حثل القرنية البطاني لفوكس (Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy)

نقاط رئيسية حول هذا المرض

• ضمور بطانة القرنية لفوكس (FECD) هو اضطراب ثنائي الجانب في الخلايا البطانية للقرنية، يظهر فيه نتوءات (guttae) في الجزء المركزي من القرنية وتتوسع تدريجياً نحو المحيط.
• عندما تنخفض وظيفة الحاجز والمضخة للخلايا البطانية، يحدث وذمة في سدى القرنية وظهارتها، مما يؤدي في النهاية إلى اعتلال القرنية الفقاعي.
• الوراثة الجسدية السائدة هي السائدة، وتوسع تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CTG في جين TCF4 هو أحد الأسباب الرئيسية (26-79% من المرضى، يختلف حسب العرق) ^1,8).
• أكثر شيوعاً عند النساء (نسبة الجنس 1:4)، وتظهر الأعراض في العقد الخامس إلى السادس من العمر. في اليابانيين، نظراً لكثافة الخلايا البطانية الأعلى مقارنة بالقوقازيين، يميل ظهور المرض إلى التأخر.
• العلاج الجذري هو زرع بطانة القرنية (DMEK أو DSAEK). في اليابان، تم تغطية DSAEK بالتأمين منذ 2009 و DMEK منذ 2016.
• مزيج من تقشير غشاء ديسميه (DSO) وقطرات العين المثبطة لـ ROCK (ريباسوديل) يبرز كخيار جديد ¹⁴⁾.
• عالمياً، هو أحد الأسباب الرئيسية لزرع القرنية ^1,6).

1. ما هو ضمور بطانة القرنية لفوكس

ضمور بطانة القرنية لفوكس (FECD) هو مرض تقدمي يصيب الخلايا البطانية للقرنية في كلتا العينين. في عام 1910، أبلغ إرنست فوكس عن 13 حالة تحت اسم “dystrophia epithelialis corneae”، وتبين لاحقاً أنه مرض بطيني، مما أدى إلى الاسم الحالي ¹⁾.

تظهر نتوءات (guttae/guttata) على السطح البطاني في وسط القرنية وتنتشر تدريجياً نحو المحيط. عندما تنخفض وظيفة الحاجز والمضخة (Na⁺/K⁺-ATPase) للخلايا البطانية، يحدث وذمة في سدى القرنية، ثم وذمة ظهارية وتشكل فقاعات. يثخن غشاء ديسميه ويصبح غير منتظم، مما يفقد القرنية شفافيتها.

التصنيف التاريخي والموضع

في التصنيف الدولي الثالث لضمور القرنية (IC3D) الإصدار الثاني (Weiss 2015)، يُصنف FECD ضمن فئة “ضمور بطانة القرنية” ¹⁵⁾. ويُقسم إلى نوعين رئيسيين حسب وقت الظهور:

• النوع المبكر الظهور (FECD1): يظهر في الطفولة أو الشباب. السبب الرئيسي هو طفرات نقطية (L450W, Q455K وغيرها) في جين COL8A2 (1p34.3-p32.3) الذي يرمز لسلسلة α2 من الكولاجين من النوع VIII ¹⁾.
• النوع المتأخر الظهور (FECD2 وما بعده): يظهر ببطء في العقد الخامس أو السادس من العمر. السبب الأكثر شيوعًا هو توسع تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CTG في جين TCF4 (79% في الغرب) ¹⁾.

علم الأوبئة (مقارنة اليابان والعالم)

المؤشر	القيمة	المصدر
تكرار تغوط القرنية لدى مرضى ما قبل جراحة الساد	1.2%	مسح متعدد المراكز محلي
معدل الانتشار في اليابان (دراسة Kumejima) للأعمار ≥40 سنة	4.1%	Higa 20117)
معدل الانتشار لدى النساء في اليابان (الأعمار ≥40 سنة)	5.8%	Higa 20117)
اليابان - معدل انتشار الذكور (فوق 40 سنة)	2.4%	Higa 20117)
آيسلندا - دراسة ريكيافيك للعين فوق 55 سنة	الإناث 11%، الذكور 7%	Zoega 200610)
نسبة الجنس (دولي)	2.5:1 إلى 3.5:1 (غلبة الإناث)	Matthaei 20191)
تكرار توسع تكرار TCF4 لدى اليابانيين	12 من 47 حالة (26%)	Nakano 20158)

اليابانيون، وهم من العرق الأصفر، يميلون إلى انخفاض معدل الإصابة بـ FECD مقارنة بالعرق الأبيض والأسود. ومع ذلك، من المتوقع أن يزداد العدد في اليابان مع تقدم المجتمع في العمر. يُعتقد أن اليابانيين لديهم كثافة أعلى لخلايا البطانة القرنية مقارنة بالبيض، مما يؤخر ظهور المرض نسبيًا.

