koyu noktalar olarak tespit edilir.
Fuchs Endotelyal Kornea Distrofisi
1. Fuchs Endotelyal Kornea Distrofisi Nedir?
Section titled “1. Fuchs Endotelyal Kornea Distrofisi Nedir?”Fuchs Endotelyal Kornea Distrofisi (FECD), kornea endotel hücrelerini iki taraflı olarak etkileyen ilerleyici bir hastalıktır. 1910’da Ernst Fuchs, 13 vakayı “dystrophia epithelialis corneae” olarak tanımlamış, daha sonra endotel hastalığı olduğu anlaşılarak bugünkü adını almıştır 1).
Kornea merkezindeki endotel yüzeyinde guttae (damla şeklinde çıkıntılar) belirir ve yavaşça çevreye yayılır. Endotel hücrelerinin bariyer ve pompa fonksiyonu (Na⁺/K⁺-ATPaz) azaldığında kornea stroma ödemi, ardından epitel ödemi ve bül oluşumu gelişir. Descemet membranı kalınlaşır ve düzensizleşir, kornea saydamlığını kaybeder.
Tarihçe ve Sınıflandırmadaki Yeri
Section titled “Tarihçe ve Sınıflandırmadaki Yeri”IC3D (Uluslararası Kornea Distrofisi Sınıflandırması) 2. baskısında (Weiss 2015), FECD «kornea endotel distrofisi» kategorisinde sınıflandırılır15). Başlangıç zamanına göre aşağıdaki iki tipe ayrılır:
- Erken başlangıçlı tip (FECD1): Çocukluk veya genç erişkinlikte başlar. Tip VIII kollajen α2 zincirini kodlayan COL8A2 genindeki (1p34.3-p32.3) nokta mutasyonları (L450W, Q455K gibi) ana nedendir1).
- Geç başlangıçlı tip (FECD2 ve sonrası): 5.-6. dekadda yavaşça başlar. TCF4 genindeki CTG trinükleotid tekrar genişlemesi en sık nedendir (Batı’da %79)1).
Epidemiyoloji (Japonya ve Uluslararası Karşılaştırma)
Section titled “Epidemiyoloji (Japonya ve Uluslararası Karşılaştırma)”| Gösterge | Değer | Kaynak |
|---|---|---|
| Katarakt ameliyatı öncesi hastalarda guttata sıklığı | %1,2 | Yurt içi çok merkezli çalışma |
| Japonya Kumejima Çalışması’nda 40 yaş üstü prevalansı | %4,1 | Higa 20117) |
| Japonya’da kadın prevalansı (40 yaş üstü) | %5,8 | Higa 20117) |
| Japonya’da erkeklerde görülme sıklığı (40 yaş üstü) | %2.4 | Higa 20117) |
| İzlanda - Reykjavik Göz Çalışması, 55 yaş üstü | Kadınlarda %11, erkeklerde %7 | Zoega 200610) |
| Cinsiyet oranı (uluslararası) | 2.5:1 ila 3.5:1 (kadın baskın) | Matthaei 20191) |
| Japonlarda TCF4 tekrar uzaması sıklığı | 47 vakada 12 (%26) | Nakano 20158) |
Sarı ırk olan Japonlar, beyaz ve siyah ırklara kıyasla FECD görülme sıklığında daha düşük bir eğilim gösterir. Ancak ülkemizde yaşlanan nüfusla birlikte gelecekte daha da artması beklenmektedir. Japonların beyazlara göre daha yüksek kornea endotel hücre yoğunluğuna sahip olması nedeniyle hastalığın nispeten daha geç ortaya çıktığı düşünülmektedir.
Dar açılı gözlerin sık görüldüğü Japonlarda, lazer iridotomi (LI) sonrası endotel hücre kaybı nadir değildir ve FECD’nin erken teşhisinde dikkatli olunmalıdır.
Q
Bu hastalık ne sıklıkta görülür?
