دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس (Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy)

دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس (FECD) یک اختلال دوطرفه سلول‌های اندوتلیال قرنیه است که با ظاهر شدن گوتا (guttae) در مرکز قرنیه و گسترش تدریجی به سمت محیط مشخص می‌شود.
کاهش عملکرد سد و پمپ سلول‌های اندوتلیال منجر به ادم استرومای قرنیه و اپیتلیوم می‌شود و در نهایت به کراتوپاتی تاولی منتهی می‌گردد.
بیشتر موارد به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسند و گسترش تری‌نوکلئوتید CTG در ژن TCF4 یکی از علل اصلی است (۲۶ تا ۷۹٪ از بیماران، بسته به نژاد) ^1,8).
این بیماری در زنان شایع‌تر است (نسبت زن به مرد ۴:۱) و علائم معمولاً در دهه پنجم تا ششم زندگی ظاهر می‌شود. در ژاپنی‌ها به دلیل تراکم بالاتر سلول‌های اندوتلیال نسبت به سفیدپوستان، شروع بیماری دیرتر است.
درمان قطعی پیوند اندوتلیال قرنیه (DMEK یا DSAEK) است. در ژاپن، DSAEK از سال ۲۰۰۹ و DMEK از سال ۲۰۱۶ تحت پوشش بیمه قرار گرفته‌اند.
ترکیب DSO (Descemetorhexis) با برداشت انتخابی غشای دسمه و قطره چشمی مهارکننده ROCK (ریپاسودیل) به عنوان گزینه جدید مورد توجه است ¹⁴⁾.
این بیماری یکی از شایع‌ترین علل پیوند قرنیه در جهان است ^1,6).

۱. دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس چیست؟

دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس (Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy; FECD) یک بیماری پیشرونده دوطرفه است که سلول‌های اندوتلیال قرنیه را تحت تأثیر قرار می‌دهد. در سال ۱۹۱۰، ارنست فوکس ۱۳ مورد را با عنوان «dystrophia epithelialis corneae» گزارش کرد و بعداً مشخص شد که این بیماری اندوتلیال است و به نام فعلی تغییر یافت ¹⁾.

گوتا (guttae/guttata) در سطح اندوتلیال مرکز قرنیه ظاهر شده و به تدریج به سمت محیط گسترش می‌یابد. با کاهش عملکرد سد و پمپ سلول‌های اندوتلیال (Na⁺/K⁺-ATPase)، ادم استروما و سپس ادم اپیتلیوم و تشکیل تاول رخ می‌دهد. ضخیم شدن و نامنظمی غشای دسمه منجر به از دست رفتن شفافیت قرنیه می‌شود.

تاریخچه و جایگاه طبقه‌بندی

در ویرایش دوم IC3D (طبقه‌بندی بین‌المللی دیستروفی‌های قرنیه) (Weiss 2015)، FECD در رده «دیستروفی اندوتلیال قرنیه» طبقه‌بندی می‌شود¹⁵⁾. بر اساس زمان شروع، به دو نوع زیر تقسیم می‌شود:

نوع زودرس (FECD1): در کودکی تا جوانی شروع می‌شود. جهش‌های نقطه‌ای (مانند L450W، Q455K) در ژن COL8A2 (1p34.3-p32.3) که زنجیره α2 کلاژن نوع VIII را کد می‌کند، علت اصلی هستند¹⁾.
نوع دیررس (FECD2 به بعد): به‌آرامی در دهه ۵ تا ۶ زندگی شروع می‌شود. گسترش تری‌نوکلئوتید CTG در ژن TCF4 شایع‌ترین علت است (۷۹٪ در اروپا و آمریکا)¹⁾.

