Distrofia endotelial corneal de Fuchs

La distrofia endotelial corneal de Fuchs (FECD) es una anomalía bilateral de las células endoteliales corneales, caracterizada por la aparición de guttas en la córnea central, que se extienden gradualmente hacia la periferia.
Cuando las funciones de barrera y bomba de las células endoteliales disminuyen, se produce edema del estroma y epitelio corneal, lo que finalmente conduce a queratopatía bullosa.
Predomina la herencia autosómica dominante, y la expansión de repeticiones de trinucleótidos CTG en el gen TCF4 es una de las causas principales (26–79% de los pacientes, según la etnia) ^1,8).
Más común en mujeres (proporción mujer:hombre 4:1), con síntomas que se manifiestan en la quinta a sexta década. En los japoneses, la aparición tiende a ser más tardía que en los caucásicos debido a una mayor densidad de células endoteliales.
El tratamiento curativo es el trasplante de endotelio corneal (DMEK o DSAEK). En Japón, DSAEK está cubierto por el seguro desde 2009 y DMEK desde 2016.
La combinación de Descemetorhexis (DSO) con eliminación selectiva de la membrana de Descemet y gotas oftálmicas inhibidoras de ROCK (ripasudil) está ganando atención como una nueva opción ¹⁴⁾.
Es una de las causas más comunes de trasplante de córnea en todo el mundo ^1,6).

1. ¿Qué es la distrofia endotelial corneal de Fuchs?

La distrofia endotelial corneal de Fuchs (FECD) es una enfermedad progresiva en la que las células endoteliales corneales se vuelven anormales bilateralmente. En 1910, Ernst Fuchs informó por primera vez 13 casos como “dystrophia epithelialis corneae”, y posteriormente se identificó como una enfermedad endotelial, lo que llevó a su nombre actual ¹⁾.

Aparecen guttas (guttata) en la superficie endotelial de la córnea central y se extienden gradualmente hacia la periferia. Cuando las funciones de barrera y bomba (Na⁺/K⁺-ATPasa) de las células endoteliales disminuyen, se desarrolla edema del estroma corneal, progresando a edema epitelial y formación de ampollas. El engrosamiento e irregularidad de la membrana de Descemet provocan la pérdida de transparencia corneal.

Historia y clasificación

En la segunda edición de la IC3D (Clasificación Internacional de Distrofias Corneales) (Weiss 2015), la FECD se clasifica en la categoría de “Distrofias endoteliales corneales” ¹⁵⁾. Se divide ampliamente en los siguientes dos tipos según la edad de inicio.

Tipo de inicio temprano (FECD1): Inicio en la infancia o juventud. Causado principalmente por mutaciones puntuales (L450W, Q455K, etc.) en el gen COL8A2 (1p34.3-p32.3) que codifica la cadena alfa 2 del colágeno tipo VIII ¹⁾.
Tipo de inicio tardío (FECD2 y posteriores): Se desarrolla lentamente en la quinta y sexta década. La causa más frecuente es la expansión de repeticiones de trinucleótidos CTG en el gen TCF4 (79% en poblaciones occidentales) ¹⁾.

Epidemiología (comparación Japón e internacional)

Indicador	Valor	Fuente
Frecuencia de gotas corneales en pacientes preoperatorios de cataratas	1.2%	Encuesta multicéntrica nacional
Prevalencia en Japón (Estudio Kumejima, ≥40 años)	4.1%	Higa 2011⁷⁾
Prevalencia en mujeres japonesas (≥40 años)	5.8%	Higa 2011⁷⁾
Japón: Prevalencia en hombres (mayores de 40 años)	2.4%	Higa 2011⁷⁾
Islandia: Estudio Ocular de Reikiavik, mayores de 55 años	Mujeres 11%, hombres 7%	Zoega 2006¹⁰⁾
Proporción de sexos (internacional)	2.5:1 a 3.5:1 (predominio femenino)	Matthaei 2019¹⁾
Frecuencia de expansión repetitiva de TCF4 en japoneses	12 de 47 casos (26%)	Nakano 2015⁸⁾

Los japoneses, como raza amarilla, tienden a tener una menor incidencia de FECD en comparación con las razas blanca y negra. Sin embargo, con el envejecimiento de la sociedad en Japón, se espera que los casos aumenten aún más. Los japoneses tienen una mayor densidad de células endoteliales corneales que los blancos, lo que se cree que retrasa la aparición de la enfermedad.