A
Okinawa, Kumejima’da yapılan bir toplum çalışmasında (Kumejima Çalışması), 40 yaş ve üzeri bireylerin %4,1’inde korneal guttae tespit edilmiştir. Kadınlarda bu oran %5,8, erkeklerde ise %2,4’tür7). Ayrıca, katarakt ameliyatı öncesi muayene edilen hastaların %1,2’sinde damla kornea görüldüğüne dair ulusal veriler de mevcuttur. Japonların bu hastalığa Batılılardan daha az sıklıkta yakalandığı söylenmektedir, ancak yaşlanan toplumla birlikte sıklık artış eğilimindedir.
2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular
Section titled “2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular”
Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.
Bu, Fuchs korneal endotel distrofisinde korneal endotel anormalliğini gösteren birleşik bir görüntüdür. Yarık lambada dövülmüş metal görünümü, speküler ve AS-OCT’de endotel hücre kaybı ve kornea arka yüzeyinde yüksek reflektif noktalar görülebilir.
Subjektif belirtiler
Section titled “Subjektif belirtiler”Genellikle 50 yaş altında asemptomatiktir. Belirtiler, ödemin şiddetiyle ilişkili olarak yavaşça ilerler.
- Sabah bulanık görmesi: Gece boyunca göz kapaklarının kapalı olması nedeniyle kornea ödemi kötüleşir ve uyanır uyanmaz görme en düşük seviyeye iner. Gün içinde göz kapaklarının açık kalmasıyla ödem düzelir ve akşam görme geri döner; bu karakteristik bir paterndir1).
- Gün boyu görme azalması: Ödem şiddetli olduğunda, gün boyu süren görme azalması olur2).
- Fotofobi ve kamaşma hissi: Düzensiz Descemet membranından kaynaklanan ışık saçılımı nedeniyle artar1).
- Göz ağrısı ve sulanma: Epitel ödemi şiddetli olduğunda büller oluşur ve bunların yırtılması şiddetli göz ağrısı ve sulanmaya neden olur1).
Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)
Section titled “Klinik bulgular (doktorun muayenede doğruladığı bulgular)”Yarık lamba mikroskobu temeldir. Doğrudan aydınlatma, arkadan saçılım aydınlatması ve ayna yansıması yöntemleri kombine edilerek incelenir.
Derece 2-3 (Orta)
Bulgular: Merkezde 1-5 mm çapında birleşik guttae. Hafif dövülmüş metal görünümü.
Semptomlar: Sabah bulanık görme. Speküler mikroskopta endotel görüntüsü net değildir.
Derece 4 (Şiddetli)
Bulgular: Merkezde 5 mm’den geniş yaygın birleşik guttae. Pigmentasyonla birlikte dövülmüş metal görünümü.
Semptomlar: Sabahtan gün içine kadar sürekli bulanık görme ve fotofobi.
Derece 4+ Ödem (En Şiddetli)
Bulgular: Stromal ödem, epitelyal ödem, bül oluşumu. Belirgin kornea bulanıklığı.
Semptomlar: Gün boyu ciddi görme azalması, göz ağrısı, sulanma. Yaşam kalitesi belirgin şekilde düşer.
Bu klinik evreleme, Krachmer ve ark. (1978) tarafından yapılan modifiye sınıflandırmaya dayanmaktadır5).
Yarık lamba bulgularının detayları:
- Guttae: Dejenere endotel hücreleri tarafından üretilen anormal kollajen benzeri maddenin Descemet membranının arka yüzeyinde yarımküre şeklinde ön kamaraya doğru çıkıntı yapmasıdır. Kornea arka yüzeyinde grimsi-beyaz veya kahverengi tanecikler olarak görülür.
- Dövülmüş metal görünümü (beaten-metal appearance): Guttae’nin birleşmesi, artışı ve pigmentasyonun birleşmesiyle oluşan karakteristik görünüm. Ayna yansıması yöntemiyle en iyi gözlenir.
- Kornea ödemi: Descemet membran düzensizliği → stromal şişme (stromal ödem) → subepitelyal sıvı birikimi (epitelyal ödem) şeklinde ilerler.
Q
Neden sabahları görmek zor, gündüzleri ise daha iyi görüyorum?