همه‌گیرشناسی (مقایسه ژاپن و جهان)

شاخص	مقدار	منبع
فراوانی گوتاتای قرنیه در بیماران قبل از جراحی آب مروارید	۱٫۲٪	بررسی چندمرکزی داخلی
شیوع در افراد ۴۰ سال و بالاتر در مطالعه Kumejima ژاپن	۴٫۱٪	Higa 2011⁷⁾
شیوع در زنان ژاپنی (۴۰ سال و بالاتر)	۵٫۸٪	Higa 2011⁷⁾
شیوع در مردان ژاپنی (بالای 40 سال)	2.4%	Higa 2011⁷⁾
ایسلند - مطالعه چشم ریکیاویک، بالای 55 سال	زنان 11٪، مردان 7٪	Zoega 2006¹⁰⁾
نسبت جنسی (بین‌المللی)	2.5:1 تا 3.5:1 (غلبه زنان)	Matthaei 2019¹⁾
فراوانی تکرار TCF4 در ژاپنی‌ها	12 مورد از 47 مورد (26%)	Nakano 2015⁸⁾

ژاپنی‌ها به عنوان نژاد زرد، نسبت به نژاد سفید و سیاه، تمایل به بروز کمتر FECD دارند. با این حال، با افزایش جمعیت سالمند در کشور ما، پیش‌بینی می‌شود که در آینده بیشتر افزایش یابد. تصور می‌شود که ژاپنی‌ها به دلیل تراکم بالاتر سلول‌های اندوتلیال قرنیه نسبت به سفیدپوستان، دیرتر به این بیماری مبتلا می‌شوند.

در ژاپنی‌ها که اغلب زاویه باریک دارند، موارد کاهش سلول‌های اندوتلیال پس از ایریدوتومی لیزری (LI) غیرمعمول نیست و تشخیص زودهنگام FECD نیاز به توجه دارد.

Q این بیماری با چه فراوانی رخ می‌دهد؟

در مطالعه‌ای بر روی ساکنان جزیره کومه‌جیما در اوکیناوا (مطالعه کومه‌جیما)، گوتای قرنیه در 4.1% از افراد 40 سال و بالاتر تشخیص داده شد. این میزان در زنان 5.8% و در مردان 2.4% بود⁷⁾. همچنین داده‌های داخلی نشان می‌دهد که 1.2% از بیمارانی که تحت معاینه قبل از عمل آب مروارید قرار گرفتند، قرنیه قطره‌ای داشتند. گفته می‌شود که فراوانی این بیماری در ژاپنی‌ها کمتر از اروپایی‌ها و آمریکایی‌ها است، اما با افزایش سن جمعیت، روند افزایشی دارد.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

تصاویر لامپ شکاف، اسپکولار و AS-OCT از دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس. گوتای اندوتلیال قرنیه و یافته‌های بازتابی بالا در سطح خلفی را نشان می‌دهد.

Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.

این یک تصویر ترکیبی از ناهنجاری اندوتلیال قرنیه در دیستروفی اندوتلیال قرنیه فوکس است. در لامپ شکاف ظاهر فلز کوبیده شده، در اسپکولار و AS-OCT ناپدید شدن سلول‌های اندوتلیال و نقاط بازتابی بالا در سطح خلفی قرنیه قابل مشاهده است.

علائم ذهنی

معمولاً در افراد زیر 50 سال بدون علامت است. علائم به تدریج و متناسب با شدت ادم پیشرفت می‌کنند.

تاری دید صبحگاهی: ادم قرنیه در طول شب به دلیل بسته بودن پلک‌ها تشدید می‌شود و بلافاصله پس از بیدار شدن، بینایی به شدت کاهش می‌یابد. با باز ماندن پلک‌ها در طول روز، ادم بهبود یافته و بینایی در عصر بازیابی می‌شود که یک الگوی مشخص است¹⁾.
کاهش بینایی در تمام طول روز: با ادم شدید، کاهش بینایی در تمام طول روز ادامه می‌یابد²⁾.
نورگریزی و احساس خیرگی: به دلیل پراکندگی نور توسط غشای دسمه ناهموار تشدید می‌شود¹⁾.
درد چشم و اشک‌ریزی: با ادم شدید اپیتلیال، تاول‌هایی تشکیل می‌شود که پاره شدن آن‌ها باعث درد شدید چشم و اشک‌ریزی می‌شود¹⁾.