En los japoneses, que a menudo tienen ángulos estrechos, la iridotomía con láser (LI) frecuentemente conduce a una disminución de las células endoteliales, por lo que se necesita atención cuidadosa para la detección temprana de FECD.

Q ¿Con qué frecuencia ocurre?

En un estudio poblacional realizado en la isla Kumejima de Okinawa (Estudio Kumejima), se detectaron gutas corneales en el 4.1% de las personas de 40 años o más. La prevalencia fue del 5.8% en mujeres y del 2.4% en hombres ⁷⁾. También hay datos nacionales que muestran que el 1.2% de los pacientes sometidos a examen preoperatorio de cataratas presentaban córnea guttata. Aunque se informa que la frecuencia es menor en japoneses que en poblaciones occidentales, está aumentando con la sociedad envejecida.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Imágenes de lámpara de hendidura, microscopía especular y AS-OCT de la distrofia endotelial corneal de Fuchs, que muestran gutas endoteliales corneales y hallazgos hiperreflectivos en la superficie posterior.

Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.

Imagen compuesta que muestra anomalías endoteliales corneales en la distrofia endotelial corneal de Fuchs. La lámpara de hendidura revela una apariencia de metal batido, mientras que la microscopía especular y la AS-OCT muestran pérdida de células endoteliales y puntos hiperreflectivos en la superficie posterior de la córnea.

Síntomas subjetivos

Por lo general, los pacientes menores de 50 años son asintomáticos. Los síntomas progresan lentamente, correlacionándose con el grado de edema.

Visión borrosa matutina: El edema corneal empeora durante el cierre de los párpados por la noche, lo que lleva a la agudeza visual más baja al despertar. Con los ojos abiertos durante el día, el edema mejora y la visión se recupera por la tarde, un patrón característico ¹⁾.
Disminución persistente de la visión: Cuando el edema es severo, la visión permanece reducida durante todo el día ²⁾.
Fotofobia y deslumbramiento: Exacerbados por la dispersión de la luz debido a una membrana de Descemet irregular ¹⁾.
Dolor ocular y lagrimeo: El edema epitelial severo conduce a la formación de ampollas; su ruptura causa dolor ocular intenso y lagrimeo ¹⁾.

Hallazgos clínicos (hallazgos confirmados por el examen médico)

La microscopía con lámpara de hendidura es fundamental. La observación se realiza mediante una combinación de iluminación directa, retroiluminación y reflexión especular.

Grado 0-1 (Ninguno a Leve)

Hallazgos: 12 o menos gutas centrales (Grado 0) o más de 12 gutas no confluentes (Grado 1)

Síntomas: Generalmente asintomático. Se detectan como puntos oscuros en la microscopía especular.

Grado 2-3 (Moderado)

Hallazgos: Guttata confluentes en el área central de 1 a 5 mm. Aspecto de metal batido leve.

Síntomas: Visión borrosa matutina. La imagen endotelial se vuelve poco clara en la microscopía especular.

Grado 4 (Grave)

Hallazgos: Guttata confluentes extensas >5 mm centralmente. Aspecto de metal batido con pigmentación.

Síntomas: Visión borrosa persistente y fotofobia desde la mañana hasta el día.

Grado 4+ Edema (Muy grave)

Hallazgos: Edema estromal, edema epitelial y formación de ampollas. Opacidad corneal marcada.

Síntomas: Pérdida severa de visión, dolor ocular y lagrimeo durante todo el día. Calidad de vida significativamente reducida.

Esta clasificación clínica por etapas se basa en la clasificación modificada de Krachmer et al. (1978)⁵⁾.

Detalles de los hallazgos con lámpara de hendidura:

Guttata corneal: Material similar al colágeno anormal producido por células endoteliales degeneradas que sobresale hemisféricamente desde la superficie posterior de la membrana de Descemet hacia la cámara anterior. Se observa como depósitos grisáceos o marrones en la superficie corneal posterior.
Aspecto de metal batido: Una apariencia característica resultante de la confluencia y aumento de las guttata combinado con pigmentación. Se observa mejor con reflexión especular.
Edema corneal: Progresa en orden desde irregularidad de la membrana de Descemet → hinchazón estromal (edema estromal) → acumulación de líquido subepitelial (edema epitelial).