A
Sağlıklı bir kornea, endotel hücrelerinin sürekli olarak suyu ön odaya pompalayarak şeffaflığını korur. FECD’de endotel pompa fonksiyonu azaldığından, uyku sırasında (göz kapakları kapalıyken) buharlaşma yoluyla su atılımı da durur ve sabahları kornea en ödemli halde olup bulanık görme en şiddetli düzeye ulaşır. Gözler açıkken kornea yüzeyinden su buharlaşır ve gün içinde ödem bir miktar azalarak görme geri döner. Hastalık ilerledikçe bu gün içi değişkenlik kaybolur ve tüm gün boyunca bulanık görme devam eder.
3. Nedenler ve Risk Faktörleri
Section titled “3. Nedenler ve Risk Faktörleri”Genetik Faktörler
Section titled “Genetik Faktörler”FECD çoğunlukla otozomal dominant kalıtım gösterir, ancak penetrans ve ekspresivitede değişkenlik vardır ve aile öyküsü net olmayan vakalar da mevcuttur.
Başlıca genler:
- TCF4 geni (18q21.2): CTG trinükleotid tekrarının (CTG18.1) genişlemesi en sık nedendir. Tekrar sayısının 50’nin üzerinde olması patolojik kabul edilir ve Avrupa ile Amerika’daki FECD hastalarının yaklaşık %79’unda tespit edilir1,9). 47 Japon FECD hastasının 12’sinde (%26) bulunmuş olup Avrupa ve Amerika’ya göre daha düşük sıklıktadır8); Avrupa ve Amerika’da şiddet ile korelasyon gösterirken Japonlarda korelasyon zayıftır1).
- COL8A2 geni (1p34.3-p32.3): Tip VIII kollajen α2 zincirini kodlar. L450W, Q455K, Q455V gibi nokta mutasyonları erken başlangıçlı tipin (FECD1) nedenidir1).
- Diğer aday genler: SLC4A11, TCF8/ZEB1, AGBL1, LOXHD1, TGFBI, CLU ve diğerleri rapor edilmiştir1).
Japonlarda TCF4 tekrar genişlemesinin sıklığı Avrupa ve Amerika’ya göre daha düşük olduğundan, diğer genetik arka planların aydınlatılması gerekmektedir8).
Genetik Olmayan Risk Faktörleri
Section titled “Genetik Olmayan Risk Faktörleri”- Kadın cinsiyet: Gelişme riski daha yüksektir ve uluslararası olarak kadın/erkek oranı 2.5:1 ila 3.5:1 arasındadır1,2)
- Yaşlanma: Belirtiler 5. ve 6. dekadda belirginleşir1)
- Aile öyküsü: Birinci derece akrabada hasta olması riski artırır2)
- Sigara içme: Oksidatif stresi artırarak hastalığın başlamasını hızlandırır2)
- Diyabet: Metabolik bozukluklar endotel hücrelerini etkiler2)
- Oküler arka plan hastalıkları: Psödoeksfoliasyon sendromu (PEX), dar açılı göz, lazer iridotomi (LI) sonrası endotel azalması
- Sistemik komplikasyonlar: Miyotonik distrofi (DM1) ile birliktelik bildirilmiştir1)
Q
Kalıtsal mıdır? Çocukları etkiler mi?
A
FECD çoğunlukla otozomal dominant kalıtım gösterir. Teorik olarak çocuğa geçme olasılığı %50’dir. Ancak başlangıç zamanı ve şiddeti büyük farklılıklar gösterir (tam olmayan penetrans) ve geni taşıyan birçok kişi hayatı boyunca çok hafif semptomlarla yaşar. Özellikle Japonlarda, Batı’da en sık neden olan TCF4 gen anormalliğinin oranı düşüktür8) ve genetik arka plan farklı olabilir. Endişeleniyorsanız bir genetik uzmanına danışmanız önerilir.
4. Tanı ve Test Yöntemleri
Section titled “4. Tanı ve Test Yöntemleri”Japonya’da birleşik bir tanı kriteri yoktur, ancak aşağıdaki testlerin kombinasyonu ile klinik tanı konur.