في اليابانيين الذين لديهم زاوية ضيقة في العين، ليس من النادر أن تنخفض خلايا البطانة بعد بضع القزحية بالليزر (LI)، لذلك يجب توخي الحذر للكشف المبكر عن FECD.

Q ما مدى شيوع حدوثه؟

A

في دراسة سكانية أجريت في أوكيناوا/كوميجيما (Kumejima Study)، تم اكتشاف نتوءات القرنية (corneal guttae) لدى 4.1% من الأشخاص الذين تبلغ أعمارهم 40 عامًا أو أكثر. كانت النسبة 5.8% لدى النساء و2.4% لدى الرجال ⁷⁾. هناك أيضًا بيانات محلية تشير إلى أن 1.2% من المرضى الذين خضعوا لفحص ما قبل جراحة إعتام عدسة العينة يعانون من قرنية نقطية. يُعتقد أن اليابانيين أقل عرضة للإصابة مقارنة بالأوروبيين والأمريكيين، لكن معدل الإصابة في ازدياد مع تقدم المجتمع في العمر.

2. الأعراض الرئيسية والعلامات السريرية

صور المصباح الشقي، المجهر المرآوي، والتصوير المقطعي للجزء الأمامي (AS-OCT) لحثل القرنية البطاني لفوكس. تظهر نتوءات البطانة وعلامات الانعكاس العالي على السطح الخلفي.

Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.

صورة مركبة تظهر تشوهات بطانة القرنية في حثل القرنية البطاني لفوكس. يُظهر المصباح الشقي مظهر المعدن المطروق، بينما يُظهر المجهر المرآوي والتصوير المقطعي للجزء الأمامي فقدان الخلايا البطانية ونقاط انعكاس عالية على السطح الخلفي للقرنية.

الأعراض الذاتية

عادةً، لا تظهر أعراض لدى الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 50 عامًا. تتطور الأعراض ببطء بالتوازي مع شدة الوذمة.

• ضبابية الرؤية الصباحية: تتفاقم وذمة القرنية أثناء إغلاق الجفون ليلاً، مما يؤدي إلى أسوأ حدة بصرية عند الاستيقاظ. مع بقاء العين مفتوحة خلال النهار، تتحسن الوذمة وتستعيد الرؤية بحلول المساء، وهو نمط مميز ¹⁾.
• انخفاض الرؤية طوال اليوم: عندما تصبح الوذمة شديدة، يحدث انخفاض في الرؤية يستمر طوال اليوم ²⁾.
• رهاب الضوء والوهج: يزداد سوءًا بسبب تشتت الضوء الناتج عن غشاء ديسيميه غير المنتظم ¹⁾.
• ألم العين والدموع: عندما تصبح الوذمة الظهارية شديدة، تتشكل فقاعات، ويؤدي تمزقها إلى ألم شديد في العين ودموع ¹⁾.

العلامات السريرية (ما يلاحظه الطبيب أثناء الفحص)

الفحص الأساسي هو باستخدام المصباح الشقي. يتم الجمع بين الإضاءة المباشرة، والإضاءة الخلفية المنتشرة، وطريقة الانعكاس المرآوي للمراقبة.

الدرجة 0-1 (لا شيء إلى خفيف)

العلامات: 12 نتوءًا أو أقل في المركز (الدرجة 0) أو أكثر من 12 نتوءًا غير مندمجة (الدرجة 1)

الأعراض: عادةً لا توجد أعراض. يتم اكتشافها كنقاط داكنة في المجهر المرآوي.

الدرجة 2-3 (متوسطة)

العلامات: غُتَّا (guttae) متموجة بقطر 1-5 مم في المركز. مظهر معدني مطروق خفيف.

الأعراض: ضبابية الرؤية صباحًا. صعوبة رؤية البطانة بالمرآة.

الدرجة 4 (شديدة)

العلامات: غُتَّا متموجة واسعة الانتشار تتجاوز 5 مم في المركز. مظهر معدني مطروق مع تصبغ.

الأعراض: ضبابية رؤية مستمرة وحساسية للضوء من الصباح حتى النهار.