Q ¿Por qué la visión es peor por la mañana y mejor durante el día?

En una córnea sana, las células endoteliales bombean constantemente agua hacia la cámara anterior para mantener la transparencia. En la FECD, debido a que la función de bomba endotelial está reducida, la evaporación del agua también se detiene mientras se duerme (con los ojos cerrados), por lo que la córnea está más edematosa por la mañana y la visión borrosa empeora. Cuando los ojos están abiertos, el agua se evapora de la superficie corneal y durante el día el edema mejora hasta cierto punto, por lo que la visión se recupera. A medida que la enfermedad progresa, esta variación diurna desaparece y la visión borrosa persiste todo el día.

3. Causas y factores de riesgo

Factores genéticos

La FECD es principalmente autosómica dominante, pero hay variabilidad en la penetrancia y expresividad, y algunos casos no tienen antecedentes familiares claros.

Genes causantes principales:

TCF4 (18q21.2): La expansión de la repetición de trinucleótidos CTG (CTG18.1) es la causa más frecuente. Más de 50 repeticiones se considera patológico, detectado en aproximadamente el 79% de los pacientes con FECD en países occidentales^1,9). En 47 pacientes japoneses con FECD, 12 casos (26%) tenían esta expansión, menor que en poblaciones occidentales⁸⁾. Se correlaciona con la gravedad en pacientes occidentales pero muestra poca correlación en pacientes japoneses¹⁾.
COL8A2 (1p34.3-p32.3): Codifica la cadena alfa-2 del colágeno tipo VIII. Mutaciones puntuales como L450W, Q455K, Q455V causan FECD de inicio temprano (FECD1)¹⁾.
Otros genes candidatos: Se han reportado SLC4A11, TCF8/ZEB1, AGBL1, LOXHD1, TGFBI, CLU¹⁾.

En pacientes japoneses, la frecuencia de la expansión de repetición de TCF4 es menor que en poblaciones occidentales, por lo que se necesita dilucidar otros antecedentes genéticos⁸⁾.

Factores de riesgo no genéticos

Sexo femenino: Mayor riesgo de desarrollar FECD; la proporción mujer:hombre a nivel internacional es de 2.5:1 a 3.5:1^1,2)
Envejecimiento: Los síntomas se vuelven aparentes en la 5ª a 6ª década¹⁾
Antecedentes familiares: Tener un familiar de primer grado con FECD aumenta el riesgo²⁾
Tabaquismo: Promueve la aparición a través del aumento del estrés oxidativo²⁾
Diabetes: Los trastornos metabólicos afectan las células endoteliales²⁾
Antecedentes oculares: Síndrome de pseudoexfoliación (PEX), ángulo estrecho, pérdida endotelial tras iridotomía con láser (LI)
Comorbilidades sistémicas: Se ha reportado asociación con distrofia miotónica tipo 1 (DM1)¹⁾

Q ¿Es hereditario? ¿Afectará a mi hijo?

La FECD se hereda principalmente con un patrón autosómico dominante. Teóricamente, la probabilidad de transmitirlo a un hijo es del 50%. Sin embargo, existe una gran variabilidad en la edad de inicio y la gravedad (penetrancia incompleta); muchas personas que heredan el gen viven toda su vida con síntomas muy leves. En particular, la proporción de anomalías en el gen TCF4, que es la causa más común en los países occidentales, es baja en los japoneses⁸⁾, lo que sugiere posibles diferencias en el trasfondo genético. Si le preocupa, recomendamos consultar a un especialista en genética.

4. Diagnóstico y Métodos de Exploración

Aunque no existen criterios diagnósticos unificados en Japón, el diagnóstico clínico se realiza combinando las siguientes exploraciones.

Examen con Lámpara de Hendidura

Evaluar las gutatas y el edema en la superficie corneal posterior con iluminación directa.
La reflexión especular es la más importante y esencial para confirmar la apariencia de metal batido.
Evaluar el grado de edema y opacidad estromal con retroiluminación.
Tenga en cuenta que los japoneses tienen una densidad de células endoteliales corneales más alta que los caucásicos, por lo que los síntomas pueden ser menos evidentes incluso con una pérdida endotelial similar.