Yarık Lamba Muayenesi
Section titled “Yarık Lamba Muayenesi”- Doğrudan aydınlatma ile kornea arka yüzeyindeki guttae ve ödem değerlendirilir.
- Ayna yansıması yöntemi en önemlisidir ve dövülmüş metal görünümünün doğrulanması için gereklidir.
- Geri saçılım aydınlatması ile stromal ödem ve bulanıklığın derecesi belirlenir.
- Japonlarda kornea endotel hücre yoğunluğu beyazlardan daha yüksek olduğundan, aynı derecede endotel azalmasında semptomların daha az ortaya çıktığına dikkat edilmelidir.
Speküler Mikroskop (Ayna yansımalı endotel hücre görüntüleme cihazı)
Section titled “Speküler Mikroskop (Ayna yansımalı endotel hücre görüntüleme cihazı)”FECD tanı ve takibinde en önemli testtir.
| Parametre | Normal değer | Anormal eşik |
|---|---|---|
| Endotel hücre yoğunluğu (yenidoğan dönemi) | 3.500–4.000 hücre/mm² | — |
| Endotel hücre yoğunluğu (20’li yaşlar) | 2.700 hücre/mm² | — |
| Endotel hücre yoğunluğu (70 yaş ve üzeri) | Ortalama 2.200 hücre/mm² | — |
| Saydamlığı koruma sınırı | — | 400–500 hücre/mm² veya altı |
| CV (varyasyon katsayısı) | 0,2–0,3 | ≥ 0,35 |
| Altıgen hücre oranı (hexagonality) | %60-70 | ≤ %50 |
- Karanlık nokta (dark spot): Guttae çıkıntıları ayna yansıması düzleminden ayrılır ve spekülerde siyah dairesel alanlar olarak gözlenir. Endotel hücreleri aslında kaybolmamıştır, ancak çıkıntı nedeniyle aynı düzlemde bulunmadıkları için görünmezler.
- Ödem ve bulanıklığın şiddetli olduğu olgularda, temassız tipe göre kontakt speküler mikroskop daha kullanışlıdır ve daha geniş, daha net endotel görüntüleri sağlar.
- Normalde endotel hücre kaybı oranı yılda %0,5’tir. Katarakt cerrahisi sonrası yılda %2, glokom cerrahisi sonrası yılda %10’a hızlanır.
Diğer testler
Section titled “Diğer testler”- Konfokal mikroskopi: Korneanın tüm katmanlarının ayrı ayrı incelenmesine olanak tanır. Guttae morfolojisi ve Descemet membran detayları değerlendirilebilir1).
- Ön segment OCT: Kornea kalınlığı, Descemet membran kalınlaşması ve subepitelyal ödem noninvaziv olarak ölçülebilir1).
- Ultrasonik pakimetri (kornea kalınlığı ölçümü): Preoperatif değerlendirmede altın standarttır. Santral kornea kalınlığı >640 μm, postoperatif kornea dekompansasyon riskinde artış göstergesidir1).
- Scheimpflug görüntüleme: Santral-periferik kalınlık oranı (central-to-peripheral thickness ratio) değerlendirilebilir1).
- Modifiye Krachmer sınıflaması (Krachmer et al. 1978)5): Hastalık evrelemesi ve cerrahi endikasyon kararında kullanılır.
Ayırıcı tanı
Section titled “Ayırıcı tanı”| Hastalık | Ayırıcı tanı noktaları |
|---|---|
| Arka Polimorf Kornea Distrofisi (PPCD) | AD kalıtım, iki taraflı, Descemet membranında bant benzeri ve büllöz opasiteler. Genler: PPCD1 (20p11.2-q11.2), PPCD2 (COL8A2), PPCD3 (ZEB1) |
| Konjenital Herediter Kornea Endotel Distrofisi (CHED) | AR kalıtım (SLC4A11 mutasyonu), doğumdan bebekliğe başlangıç, doğumdan itibaren kornea ödemi ve opasitesi |
| Psödofakik Büllöz Keratopati (PBK) | Katarakt cerrahisi sonrası endotel hasarı. Guttae yok, cerrahi öyküsü var |
| Psödoeksfoliasyon Sendromu Keratopatisi | PEX maddesi birikimi, göz içi basıncı artışı, lens ön yüzünde PEX maddesi ayırıcı tanıda anahtar |
| ICE (İris-Kornea-Endotel) Sendromu | Tek taraflı, iris atrofisi, ön sineşi ve glokom eşlik eder. Guttae yok |
| Dar açılı gözde endotel değişiklikleri | Gutta benzeri bulgular görülebilir. Göz içi basıncı ve açı morfolojisi ile ayırt edilir |
Q
Speküler mikroskop nedir? Ne gösterir?