الدرجة 4 + وذمة (شديدة جدًا)

العلامات: وذمة السدى والظهارة وتشكل الفقاعات. عتامة القرنية واضحة.

الأعراض: انخفاض حاد في الرؤية طوال اليوم، ألم في العين، دموع. تدهور كبير في جودة الحياة.

يعتمد هذا التصنيف السريري على التصنيف المعدل لـ Krachmer وآخرون (1978)⁵⁾.

تفاصيل فحص المصباح الشقي:

• الغُتَّا (guttae): نتوءات نصف كروية على السطح الخلفي لغشاء ديسيميه، ناتجة عن مادة كولاجين غير طبيعية تنتجها الخلايا البطانية المتدهورة. تظهر كحبيبات رمادية أو بنية على السطح الخلفي للقرنية.
• المظهر المعدني المطروق (beaten-metal appearance): مظهر مميز ناتج عن اندماج وزيادة الغُتَّا مع التصبغ. يُلاحظ بشكل أفضل باستخدام الانعكاس المرآوي.
• وذمة القرنية: تتطور من عدم انتظام غشاء ديسيميه → تورم السدى (وذمة السدى) → تراكم السوائل تحت الظهارة (وذمة الظهارة).

Q لماذا تكون الرؤية ضبابية في الصباح وتتحسن أثناء النهار؟

A

القرنية السليمة تحافظ على شفافيتها عن طريق ضخ الخلايا البطانية للماء باستمرار إلى الغرفة الأمامية. في حالة ضمور فوكس البطاني للقرنية، تنخفض وظيفة المضخة البطانية، لذلك أثناء النوم (عند إغلاق الجفون) يتوقف تبخر الماء، وتكون القرنية أكثر انتفاخًا في الصباح مع ضبابية رؤية شديدة. عند فتح العينين، يتبخر الماء من سطح القرنية، وتتحسن الوذمة إلى حد ما خلال النهار، مما يؤدي إلى استعادة الرؤية. مع تقدم المرض، يختفي هذا التغير النهاري، وتستمر ضبابية الرؤية طوال اليوم.

3. الأسباب وعوامل الخطر

العوامل الوراثية

ضمور فوكس البطاني للقرنية هو في الغالب وراثة جسمية سائدة، ولكن هناك تباين في النفاذية والتعبيرية، وتوجد حالات لا يكون فيها التاريخ العائلي واضحًا.

الجينات الرئيسية المسببة:

• جين TCF4 (18q21.2): توسع تكرار ثلاثي النوكليوتيدات CTG (CTG18.1) هو السبب الأكثر شيوعًا. يعتبر عدد التكرارات أكثر من 50 مرضيًا، ويوجد في حوالي 79% من مرضى ضمور فوكس البطاني للقرنية في الغرب^1,9). في 47 مريضًا يابانيًا، وجد في 12 حالة (26%)، وهو أقل تواترًا من الغرب⁸⁾، ويرتبط بالشدة في الغرب لكن الارتباط ضعيف في اليابانيين¹⁾.
• جين COL8A2 (1p34.3-p32.3): يشفر سلسلة α2 من الكولاجين من النوع VIII. الطفرات النقطية مثل L450W وQ455K وQ455V تسبب النوع المبكر (FECD1)¹⁾.
• جينات مرشحة أخرى: تم الإبلاغ عن SLC4A11 وTCF8/ZEB1 وAGBL1 وLOXHD1 وTGFBI وCLU وغيرها¹⁾.

في اليابانيين، تواتر توسع تكرار TCF4 أقل منه في الغرب، لذلك هناك حاجة لتوضيح الخلفيات الوراثية الأخرى⁸⁾.

عوامل الخطر غير الوراثية

• الإناث: خطر الإصابة أعلى، ونسبة الجنس عالميًا 2.5:1 إلى 3.5:1^1,2)
• التقدم في العمر: تظهر الأعراض في العقد الخامس إلى السادس¹⁾
• التاريخ العائلي: وجود قريب من الدرجة الأولى مصاب يزيد الخطر²⁾
• التدخين: يعزز ظهور المرض عبر زيادة الإجهاد التأكسدي²⁾
• داء السكري: الاضطرابات الأيضية تؤثر على الخلايا البطانية²⁾
• الأمراض العينية الكامنة: متلازمة التقشر الكاذب (PEX)، زاوية ضيقة، انخفاض الخلايا البطانية بعد بضع القزحية بالليزر (LI)
• المضاعفات الجهازية: تم الإبلاغ عن ارتباط مع الحثل العضلي التوتري (DM1) ¹⁾