Microscopio Especular (Dispositivo de Imagen de Células Endoteliales por Reflexión Especular)

Esta es la exploración más importante para diagnosticar y monitorizar la FECD.

Parámetro	Valor Normal	Umbral Anormal
Densidad de células endoteliales (período neonatal)	3,500–4,000 cells/mm²	—
Densidad de células endoteliales (20 años)	2,700 cells/mm²	—
Densidad de células endoteliales (70 años o más)	Promedio 2,200 cells/mm²	—
Límite para mantener la transparencia	—	400–500 cells/mm² o menos
CV (coeficiente de variación)	0.2–0.3	≥ 0.35
Hexagonalidad (porcentaje de células hexagonales)	60–70%	≤ 50%

Punto oscuro (dark spot): La elevación de las gutas se desvía del plano de reflexión especular, apareciendo como un área circular negra en la imagen especular. Esto no indica una pérdida real de células endoteliales; más bien, las células no son visibles porque no están en el mismo plano debido a la elevación.
En casos con edema u opacidad severa, el microscopio especular de contacto es más útil que el de no contacto, proporcionando una imagen endotelial más amplia y clara.
La tasa normal de pérdida anual de células endoteliales es del 0.5%/año. Después de la cirugía de cataratas, se acelera al 2%/año, y después de la cirugía de glaucoma, al 10%/año.

Otras pruebas

Microscopía confocal: Permite la observación de todas las capas de la córnea de forma estratificada. Se pueden evaluar la morfología de las gutas y los detalles de la membrana de Descemet¹⁾.
OCT de segmento anterior: Puede cuantificar de forma no invasiva el grosor corneal, el engrosamiento de la membrana de Descemet y el edema subepitelial¹⁾.
Paquimetría ultrasónica (medición del grosor corneal): Estándar de oro para la evaluación preoperatoria. Un grosor corneal central >640 μm es un indicador de mayor riesgo de descompensación corneal postoperatoria¹⁾.
Imagen Scheimpflug: Puede evaluar la relación de grosor central a periférico¹⁾.
Clasificación de Krachmer modificada (Krachmer et al. 1978)⁵⁾: Se utiliza para la estadificación y la determinación de las indicaciones quirúrgicas.

Diagnóstico diferencial

Enfermedad	Puntos clave para el diagnóstico diferencial
Distrofia corneal polimorfa posterior (PPCD)	Herencia AD, bilateral, opacidades en banda y vesiculares de la membrana de Descemet. Genes: PPCD1 (20p11.2-q11.2), PPCD2 (COL8A2), PPCD3 (ZEB1)
Distrofia endotelial hereditaria congénita (CHED)	Herencia AR (mutación SLC4A11), inicio al nacer o en la infancia, edema y opacidad corneal desde el nacimiento
Queratopatía bullosa pseudofáquica (PBK)	Daño endotelial tras cirugía de cataratas. Sin gutas, antecedente quirúrgico
Queratopatía por síndrome de pseudoexfoliación	Depósito de material PEX, elevación de la presión intraocular, material PEX en la cápsula anterior del cristalino es clave para el diagnóstico diferencial
Síndrome iridocorneal endotelial (ICE)	Unilateral, con atrofia del iris, sinequias anteriores y glaucoma. Sin gutas
Cambios endoteliales en ojos de ángulo estrecho	Pueden presentar hallazgos similares a la cornea guttata. Se diferencian por la presión intraocular y la morfología del ángulo

Q ¿Qué es un microscopio especular? ¿Qué puede revelar?

El microscopio especular (cámara de células endoteliales de reflexión especular) es un dispositivo que fotografía y mide de forma no invasiva las células endoteliales de la capa más interna de la córnea mediante un reflejo de luz especial. La prueba mide el número de células endoteliales (densidad celular), la variación del tamaño (valor CV) y la uniformidad de la forma (porcentaje de células hexagonales). En la FECD, las gutas aparecen como puntos negros (manchas oscuras), lo que ayuda a evaluar el estadio de la enfermedad. La toma de imágenes dura unos minutos y es indolora.

5. Tratamiento estándar

El objetivo del tratamiento es restaurar la transparencia corneal y mantener la visión. Según la etapa de la enfermedad, se selecciona terapia sintomática o quirúrgica.