A
Speküler mikroskop (ayna yansımalı endotel hücre görüntüleme cihazı), korneanın en iç tabakasındaki endotel hücrelerini özel ışık yansıması kullanarak non-invaziv olarak görüntüleyen ve ölçen bir cihazdır. Muayenede endotel hücre sayısı (hücre yoğunluğu), boyut değişkenliği (CV değeri) ve şekil homojenliği (altıgen hücre yüzdesi) ölçülür. FECD’de guttae koyu noktalar (karanlık nokta) olarak görünür ve hastalık evresinin değerlendirilmesine yardımcı olur. Görüntüleme birkaç dakika sürer ve ağrısızdır.
5. Standart Tedavi Yöntemleri
Section titled “5. Standart Tedavi Yöntemleri”Tedavinin amacı kornea şeffaflığını geri kazanmak ve görme keskinliğini korumaktır. Hastalık evresine göre semptomatik tedaviden cerrahi tedaviye kadar seçenekler mevcuttur.
Semptomatik Tedavi (İlaç Tedavisi)
Section titled “Semptomatik Tedavi (İlaç Tedavisi)”Amaç, cerrahi endikasyon öncesi semptomları hafifletmektir. Endotel hücre sayısını artırmaz veya hastalığın ilerlemesini durdurmaz.
- %5 Hipertonik Salin Damla veya Pomad: Ozmotik basınç farkından yararlanarak korneadan su çeker ve ödemi azaltır. Özellikle sabah bulanık görmeyi hafifletmede etkilidir.
- Terapötik Kontakt Lens: Büllerin yırtılmasına bağlı göz ağrısı ve sulanmayı azaltmak için kullanılır.
- Saç Kurutma Makinesi ile Kornea Kurutma: Kapalı göze sıcak hava üfleyerek kornea yüzeyindeki nemin buharlaşmasını hızlandırır1). Geçici ödem iyileşmesi sağlar.
Cerrahi Tedavi (Küratif Tedavi)
Section titled “Cerrahi Tedavi (Küratif Tedavi)”DMEK (Descemet Membran Endotelyal Keratoplasti)
Greft: Sadece Descemet membranı + endotel (yaklaşık 15 μm kalınlık)
Özellikler: İlk kez 2006’da Melles tarafından bildirilmiştir11). Hızlı görme iyileşmesi ve düşük red oranı. Deneyimli cerrah gerektirir.
Japonya’da sigorta kapsamı: 2016’dan itibaren
DSAEK (Descemet Soyma Otomatik Cihaz Destekli Endotelyal Keratoplasti)
PKP (Tam Kat Kornea Nakli)
Greft: Tam kat kornea (çap 7.0-8.5 mm)
Özellikler: Klasik seçenek. Dikiş, astigmat yönetimi ve uzun dönem red riski zorluklardır. FECD alanında giderek endotel nakli ile yer değiştirmektedir.
DSO (Descemetorheksis Endotel Keratoplastisi Olmadan)
Yöntem: Sadece santral 4 mm Descemet membranının seçici olarak soyulması. Greft gerekmez.
Endikasyon: Periferik endotel hücrelerinin merkeze göç edip çoğalabildiği olgular. Yaklaşık %75’inde kornea şeffaflaşması 14).
ROCK inhibitörü damla: Ripasudil’in ameliyat sonrası kullanımı, yanıtsız olgularda bile şeffaflaşmayı artırır 14).