Q هل هو وراثي؟ هل يؤثر على الأطفال؟

A

يورث FECD بشكل أساسي بنمط وراثي جسمي سائد. نظريًا، احتمال انتقاله إلى الطفل هو 50%. ومع ذلك، هناك تباين كبير في وقت ظهور المرض وشدته (نفاذية غير كاملة)، حيث يعيش العديد من الأشخاص الذين يرثون الجين طوال حياتهم مع أعراض خفيفة جدًا. خاصة في اليابانيين، فإن نسبة تشوهات جين TCF4، وهو السبب الأكثر شيوعًا في الغرب، منخفضة ⁸⁾، مما يشير إلى خلفية وراثية مختلفة. إذا كنت قلقًا، نوصي باستشارة طبيب وراثة.

4. التشخيص وطرق الفحص

لا توجد معايير تشخيصية موحدة في اليابان، ولكن يتم التشخيص السريري من خلال مجموعة من الفحوصات التالية.

فحص المصباح الشقي

• تقييم الزوائد (guttae) والوذمة في السطح الخلفي للقرنية باستخدام الإضاءة المباشرة.
• طريقة الانعكاس المرآوي هي الأهم، ولا غنى عنها لتأكيد مظهر المعدن المطرق (beaten-metal appearance).
• تقييم درجة الوذمة والعكارة في النسيج الحشوي باستخدام الإضاءة الخلفية المنتشرة.
• نظرًا لأن كثافة الخلايا البطانية للقرنية لدى اليابانيين أعلى من البيض، يجب ملاحظة أن الأعراض قد لا تظهر بسهولة حتى مع نفس درجة انخفاض الخلايا البطانية.

المجهر المرآوي (جهاز تصوير الخلايا البطانية بالانعكاس المرآوي)

هذا هو الفحص الأكثر أهمية لتشخيص ومتابعة FECD.

المعلمة	القيمة الطبيعية	عتبة الشذوذ
كثافة الخلايا البطانية (فترة حديثي الولادة)	3,500–4,000 خلية/مم²	—
كثافة الخلايا البطانية (العقد الثاني من العمر)	2,700 خلية/مم²	—
كثافة الخلايا البطانية (70 سنة فأكثر)	متوسط 2,200 خلية/مم²	—
الحد الأدنى للحفاظ على الشفافية	—	400–500 خلية/مم² أو أقل
قيمة CV (معامل الاختلاف)	0.2–0.3	≥ 0.35
معدل ظهور الخلايا السداسية (hexagonality)	60-70%	≤ 50%

• بقعة داكنة: نتوءات الغوتا تخرج عن مستوى الانعكاس المرآوي، وتُلاحظ كمنطقة دائرية سوداء على الصورة المرآوية. الخلايا البطانية ليست مفقودة بالفعل، بل لا تظهر لأنها لا تقع على نفس المستوى بسبب النتوءات.
• في الحالات الشديدة من الوذمة والعكارة، يكون المجهر المرآوي التلامسي أكثر فائدة من النوع غير التلامسي، حيث يوفر صورة بطانية أوسع وأكثر وضوحًا.
• معدل فقدان الخلايا البطانية الطبيعي هو 0.5% سنويًا. بعد جراحة الساد، يتسارع إلى 2% سنويًا، وبعد جراحة الجلوكوما إلى 10% سنويًا.

فحوصات أخرى

• المجهر متحد البؤر: يمكن ملاحظة جميع طبقات القرنية بشكل طبقي. يمكن تقييم شكل الغوتا وتفاصيل غشاء ديسيميه¹⁾.
• التصوير المقطعي للقطعة الأمامية: يمكن قياس سمك القرنية وسماكة غشاء ديسيميه والوذمة تحت الظهارية بشكل غير جراحي¹⁾.
• قياس سمك القرنية بالموجات فوق الصوتية: المعيار الذهبي للتقييم قبل الجراحة. سمك القرنية المركزي >640 ميكرومتر هو مؤشر لزيادة خطر عدم تعويض القرنية بعد الجراحة¹⁾.
• تصوير شايمبفلوج: يمكن تقييم نسبة السمك من المركز إلى المحيط¹⁾.
• تصنيف كراتشمر المعدل (Krachmer et al. 1978)⁵⁾: يُستخدم لتحديد مرحلة المرض واتخاذ قرار الجراحة.