Terapia sintomática (farmacoterapia)

Dirigida al alivio de síntomas antes de la cirugía. No restaura el recuento de células endoteliales ni suprime la progresión de la enfermedad.

Gotas/ungüento oftálmico de solución salina hipertónica al 5%: Utiliza la diferencia de presión osmótica para extraer agua de la córnea, reduciendo el edema. Útil principalmente para aliviar la visión borrosa matutina.
Lentes de contacto terapéuticos: Se usan para reducir el dolor ocular y el lagrimeo causados por la ruptura de ampollas.
Secado corneal con secador de pelo: Se dirige aire caliente al ojo cerrado para promover la evaporación de la humedad de la superficie corneal ¹⁾. Proporciona una mejora temporal del edema.

Terapia quirúrgica (tratamiento curativo)

DMEK (queratoplastia endotelial de la membrana de Descemet)

Injerto: Solo membrana de Descemet + endotelio (espesor aproximado 15 μm)

Características: Reportado por primera vez por Melles en 2006 ¹¹⁾. Recuperación visual rápida, baja tasa de rechazo. Requiere un cirujano experimentado.

Cobertura del seguro en Japón: Desde 2016

DSAEK (queratoplastia endotelial automatizada con pelado de la membrana de Descemet)

Injerto: Estroma delgado + membrana de Descemet + endotelio (espesor 50–150 μm)

Características: Ultrafino (UT-DSAEK <130 μm), nano-fino (<70 μm) logran resultados visuales cercanos a DMEK. Manipulación más fácil y curva de aprendizaje más corta ^4,12).

Cobertura del seguro en Japón: Desde 2009

PKP (Queratoplastia Penetrante)

Injerto: Córnea de espesor total (diámetro 7.0–8.5 mm)

Características: Opción clásica. Desafíos incluyen sutura, manejo del astigmatismo y riesgo de rechazo a largo plazo. En FECD, está siendo reemplazado gradualmente por queratoplastia endotelial.

DSO (Descemetorrexis sin Queratoplastia Endotelial)

Procedimiento: Desprendimiento selectivo solo de los 4 mm centrales de la membrana de Descemet. No se requiere injerto.

Indicaciones: Casos donde las células endoteliales periféricas residuales pueden migrar y proliferar hacia el centro. Aproximadamente el 75% logra aclaramiento corneal ¹⁴⁾.

Gotas inhibidoras de ROCK: El uso postoperatorio de ripasudil promueve el aclaramiento incluso en casos no respondedores ¹⁴⁾.

Comparación DMEK vs UT-DSAEK

Parámetro	DMEK	UT-DSAEK	Fuente
BCVA a 12 meses (diferencia logMAR)	−0.06 (DMEK superior)	—	Metanálisis de Sela 2023 ³⁾
Tasa de logro de 20/25 o mejor	66%	33% (p=0.02)	Dunker 2020 RCT⁴⁾
OR de reinyección de burbuja	—	2.76 (favoreciendo DSAEK)	Sela 2023³⁾
ECD a 12 meses	Sin diferencia	Sin diferencia	Dunker 2020⁴⁾
Grosor del injerto <70 μm	—	Sin diferencia en agudeza visual con DMEK	Sela 2023³⁾

En un metanálisis de Sela et al. (2023) de 8 estudios (376 ojos), la BCVA a los 12 meses fue significativamente mejor con DMEK (−0.06 logMAR)³⁾. Un ECA multicéntrico de Dunker et al. (2020) también mostró una mayor tasa de alcanzar 20/25 o mejor con DMEK en comparación con UT-DSAEK (66% vs 33%, p=0.02)⁴⁾. Sin embargo, para UT-DSAEK con un grosor del injerto inferior a 70 μm, la diferencia con DMEK se redujo³⁾.

Terapia de inyección de células endoteliales corneales humanas cultivadas (Protocolo de Kioto)

El grupo de la Universidad de Kioto (Kinoshita 2018) desarrolló un método de tratamiento en el que se inyectan células endoteliales corneales de donante sano cultivadas en la cámara anterior junto con un inhibidor de ROCK (Y-27632)¹³⁾.