DMEK vs UT-DSAEK Karşılaştırması
Section titled “DMEK vs UT-DSAEK Karşılaştırması”| Gösterge | DMEK | UT-DSAEK | Kaynak |
|---|---|---|---|
| 12 aylık BCVA (logMAR farkı) | −0.06 (DMEK üstün) | — | Sela 2023 meta-analizi 3) |
| 20/25 veya daha iyi başarı oranı | %66 | %33 (p=0,02) | Dunker 2020 RCT4) |
| Rebubbling OR’si | — | 2,76 (DSAEK lehine) | Sela 20233) |
| 12 aylık ECD | Fark yok | Fark yok | Dunker 20204) |
| Greft kalınlığı <70 μm | — | DMEK ile görme farkı yok | Sela 20233) |
Sela ve ark. (2023) tarafından yapılan meta-analizde (8 çalışma, 376 göz), 12. ayda BCVA, DMEK’te anlamlı olarak daha iyiydi (−0.06 logMAR)3). Dunker ve ark. (2020) çok merkezli RKÇ’sinde de DMEK, UT-DSAEK’ye göre 20/25 veya daha iyi görme keskinliğine ulaşma oranında daha yüksekti (%66’ya karşı %33, p=0.02)4). Ancak, 70 μm’den ince greftli UT-DSAEK’te DMEK ile fark azaldı3).
Kültüre Edilmiş İnsan Kornea Endotel Hücresi Enjeksiyonu Tedavisi (Kyoto Protokolü)
Section titled “Kültüre Edilmiş İnsan Kornea Endotel Hücresi Enjeksiyonu Tedavisi (Kyoto Protokolü)”Kyoto Üniversitesi grubu (Kinoshita 2018), kültüre edilmiş sağlıklı donör kornea endotel hücrelerinin ROCK inhibitörü (Y-27632) ile birlikte ön kamaraya enjekte edildiği bir tedavi yöntemi geliştirdi13).
- Ameliyat sonrası 24. haftada 11 gözün 10’unda (%91) hücre yoğunluğu 1.000 hücre/mm²’nin üzerine çıktı
- 11 gözün 10’unda kornea kalınlığı <630 μm’ye düzeldi
- Greft gerektirmez ve az sayıda donör hücresiyle çok sayıda hasta tedavi edilebilir
ROCK inhibitörü, endotel hücre adezyonunu artırarak, apoptozu inhibe ederek ve hücre döngüsünü ilerleterek etki gösterir13).
Katarakt Cerrahisi ile Kombinasyon
Section titled “Katarakt Cerrahisi ile Kombinasyon”FECD’de katarakt sık görülür ve cerrahi zamanlaması ile yöntem seçiminde dikkatli olunmalıdır.
- Ameliyat öncesi santral kornea kalınlığı >640 μm, tek başına katarakt cerrahisi sonrası kornea dekompansasyonu riskini artırdığından, endotel transplantasyonu ile eşzamanlı cerrahi önerilir1,16).
- Krachmer evre 2.5-4’te, tek başına katarakt cerrahisi sonrası vakaların yaklaşık %20’sinde endotel transplantasyonu gerekir ve eşzamanlı cerrahi önerilir1).
- Ameliyat sırasında Soft-shell yöntemi gibi viskoelastik maddelerle endotel koruma teknikleri kullanılır1).
Q
DMEK mi yoksa DSAEK mi seçilmelidir?
A
DMEK, en ince greft (yaklaşık 15 μm) sayesinde hızlı görme iyileşmesi ve daha az postoperatif refraktif değişiklik avantajına sahiptir. Meta-analizde de 12. ayda BCVA DMEK’te üstündü3). Öte yandan DSAEK, greft manipülasyonu nispeten daha kolay ve cerrahın öğrenme eğrisi daha kısadır ve ülke içinde de yaygın olarak yapılmaktadır. Ultra-ince DSAEK’in (<70 μm) DMEK ile neredeyse eşdeğer görme sonuçları sağladığı bildirilmiştir3). Seçim, sorumlu cerrahın deneyimi, merkezin deneyimi ve hastanın kornea durumu kapsamlı olarak değerlendirilerek yapılır. Her iki yöntem de 2016 (DMEK) veya 2009 (DSAEK) yılından itibaren ülke içinde sigorta kapsamındadır.