التشخيص التفريقي

المرض	نقاط التفريق
حثل القرنية متعدد الأشكال الخلفي (PPCD)	وراثة سائدة، ثنائي العينين، عتامة شريطية أو فقاعية في غشاء دسميه. الجينات: PPCD1 (20p11.2-q11.2)، PPCD2 (COL8A2)، PPCD3 (ZEB1)
حثل القرنية البطاني الخلقي الوراثي (CHED)	وراثة متنحية (طفرة SLC4A11)، ظهور عند الولادة أو في مرحلة الرضاعة، وذمة وعتامة القرنية منذ الولادة
اعتلال القرنية الفقاعي الكاذب (PBK)	خلل بطاني بعد جراحة الساد. لا توجد غوتا، تاريخ جراحة موجود
اعتلال القرنية الناتج عن متلازمة التقشر الكاذب	ترسبات مادة PEX، ارتفاع ضغط العين، مادة PEX على السطح الأمامي للعدسة هي مفتاح التشخيص التفريقي
متلازمة ICE (القزحية القرنية البطانية)	أحادي العين، مصحوب بضمور القزحية، التصاقات أمامية، والزرق. لا توجد غوتا
تغيرات بطانية في العين ذات الزاوية الضيقة	قد تظهر مظاهر تشبه غوتا القرنية. يتم التفريق بقياس ضغط العين وتقييم زاوية الغرفة الأمامية

Q ما هو المجهر المرآوي؟ وماذا يكشف؟

A

المجهر المرآوي (جهاز تصوير الخلايا البطانية بالانعكاس المرآوي) هو جهاز يصور ويقيس الخلايا البطانية في الطبقة الداخلية للقرنية بطريقة غير باضعة باستخدام انعكاس ضوئي خاص. يقيس الفحص عدد الخلايا البطانية (الكثافة الخلوية)، تباين الأحجام (قيمة CV)، وتجانس الأشكال (نسبة الخلايا السداسية). في حثل فوكس البطاني، تظهر الغوتا كنقاط سوداء (بقع داكنة) مما يساعد في تقييم مرحلة المرض. يستغرق التصوير بضع دقائق ولا يسبب ألمًا.

5. طرق العلاج القياسية

الهدف من العلاج هو استعادة شفافية القرنية والحفاظ على الرؤية. يتم اختيار العلاج العرضي أو الجراحي حسب مرحلة المرض.

العلاج العرضي (العلاج الدوائي)

يهدف إلى تخفيف الأعراض قبل الجراحة. لا يوجد تأثير على استعادة عدد الخلايا البطانية أو إبطاء تقدم المرض.

• قطرات ومرهم كلوريد الصوديوم 5%: يسحب الماء من القرنية عبر فرق الضغط الأسموزي لتقليل الوذمة. مفيد بشكل أساسي لتخفيف ضبابية الرؤية الصباحية.
• العدسات اللاصقة العلاجية: تستخدم لتخفيف ألم العين والدموع الناتجة عن تمزق الفقاعات.
• تجفيف القرنية بمجفف الشعر: توجيه هواء دافئ نحو العين المغلقة لتعزيز تبخر الرطوبة من سطح القرنية ¹⁾. يحسن الوذمة مؤقتًا.

العلاج الجراحي (العلاج الجذري)

DMEK (زراعة الغشاء الداخلي للقرنية)

الطعم: غشاء ديسيميت + البطانة فقط (سمك حوالي 15 ميكرومتر)

الميزات: تم الإبلاغ عنها لأول مرة بواسطة Melles في 2006 ¹¹⁾. استعادة سريعة للرؤية، معدل رفض منخفض. يتطلب جراحًا متمرسًا.

التغطية التأمينية في اليابان: منذ 2016

DSAEK (زراعة البطانة بمساعدة جهاز تشريح الغشاء الداخلي)

الطعم: طبقة رقيقة من السدى + غشاء ديسيميت + البطانة (سمك 50-150 ميكرومتر)

الميزات: فائقة الرقة (UT-DSAEK <130 ميكرومتر)، نانو رقيقة (<70 ميكرومتر) تعطي نتائج بصرية قريبة من DMEK. سهولة في الإجراء ومنحنى تعلم قصير ^4,12).

التغطية التأمينية في اليابان: منذ 2009

PKP (زرع القرنية كامل السمك)

الطعم: قرنية كامل السمك (قطر 7.0-8.5 مم)

الميزات: خيار تقليدي. التحديات تشمل الخياطة، إدارة اللابؤرية، وخطر الرفض طويل الأمد. في مجال ضمور فوكس البطاني، يتم استبداله تدريجياً بزرع البطانة.