A las 24 semanas postoperatorias, la densidad celular se recuperó a más de 1,000 células/mm² en 10 de 11 ojos (91%)
El grosor corneal mejoró a <630 μm en 10 de 11 ojos
Sin necesidad de injerto; potencial para tratar a muchos pacientes con un número reducido de células donantes

Los inhibidores de ROCK ejercen su efecto promoviendo la adhesión de las células endoteliales, suprimiendo la apoptosis y avanzando el ciclo celular¹³⁾.

Combinación con cirugía de cataratas

La FECD a menudo se asocia con cataratas, y se requiere una consideración cuidadosa sobre el momento y el método de la cirugía.

Un grosor corneal central preoperatorio >640 μm indica un alto riesgo de descompensación corneal después de la cirugía de cataratas sola, por lo que se recomienda el trasplante endotelial simultáneo^1,16).
Para el grado 2.5–4 de Krachmer, aproximadamente el 20% de los casos requieren trasplante endotelial después de la cirugía de cataratas sola, por lo que se recomienda la cirugía simultánea¹⁾.
Intraoperatoriamente, se emplean técnicas de protección endotelial con materiales viscoelásticos como la técnica de capa blanda¹⁾.

Q ¿Cuál debo elegir: DMEK o DSAEK?

DMEK utiliza el injerto más delgado (aproximadamente 15 μm), ofreciendo una recuperación visual más rápida y menos cambios refractivos postoperatorios. Los metanálisis también muestran una BCVA superior a los 12 meses con DMEK³⁾. Por otro lado, la manipulación del injerto en DSAEK es algo más fácil, con una curva de aprendizaje más corta para los cirujanos, y se realiza ampliamente en Japón. Se ha informado que el DSAEK ultrafino (<70 μm) logra resultados visuales casi equivalentes a DMEK³⁾. La elección se basa en una evaluación integral de la experiencia del cirujano, la experiencia del centro y la condición corneal del paciente. Ambos procedimientos están cubiertos por el seguro en Japón desde 2016 (DMEK) o 2009 (DSAEK).

6. Fisiopatología y mecanismos detallados de inicio

Pérdida progresiva de células endoteliales y cambios en la membrana de Descemet

Las células endoteliales corneales normales no se dividen en la cámara anterior. Cuando el endotelio se pierde, las células adyacentes se agrandan y migran para cubrir el defecto, por lo que la densidad celular disminuye irreversiblemente con la edad. Cuando cae por debajo de 400–500 células/mm², mantener la transparencia corneal se vuelve difícil.

En la FECD, las células endoteliales degeneradas producen y depositan material similar al colágeno anormal en la superficie posterior de la membrana de Descemet, formando guttae. La membrana de Descemet se engrosa y se vuelve irregular, estableciendo un círculo vicioso que deteriora aún más la función endotelial.

Modelo de círculo vicioso (Ong Tone 2021) ²⁾

Vía de estrés oxidativo: Luz UV, tabaquismo y envejecimiento → producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) → disfunción mitocondrial → mayor producción de ROS → daño del ADN y apoptosis
Vía de estrés del retículo endoplásmico (ER): Acumulación de proteínas mutantes (p. ej., COL8A2) en el ER → activación de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) → promoción de la apoptosis
Transición endotelial-mesenquimal (EndMT): Las células endoteliales se transforman en células similares a fibroblastos → depósito anormal de matriz extracelular (ECM) → promoción de la formación de guttae
Estrés secundario por guttae: Alteración mecánica y estrés de contacto de las guttae → mayor apoptosis de las células endoteliales restantes → aceleración del círculo vicioso

El envejecimiento, la exposición a los rayos UV y el tabaquismo aumentan el estrés oxidativo y sirven como puntos de entrada para el círculo vicioso ²⁾.

Mecanismo molecular de la expansión de repeticiones CTG de TCF4 ¹⁾

Formación de focos de ARN nuclear: El ARN transcrito a partir de repeticiones CTG expandidas se agrega en el núcleo formando focos.
Secuestro de la proteína MBNL1: Los focos de ARN capturan y secuestran el factor de splicing MBNL1.
Empalme incorrecto de ARNm: La pérdida de función de MBNL1 conduce a un empalme anormal de muchos ARNm → disfunción de las células endoteliales.
Traducción RAN: La traducción repetida asociada no ATG (RAN translation) produce péptidos tóxicos que dañan las células endoteliales.

Disfunción de la bomba y la barrera

La función de bomba del endotelio corneal depende de la Na⁺/K⁺-ATPasa. Cuando las células endoteliales se dañan, se produce edema a través de las siguientes vías.