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه تأیید می‌کند)

معاینه با لامپ شکاف اساسی است. از روش‌های روشنایی مستقیم، روشنایی پراکنده عقبی و بازتاب آینه‌ای به صورت ترکیبی استفاده می‌شود.

درجه 0-1 (بدون تا خفیف)

یافته‌ها: 12 یا کمتر گوتا در ناحیه مرکزی (درجه 0) یا بیش از 12 گوتای غیرهمجوار (درجه 1)

علائم: معمولاً بدون علامت. در میکروسکوپ اسپکولار به صورت نقاط تیره تشخیص داده می‌شود.

درجه ۲-۳ (متوسط)

یافته‌ها: گوتاهای هم‌جوار به قطر ۱-۵ میلی‌متر در مرکز. ظاهر فلز کوبیده شده خفیف.

علائم: تاری دید صبحگاهی. تصویر اندوتلیوم در اسپکولار نامشخص می‌شود.

درجه ۴ (شدید)

یافته‌ها: گوتاهای هم‌جوار گسترده به قطر بیش از ۵ میلی‌متر در مرکز. ظاهر فلز کوبیده شده همراه با رسوب رنگدانه.

علائم: تاری دید و حساسیت به نور مداوم از صبح تا روز.

درجه ۴+ ادم (بسیار شدید)

یافته‌ها: ادم استروما، ادم اپیتلیوم، تشکیل تاول. کدورت قرنیه قابل توجه.

علائم: کاهش شدید بینایی در تمام روز، درد چشم، اشک‌ریزش. کیفیت زندگی به شدت کاهش می‌یابد.

این طبقه‌بندی بالینی بر اساس طبقه‌بندی اصلاح‌شده توسط Krachmer و همکاران (۱۹۷۸) است⁵⁾.

جزئیات یافته‌های لامپ شکافی:

گوتا (guttae): برجستگی‌های نیمکره‌ای به سمت اتاق قدامی در سطح خلفی غشای دسمه که توسط سلول‌های اندوتلیال تخریب‌شده تولید می‌شوند و از مواد کلاژن غیرطبیعی تشکیل شده‌اند. به صورت دانه‌های خاکستری-سفید یا قهوه‌ای در سطح خلفی قرنیه دیده می‌شوند.
ظاهر فلز کوبیده شده (beaten-metal appearance): ظاهر مشخصه ناشی از ترکیب هم‌جوار شدن و افزایش گوتاها و رسوب رنگدانه. با روش بازتاب آینه‌ای بهترین مشاهده می‌شود.
ادم قرنیه: ابتدا بی‌نظمی غشای دسمه، سپس تورم استروما (ادم استروما)، و در نهایت تجمع مایع زیر اپیتلیوم (ادم اپیتلیوم) پیشرفت می‌کند.

Q چرا صبح‌ها بد می‌بینم و در طول روز بهتر می‌بینم؟

قرنیه سالم به دلیل پمپاژ مداوم آب به سمت اتاق قدامی توسط سلول‌های اندوتلیال، شفاف باقی می‌ماند. در FECD، عملکرد پمپ اندوتلیال کاهش می‌یابد، بنابراین در طول خواب (زمانی که پلک‌ها بسته هستند) دفع آب از طریق تبخیر نیز متوقف می‌شود و صبح‌ها قرنیه بیشترین ادم را داشته و تاری دید شدیدتر است. با باز بودن چشم‌ها، آب از سطح قرنیه تبخیر می‌شود و در طول روز ادم تا حدودی بهبود یافته و بینایی بازمی‌گردد. با پیشرفت بیماری، این نوسان روزانه از بین رفته و تاری دید در تمام طول روز ادامه می‌یابد.

3. علل و عوامل خطر

عوامل ژنتیکی

FECD عمدتاً به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد، اما نفوذ و بیان‌پذیری متغیر است و مواردی با سابقه خانوادگی نامشخص نیز وجود دارد.