DSO (استئصال الغشاء الديسيميتي بدون زرع البطانة)

الإجراء: تقشير انتقائي فقط للجزء المركزي من غشاء ديسيميه بقطر 4 مم. لا حاجة لطعم.

المؤشرات: الحالات التي يمكن فيها للخلايا البطانية المحيطية المتبقية أن تهاجر وتتكاثر نحو المركز. حوالي 75% تصبح القرنية شفافة¹⁴⁾.

قطرات مثبط ROCK: استخدام ريباسوديل بعد الجراحة يعزز الشفافية حتى في الحالات غير المستجيبة¹⁴⁾.

مقارنة DMEK مقابل UT-DSAEK

المؤشر	DMEK	UT-DSAEK	المصدر
BCVA عند 12 شهرًا (فرق logMAR)	−0.06 (DMEK أفضل)	—	Sela 2023 تحليل تلوي3)
معدل تحقيق 20/25 أو أفضل	66%	33% (p=0.02)	Dunker 2020 RCT4)
نسبة الأرجحية لإعادة التعبئة	—	2.76 (DSAEK أفضل)	Sela 20233)
ECD عند 12 شهرًا	لا فرق	لا فرق	Dunker 20204)
سمك الطعم <70 ميكرومتر	—	لا فرق في حدة البصر مع DMEK	Sela 20233)

أظهر التحليل التلوي الذي أجراه Sela وآخرون (2023) (8 دراسات، 376 عين) أن أفضل حدة بصرية مصححة (BCVA) عند 12 شهرًا كانت أفضل بشكل ملحوظ في DMEK (−0.06 logMAR) ³⁾. كما أظهرت تجربة عشوائية متعددة المراكز أجراها Dunker وآخرون (2020) أن DMEK حقق نسبة أعلى من 20/25 أو أفضل مقارنة بـ UT-DSAEK (66% مقابل 33%, p=0.02) ⁴⁾. ومع ذلك، فإن UT-DSAEK بسماكة طعم أقل من 70 ميكرومتر قلص الفرق مع DMEK ³⁾.

علاج حقن الخلايا البطانية القرنية البشرية المزروعة (بروتوكول كيوتو)

طورت مجموعة جامعة كيوتو (Kinoshita 2018) علاجًا يتضمن حقن الخلايا البطانية القرنية من متبرع سليم مزروعة مع مثبط ROCK (Y-27632) في الغرفة الأمامية ¹³⁾.

• في 10 من 11 عينًا (91%)، تعافت كثافة الخلايا إلى أكثر من 1000 خلية/مم² بعد 24 أسبوعًا من الجراحة
• في 10 من 11 عينًا، تحسن سمك القرنية إلى <630 ميكرومتر
• لا حاجة لطعم، وإمكانية علاج العديد من المرضى بعدد قليل من خلايا المتبرع

يعمل مثبط ROCK عن طريق تعزيز التصاق الخلايا البطانية، وتثبيط الاستماتة، وتعزيز تقدم دورة الخلية ¹³⁾.

الجراحة المشتركة مع جراحة الساد

في FECD، غالبًا ما يكون هناك ساد مصاحب، مما يتطلب اختيارًا دقيقًا لتوقيت وطريقة الجراحة.

• سمك القرنية المركزي قبل الجراحة >640 ميكرومتر يرتبط بارتفاع خطر تعويض القرنية بعد جراحة الساد وحدها، لذلك يُوصى بإجراء جراحة مشتركة مع زرع البطانة ^1,16).
• في درجة Krachmer 2.5-4، يحتاج حوالي 20% من المرضى إلى زرع بطانة بعد جراحة الساد وحدها، مما يجعل الجراحة المشتركة موصى بها ¹⁾.
• أثناء الجراحة، تُستخدم تقنيات حماية البطانة مثل طريقة Soft-shell باستخدام مواد لزجة مرنة ¹⁾.