Disminución de la función de bomba endotelial → movimiento de agua desde el humor acuoso al estroma corneal → hinchazón del estroma (edema estromal)
Edema estromal avanzado → acumulación de líquido debajo del epitelio → edema epitelial → formación de ampollas → dolor por rotura

Si hay un aumento de la presión intraocular (hipertensión ocular) que supera la presión de hinchazón del estroma corneal, puede ocurrir edema epitelial incluso si el endotelio está relativamente sano. Se requiere precaución.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras

Terapia génica y terapia molecular dirigida

Terapia con oligonucleótidos antisentido (ASO): Se dirige a los focos de ARN derivados de la repetición CTG de TCF4, con el objetivo de eliminar los focos nucleares, liberar MBNL1 y normalizar el empalme aberrante (Hu 2018, Zarouchlioti 2018)¹⁾.
Terapia de reducción del estrés oxidativo: Antioxidantes como NAC (N-acetilcisteína), litio y sulforafano se están estudiando como candidatos¹⁾.

Difusión de la medicina regenerativa y la terapia celular

Expansión multicéntrica de la terapia de inyección de células endoteliales corneales humanas cultivadas (protocolo de Kioto)¹³⁾. Tiene el potencial de tratar a muchos pacientes a partir de un pequeño número de córneas de donante y se espera como solución a la escasez de donantes.
Ampliación de indicaciones de los inhibidores de ROCK (ripasudil, Y-27632) solos o como terapia adyuvante después de DSO¹⁴⁾.

Diagnóstico temprano y estratificación de riesgo

Investigación sobre el desarrollo de un sistema de puntuación para el diagnóstico temprano que combina genotipo (número de repeticiones de TCF4), sexo, edad, raza e historial de tabaquismo¹⁾.
Elucidación de la patología y cribado de fármacos mediante modelos de ratón in vivo inducidos por UV²⁾.

Dado que la contribución de la expansión de repeticiones TCF4 es relativamente pequeña en los japoneses⁸⁾, dilucidar los antecedentes genéticos y ambientales específicos de los japoneses es un tema importante para el futuro.

8. Referencias

Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Ong Tone S, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2023.
Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, et al. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty versus Ultrathin Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty: A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.
Krachmer JH, Purcell JJ Jr, Young CW, Bucher KD. Corneal endothelial dystrophy. A study of 64 families. Arch Ophthalmol. 1978;96(11):2036-2039.
Gain P, Jullienne R, He Z, et al. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):167-173.
Higa A, Sakai H, Sawaguchi S, et al. Prevalence of and risk factors for cornea guttata in a population-based study in a southwestern island of Japan: the Kumejima study. Arch Ophthalmol. 2011;129(3):332-336.
Nakano M, Okumura N, Nakagawa H, et al. Trinucleotide repeat expansion in the TCF4 gene in Fuchs’ endothelial corneal dystrophy in Japanese. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(8):4865-4869.
Wieben ED, Aleff RA, Tosakulwong N, et al. A common trinucleotide repeat expansion within the transcription factor 4 (TCF4) gene predicts Fuchs corneal dystrophy. PLoS One. 2012;7(11):e49083.
Zoega GM, Fujisawa A, Sasaki H, et al. Prevalence and risk factors for cornea guttata in the Reykjavik Eye Study. Ophthalmology. 2006;113(4):565-569.
Melles GR, Ong TS, Ververs B, van der Wees J. Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK). Cornea. 2006;25(8):987-990.
Price MO, Feng MT, Price FW Jr. Endothelial Keratoplasty Update 2020. Cornea. 2021;40(5):541-547.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
Moloney G, Petsoglou C, Ball M, et al. Descemetorhexis Without Grafting for Fuchs Endothelial Dystrophy-Supplementation With Topical Ripasudil. Cornea. 2017;36(6):642-648.
Weiss JS, Møller HU, Aldave AJ, et al. IC3D classification of corneal dystrophies—edition 2. Cornea. 2015;34(2):117-159.
Seitzman GD, Gottsch JD, Stark WJ. Cataract surgery in patients with Fuchs’ corneal dystrophy: expanding recommendations for cataract surgery without simultaneous keratoplasty. Ophthalmology. 2005;112(3):441-446.