6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması
Section titled “6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması”Endotel hücrelerinin ilerleyici kaybı ve Descemet membran değişiklikleri
Section titled “Endotel hücrelerinin ilerleyici kaybı ve Descemet membran değişiklikleri”Normal kornea endotel hücreleri ön kamarada hücre bölünmesi geçirmez. Endotel hasar gördüğünde, komşu hücreler genişleyip göç ederek hasarı telafi eder, bu nedenle hücre yoğunluğu yaşla birlikte geri dönüşümsüz olarak azalır. 400-500 hücre/mm²’nin altına düştüğünde kornea şeffaflığını korumak zorlaşır.
FECD’de, dejenere olmuş endotel hücreleri anormal kollajen benzeri maddeleri Descemet membranının arka yüzeyinde üretip biriktirerek guttae oluşturur. Descemet membranı kalınlaşır ve düzensizleşir, bu da endotel fonksiyonunu daha da bozan bir kısır döngü oluşturur.
Kısır döngü modeli (Ong Tone 2021) 2)
Section titled “Kısır döngü modeli (Ong Tone 2021) 2)”- Oksidatif stres yolu: UV ışınları, sigara ve yaşlanmaya bağlı reaktif oksijen türleri (ROS) üretimi → mitokondriyal disfonksiyon → daha fazla ROS üretimi → DNA hasarı ve apoptoz
- Endoplazmik retikulum (ER) stres yolu: Mutant proteinlerin (COL8A2 gibi) ER’de birikmesi → katlanmamış protein yanıtının (UPR) aktivasyonu → apoptozun hızlanması
- Endotelyal-mezenkimal dönüşüm (EndMT): Endotel hücrelerinin fibroblast benzeri hücrelere dönüşmesi → anormal hücre dışı matris (ECM) birikimi → guttae oluşumunun hızlanması
- Guttae’ye bağlı ikincil stres: Guttae’nin mekanik hasarı ve temas stresi → kalan endotel hücrelerinde daha fazla apoptoz → kısır döngünün hızlanması
Yaşlanma, UV maruziyeti ve sigara içimi oksidatif stresi artırarak kısır döngüye giriş sağlar2).
TCF4 CTG tekrar genişlemesinin moleküler mekanizması 1)
Section titled “TCF4 CTG tekrar genişlemesinin moleküler mekanizması 1)”- Nükleer RNA odakçıkları oluşumu: Genişlemiş CTG tekrarından transkribe edilen RNA çekirdekte birikerek odakçıklar oluşturur.
- MBNL1 proteininin sekestrasyonu: RNA odakçıkları, splicing faktörü MBNL1’i yakalayıp sekestre eder.
- mRNA yanlış splicing’i: MBNL1 fonksiyon kaybı → birçok mRNA’nın anormal splicing’i → endotel hücre disfonksiyonu.
- RAN translasyonu: Tekrar ilişkili ATG olmayan translasyon (RAN translasyonu) toksik peptitler üreterek endotel hücrelerine zarar verir.
Pompa ve bariyer fonksiyon bozukluğu
Section titled “Pompa ve bariyer fonksiyon bozukluğu”Kornea endotelinin pompa fonksiyonu Na⁺/K⁺-ATPaz’a bağımlıdır. Endotel hücreleri hasar gördüğünde, aşağıdaki yollarla ödem oluşur.
- Endotel pompa fonksiyonunda azalma → Aköz hümordan kornea stromasına su hareketi → Stromal şişme (stromal ödem)
- İleri stromal ödem → Subepitelyal sıvı birikimi → Epitelyal ödem → Bül oluşumu → Rüptüre bağlı ağrı
Kornea stromasının şişme basıncını aşan göz içi basıncı (yüksek göz tansiyonu) varlığında, endotel nispeten sağlıklı olsa bile epitelyal ödem oluşabilir; bu duruma dikkat edilmelidir.