ژن‌های اصلی:

ژن TCF4 (18q21.2): گسترش تری‌نوکلئوتید CTG (CTG18.1) شایع‌ترین علت است. تکرار بیش از 50 بار پاتولوژیک در نظر گرفته می‌شود و در حدود 79٪ از بیماران FECD در اروپا و آمریکا یافت می‌شود^1,9). در 47 بیمار ژاپنی FECD، 12 مورد (26٪) مشاهده شد که کمتر از اروپا و آمریکا است⁸⁾ و در اروپا و آمریکا با شدت بیماری همبستگی دارد اما در ژاپنی‌ها همبستگی ضعیفی دارد¹⁾.
ژن COL8A2 (1p34.3-p32.3): کدکننده زنجیره α2 کلاژن نوع VIII. جهش‌های نقطه‌ای مانند L450W، Q455K، Q455V باعث نوع زودرس (FECD1) می‌شوند¹⁾.
سایر ژن‌های کاندید: SLC4A11, TCF8/ZEB1, AGBL1, LOXHD1, TGFBI, CLU و دیگران گزارش شده‌اند¹⁾.

در ژاپنی‌ها، فراوانی گسترش تکرار TCF4 کمتر از اروپا و آمریکا است، بنابراین نیاز به کشف سایر زمینه‌های ژنتیکی وجود دارد⁸⁾.

عوامل خطر غیرژنتیکی

جنس مؤنث: خطر ابتلا بالاتر است و نسبت جنسی در سطح بین‌المللی 2.5:1 تا 3.5:1 است^1,2)
افزایش سن: علائم در دهه ۵ تا ۶ زندگی آشکار می‌شوند¹⁾
سابقه خانوادگی: وجود بیمار در درجه اول خویشاوندی خطر را افزایش می‌دهد²⁾
سیگار کشیدن: از طریق افزایش استرس اکسیداتیو باعث تسریع بروز بیماری می‌شود²⁾
دیابت: اختلالات متابولیک بر سلول‌های اندوتلیال تأثیر می‌گذارد²⁾
بیماری‌های زمینه‌ای چشمی: سندرم شبه‌لایه‌برداری (PEX)، زاویه باریک چشم، کاهش سلول‌های اندوتلیال پس از ایریدوتومی لیزری (LI)
عوارض سیستمیک: همراهی با دیستروفی میوتونیک (DM1) گزارش شده است¹⁾

Q آیا ارثی است؟ آیا بر کودکان تأثیر می‌گذارد؟

FECD عمدتاً به صورت اتوزومال غالب به ارث می‌رسد. از نظر تئوری، احتمال انتقال به کودک ۵۰٪ است. با این حال، زمان شروع و شدت بیماری بسیار متغیر است (نفوذ ناقص) و بسیاری از افراد حتی با داشتن ژن، علائم بسیار خفیفی در طول زندگی دارند. به ویژه در ژاپنی‌ها، نسبت ناهنجاری ژن TCF4 که شایع‌ترین علت در غرب است، پایین است⁸⁾ و ممکن است زمینه ژنتیکی متفاوتی داشته باشند. در صورت نگرانی، مشاوره با متخصص ژنتیک توصیه می‌شود.

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

معیار تشخیصی یکپارچه در ژاپن وجود ندارد، اما تشخیص بالینی با ترکیب آزمایش‌های زیر انجام می‌شود.

معاینه با لامپ شکافی

ارزیابی گوتا و ادم سطح خلفی قرنیه با روش روشنایی مستقیم.
روش بازتاب آینه‌ای مهم‌ترین است و برای تأیید ظاهر فلز کوبیده شده ضروری است.
با روشنایی پراکنده عقبی، میزان ادم و کدورت استروما ارزیابی می‌شود.
توجه داشته باشید که تراکم سلول‌های اندوتلیال قرنیه در ژاپنی‌ها بیشتر از سفیدپوستان است، بنابراین علائم با کاهش مشابه سلول‌های اندوتلیال کمتر ظاهر می‌شوند.