Q أيهما يجب اختياره: DMEK أم DSAEK؟

A

يتميز DMEK بأرق طعم (حوالي 15 ميكرومتر)، مما يؤدي إلى استعادة بصر أسرع وتغير انكساري أقل بعد الجراحة. أظهر التحليل التلوي أيضًا تفوق DMEK في BCVA عند 12 شهرًا ³⁾. من ناحية أخرى، فإن DSAEK أسهل قليلاً في التعامل مع الطعم ومنحنى تعلم أقصر للجراح، ويُمارس على نطاق واسع محليًا. هناك تقارير تفيد بأن DSAEK فائق الرقة (<70 ميكرومتر) يحقق نتائج بصرية مماثلة تقريبًا لـ DMEK ³⁾. يتم الاختيار بناءً على تقييم شامل لخبرة الجراح، وخبرة المنشأة، وحالة قرنية المريض. كلا الإجراءين مشمولان بالتأمين الصحي محليًا منذ 2016 (DMEK) أو 2009 (DSAEK).

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

فقدان تدريجي للخلايا البطانية وتغيرات في غشاء ديسيميه

الخلايا البطانية الطبيعية للقرنية لا تنقسم في الحجرة الأمامية. عندما يحدث نقص في البطانة، تتوسع الخلايا المجاورة وتهاجر لتعويض النقص، وبالتالي تنخفض كثافة الخلايا بشكل لا رجعة فيه مع تقدم العمر. عندما تقل الكثافة عن 400-500 خلية/مم²، يصبح الحفاظ على شفافية القرنية صعبًا.

في FECD، تنتج الخلايا البطانية المتدهورة مواد كولاجينية غير طبيعية وتترسب على السطح الخلفي لغشاء ديسيميه، مكونة نتوءات (guttae). يزداد سمك غشاء ديسيميه ويصبح غير منتظم، مما يخلق حلقة مفرغة تزيد من إعاقة وظيفة البطانة.

نموذج الحلقة المفرغة (Ong Tone 2021) ²⁾

• مسار الإجهاد التأكسدي: التعرض للأشعة فوق البنفسجية والتدخين والشيخوخة يؤدي إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) → خلل في وظيفة الميتوكوندريا → زيادة إنتاج ROS → تلف الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج
• مسار إجهاد الشبكة الإندوبلازمية (ER): تراكم البروتينات الطافرة (مثل COL8A2) داخل الشبكة الإندوبلازمية → تنشيط استجابة البروتين غير المطوي (UPR) → تعزيز موت الخلايا المبرمج
• التحول البطاني اللحمي (EndMT): تحول الخلايا البطانية إلى خلايا شبيهة بالخلايا الليفية → ترسب غير طبيعي للمصفوفة خارج الخلية (ECM) → تعزيز تكوين النتوءات (guttae)
• الإجهاد الثانوي الناتج عن النتوءات (guttae): الضرر الميكانيكي وإجهاد التلامس من النتوءات → زيادة موت الخلايا البطانية المتبقية → تسريع الحلقة المفرغة

الشيخوخة والتعرض للأشعة فوق البنفسجية والتدخين تزيد جميعها من الإجهاد التأكسدي، وتشكل مدخلًا للحلقة المفرغة ²⁾.

الآلية الجزيئية لتوسع تكرار CTG في جين TCF4 ¹⁾

1. تكوين بؤر RNA النووية: يتجمع الحمض النووي الريبي (RNA) المنسوخ من تكرار CTG الموسع داخل النواة مكونًا بؤرًا (foci).
2. عزل بروتين MBNL1: تعمل بؤر RNA على احتجاز وعزل عامل التوصيل (splicing) MBNL1.
3. توصيل mRNA غير طبيعي: فقدان وظيفة MBNL1 يؤدي إلى توصيل غير طبيعي للعديد من mRNAs → خلل في وظيفة الخلايا البطانية.
4. الترجمة المرتبطة بالتكرار (RAN translation): يتم إنتاج ببتيدات سامة عن طريق الترجمة غير المرتبطة بـ ATG (RAN translation)، مما يضر بالخلايا البطانية.

خلل في وظيفة المضخة والحاجز

تعتمد وظيفة مضخة البطانة القرنية على Na⁺/K⁺-ATPase. عند تلف الخلايا البطانية، يحدث الوذمة عبر المسارات التالية.

• انخفاض وظيفة مضخة البطانة ← حركة الماء من الخلط المائي إلى سدى القرنية ← تورم السدى (وذمة سدوية)
• تفاقم الوذمة السدوية ← تراكم السوائل تحت الظهارة ← وذمة ظهارية ← تشكل فقاعات ← ألم بسبب تمزقها

إذا كان هناك ارتفاع في ضغط العين يتجاوز ضغط انتفاخ سدى القرنية، فقد تحدث وذمة ظهارية حتى لو كانت البطانة سليمة نسبيًا، ويجب الانتباه لذلك.