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri
Section titled “7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri”Gen Tedavisi ve Moleküler Hedefli Tedavi
Section titled “Gen Tedavisi ve Moleküler Hedefli Tedavi”- Antisens Oligonükleotid (ASO) Tedavisi: TCF4 CTG tekrarı kaynaklı RNA odaklarını hedefleyerek nükleer odakların kaybolması, MBNL1’in serbest kalması ve yanlış eklemenin normalleştirilmesi amaçlanır (Hu 2018, Zarouchlioti 2018)1).
- Oksidatif Stres Azaltma Tedavisi: NAC (N-asetil sistein), lityum, sülforafan gibi antioksidan ilaçlar aday olarak araştırılmaktadır1).
Rejeneratif Tıp ve Hücre Tedavisinin Yaygınlaştırılması
Section titled “Rejeneratif Tıp ve Hücre Tedavisinin Yaygınlaştırılması”- Kültüre insan kornea endotel hücresi enjeksiyon tedavisinin (Kyoto protokolü) çok merkezli yaygınlaştırılması13). Az sayıda donör korneadan çok sayıda hastanın tedavi edilebilme potansiyeli ile donör eksikliğine yönelik umut verici bir çözüm olarak beklenmektedir.
- ROCK inhibitörlerinin (ripasudil, Y-27632) tek başına veya DSO sonrası adjuvan tedavi olarak endikasyonlarının genişletilmesi14).
Erken Tanı ve Risk Sınıflandırması
Section titled “Erken Tanı ve Risk Sınıflandırması”- Genotip (TCF4 tekrar sayısı), cinsiyet, yaş, ırk ve sigara içme öyküsünü birleştiren erken tanı skorlama sisteminin geliştirilmesi araştırması1).
- UV ile indüklenen in vivo fare modeli ile patogenezin aydınlatılması ve ilaç taraması 2).
Japonlarda TCF4 tekrar uzamasının katkısı nispeten küçük olduğundan 8), Japonlara özgü genetik ve çevresel faktörlerin aydınlatılması gelecekte önemli bir konudur.
8. Kaynaklar
Section titled “8. Kaynaklar”-
Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
-
Ong Tone S, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
-
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2023.
-
Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, et al. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty versus Ultrathin Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty: A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.
-
Krachmer JH, Purcell JJ Jr, Young CW, Bucher KD. Corneal endothelial dystrophy. A study of 64 families. Arch Ophthalmol. 1978;96(11):2036-2039.
-
Gain P, Jullienne R, He Z, et al. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):167-173.
-
Higa A, Sakai H, Sawaguchi S, et al. Prevalence of and risk factors for cornea guttata in a population-based study in a southwestern island of Japan: the Kumejima study. Arch Ophthalmol. 2011;129(3):332-336.
-
Nakano M, Okumura N, Nakagawa H, et al. Trinucleotide repeat expansion in the TCF4 gene in Fuchs’ endothelial corneal dystrophy in Japanese. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(8):4865-4869.
-
Wieben ED, Aleff RA, Tosakulwong N, et al. A common trinucleotide repeat expansion within the transcription factor 4 (TCF4) gene predicts Fuchs corneal dystrophy. PLoS One. 2012;7(11):e49083.
-
Zoega GM, Fujisawa A, Sasaki H, et al. Prevalence and risk factors for cornea guttata in the Reykjavik Eye Study. Ophthalmology. 2006;113(4):565-569.
-
Melles GR, Ong TS, Ververs B, van der Wees J. Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK). Cornea. 2006;25(8):987-990.
-
Price MO, Feng MT, Price FW Jr. Endothelial Keratoplasty Update 2020. Cornea. 2021;40(5):541-547.
-
Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
-
Moloney G, Petsoglou C, Ball M, et al. Descemetorhexis Without Grafting for Fuchs Endothelial Dystrophy-Supplementation With Topical Ripasudil. Cornea. 2017;36(6):642-648.
-
Weiss JS, Møller HU, Aldave AJ, et al. IC3D classification of corneal dystrophies—edition 2. Cornea. 2015;34(2):117-159.
-
Seitzman GD, Gottsch JD, Stark WJ. Cataract surgery in patients with Fuchs’ corneal dystrophy: expanding recommendations for cataract surgery without simultaneous keratoplasty. Ophthalmology. 2005;112(3):441-446.