میکروسکوپ اسپکولار (دستگاه تصویربرداری سلول‌های اندوتلیال با بازتاب آینه‌ای)

مهم‌ترین آزمایش برای تشخیص و پیگیری FECD است.

پارامتر	مقدار طبیعی	آستانه غیرطبیعی
تراکم سلول‌های اندوتلیال (دوره نوزادی)	۳,۵۰۰ تا ۴,۰۰۰ سلول بر میلی‌متر مربع	—
تراکم سلول‌های اندوتلیال (دهه ۲۰ سالگی)	۲,۷۰۰ سلول بر میلی‌متر مربع	—
تراکم سلول‌های اندوتلیال (۷۰ سال و بالاتر)	میانگین ۲,۲۰۰ سلول بر میلی‌متر مربع	—
حداقل تراکم برای حفظ شفافیت	—	۴۰۰ تا ۵۰۰ سلول بر میلی‌متر مربع یا کمتر
ضریب تغییرات (CV)	۰.۲ تا ۰.۳	≥ ۰.۳۵
درصد سلول‌های شش‌ضلعی (hexagonality)	60-70%	≤ 50%

لکه تیره (dark spot): برآمدگی‌های گوتا از سطح بازتاب آینه‌ای خارج شده و به صورت نواحی دایره‌ای سیاه در اسپکولار مشاهده می‌شوند. این به معنای فقدان واقعی سلول‌های اندوتلیال نیست، بلکه به دلیل برآمدگی، سلول‌ها در یک صفحه قرار ندارند و دیده نمی‌شوند.
در موارد ادم و کدورت شدید، اسپکولار میکروسکوپ تماسی نسبت به نوع غیرتماسی مفیدتر است و تصاویر وسیع‌تر و واضح‌تری از اندوتلیوم ارائه می‌دهد.
نرخ کاهش سلول‌های اندوتلیال در حالت طبیعی 0.5% در سال است. پس از جراحی آب مروارید 2% در سال و پس از جراحی گلوکوم 10% در سال افزایش می‌یابد.

سایر آزمایش‌ها

میکروسکوپ کانفوکال: امکان مشاهده لایه‌های مختلف قرنیه به صورت تفکیک‌شده را فراهم می‌کند. مورفولوژی گوتا و جزئیات غشای دسمه قابل ارزیابی است¹⁾.
OCT سگمان قدامی: ضخامت قرنیه، ضخامت غشای دسمه و ادم زیراپیتلیال را به صورت غیرتهاجمی کمی می‌کند¹⁾.
پاکیمتری اولتراسوند (اندازه‌گیری ضخامت قرنیه): استاندارد طلایی ارزیابی قبل از عمل. ضخامت مرکزی قرنیه >640 میکرومتر نشان‌دهنده افزایش خطر جبران‌ناپذیری قرنیه پس از عمل است¹⁾.
تصویربرداری Scheimpflug: نسبت ضخامت مرکز به محیط (central-to-peripheral thickness ratio) قابل ارزیابی است¹⁾.
طبقه‌بندی اصلاح‌شده Krachmer (Krachmer et al. 1978)⁵⁾: برای تعیین مرحله بیماری و اندیکاسیون جراحی استفاده می‌شود.

تشخیص افتراقی

بیماری	نکات افتراقی
دیستروفی پلی‌مورف خلفی قرنیه (PPCD)	وراثت AD، دوطرفه، کدورت‌های نواری و تاولی غشای دسمه. ژن‌ها: PPCD1 (20p11.2-q11.2)، PPCD2 (COL8A2)، PPCD3 (ZEB1)
دیستروفی اندوتلیال ارثی مادرزادی قرنیه (CHED)	وراثت AR (جهش SLC4A11)، شروع از بدو تولد تا شیرخوارگی، ادم و کدورت قرنیه از بدو تولد
کراتوپاتی تاولی شبه‌آفاکیک (PBK)	آسیب اندوتلیال پس از جراحی آب مروارید. بدون گوتا، سابقه جراحی
کراتوپاتی سندرم شبه‌لایه‌برداری	رسوب مواد PEX، افزایش فشار چشم، مواد PEX روی سطح قدامی عدسی کلید تشخیص افتراقی
سندرم ICE (عنبیه-قرنیه-اندوتلیوم)	یک‌طرفه، همراه با آتروفی عنبیه، چسبندگی قدامی و گلوکوم. بدون گوتا
تغییرات اندوتلیال در چشم با زاویه باریک	ممکن است یافته‌های شبه گوتا ظاهر شود. تشخیص با فشار چشم و مورفولوژی زاویه