7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية

للمرضى: يرجى القراءة بالتأكيد

تشمل العلاجات والنتائج البحثية المقدمة في هذا القسم تلك التي لا تزال في مرحلة البحث أو التجارب السريرية حاليًا. لا يتم تقديمها بشكل عام كجزء من الممارسة السريرية المعتادة. لا تحاول تجربتها دون استشارة كافية مع طبيبك.

العلاج الجيني والعلاج الموجه جزيئيًا

• علاج الأوليجونوكليوتيد المضاد للاتجاه (ASO): يستهدف بؤر RNA المشتقة من تكرار TCF4 CTG، بهدف إزالة البؤر النووية، تحرير MBNL1، وتطبيع التوصيل الخاطئ (Hu 2018, Zarouchlioti 2018)¹⁾.
• علاج تخفيف الإجهاد التأكسدي: الأدوية المضادة للأكسدة مثل NAC (N-acetyl cysteine) والليثيوم والسلفورافان قيد الدراسة كمرشحين¹⁾.

انتشار الطب التجديدي والعلاج الخلوي

• التوسع متعدد المراكز لعلاج حقن الخلايا البطانية القرنية المزروعة (بروتوكول كيوتو)¹³⁾. يمكن علاج عدد كبير من المرضى من عدد قليل من القرنية المانحة، مما يجعله حلاً واعدًا لنقص المتبرعين.
• توسيع مؤشرات مثبطات ROCK (ريباسوديل، Y-27632) بمفردها أو كعلاج مساعد بعد DSO¹⁴⁾.

التشخيص المبكر وتصنيف المخاطر

• تطوير نظام تسجيل تشخيص مبكر يجمع بين النمط الجيني (عدد تكرارات TCF4) والجنس والعمر والعرق وتاريخ التدخين¹⁾.
• توضيح الآلية المرضية وفحص الأدوية باستخدام نموذج الفئران الحية المستحثة بالأشعة فوق البنفسجية²⁾.

نظرًا لأن مساهمة تكرار توسع TCF4 صغيرة نسبيًا لدى اليابانيين⁸⁾، فإن توضيح الخلفيات الوراثية والبيئية الخاصة باليابانيين يعد قضية مهمة في المستقبل.

8. المراجع

1. Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.

2. Ong Tone S, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.

3. Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2023.

4. Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, et al. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty versus Ultrathin Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty: A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.

5. Krachmer JH, Purcell JJ Jr, Young CW, Bucher KD. Corneal endothelial dystrophy. A study of 64 families. Arch Ophthalmol. 1978;96(11):2036-2039.

6. Gain P, Jullienne R, He Z, et al. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):167-173.

7. Higa A, Sakai H, Sawaguchi S, et al. Prevalence of and risk factors for cornea guttata in a population-based study in a southwestern island of Japan: the Kumejima study. Arch Ophthalmol. 2011;129(3):332-336.

8. Nakano M, Okumura N, Nakagawa H, et al. Trinucleotide repeat expansion in the TCF4 gene in Fuchs’ endothelial corneal dystrophy in Japanese. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(8):4865-4869.

9. Wieben ED, Aleff RA, Tosakulwong N, et al. A common trinucleotide repeat expansion within the transcription factor 4 (TCF4) gene predicts Fuchs corneal dystrophy. PLoS One. 2012;7(11):e49083.

10. Zoega GM, Fujisawa A, Sasaki H, et al. Prevalence and risk factors for cornea guttata in the Reykjavik Eye Study. Ophthalmology. 2006;113(4):565-569.

11. Melles GR, Ong TS, Ververs B, van der Wees J. Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK). Cornea. 2006;25(8):987-990.

12. Price MO, Feng MT, Price FW Jr. Endothelial Keratoplasty Update 2020. Cornea. 2021;40(5):541-547.

13. Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.

14. Moloney G, Petsoglou C, Ball M, et al. Descemetorhexis Without Grafting for Fuchs Endothelial Dystrophy-Supplementation With Topical Ripasudil. Cornea. 2017;36(6):642-648.

15. Weiss JS, Møller HU, Aldave AJ, et al. IC3D classification of corneal dystrophies—edition 2. Cornea. 2015;34(2):117-159.

16. Seitzman GD, Gottsch JD, Stark WJ. Cataract surgery in patients with Fuchs’ corneal dystrophy: expanding recommendations for cataract surgery without simultaneous keratoplasty. Ophthalmology. 2005;112(3):441-446.