Q اسپکولار میکروسکوپ چیست؟ چه اطلاعاتی می‌دهد؟

اسپکولار میکروسکوپ (دستگاه تصویربرداری سلول‌های اندوتلیال با بازتاب آینه‌ای) دستگاهی است که با استفاده از بازتاب ویژه نور، سلول‌های اندوتلیال داخلی‌ترین لایه قرنیه را به صورت غیرتهاجمی تصویربرداری و اندازه‌گیری می‌کند. در این آزمایش، تعداد سلول‌های اندوتلیال (تراکم سلولی)، تنوع اندازه (ضریب CV) و یکنواختی شکل (درصد سلول‌های شش‌ضلعی) اندازه‌گیری می‌شود. در FECD، گوتاها به صورت نقاط تیره (لکه تیره) ظاهر می‌شوند و به ارزیابی مرحله بیماری کمک می‌کنند. تصویربرداری چند دقیقه طول می‌کشد و بدون درد است.

5. روش‌های درمانی استاندارد

هدف درمان، بازگرداندن شفافیت قرنیه و حفظ بینایی است. بسته به مرحله بیماری، از درمان علامتی تا جراحی انتخاب می‌شود.

درمان علامتی (دارودرمانی)

هدف، تسکین علائم قبل از اندیکاسیون جراحی است. این درمان باعث افزایش تعداد سلول‌های اندوتلیال یا مهار پیشرفت بیماری نمی‌شود.

قطره یا پماد چشمی سالین هیپرتونیک ۵٪: با استفاده از اختلاف فشار اسمزی، آب را از قرنیه خارج کرده و ادم را کاهش می‌دهد. عمدتاً برای کاهش تاری دید صبحگاهی مفید است.
لنز تماسی درمانی: برای کاهش درد چشم و اشک‌ریزی ناشی از پارگی تاول‌ها استفاده می‌شود.
خشک کردن قرنیه با سشوار: با دمیدن هوای گرم به چشم بسته، تبخیر رطوبت سطح قرنیه تسریع می‌شود¹⁾. بهبود موقت ادم حاصل می‌شود.

جراحی (درمان ریشه‌ای)

DMEK (پیوند غشای دسمه و اندوتلیوم قرنیه)

پیوند: فقط غشای دسمه + اندوتلیوم (ضخامت حدود ۱۵ میکرومتر)

ویژگی‌ها: اولین گزارش توسط Melles در سال ۲۰۰۶¹¹⁾. بهبود بینایی سریع و نرخ رد پیوند پایین. نیاز به جراح ماهر دارد.

پوشش بیمه در ژاپن: از سال ۲۰۱۶

DSAEK (پیوند اندوتلیوم قرنیه با کمک دستگاه خودکار جداسازی غشای دسمه)

پیوند: استرومای نازک + غشای دسمه + اندوتلیوم (ضخامت ۵۰ تا ۱۵۰ میکرومتر)

ویژگی‌ها: نوع فوق‌نازک (UT-DSAEK <۱۳۰ میکرومتر) و نانو-نازک (<۷۰ میکرومتر) نتایج بینایی نزدیک به DMEK دارند. عمل ساده‌تر و منحنی یادگیری کوتاه‌تر است^4,12).

پوشش بیمه در ژاپن: از سال ۲۰۰۹

PKP (پیوند قرنیه تمام‌لایه)

گرافت: قرنیه تمام‌لایه (قطر ۷.۰ تا ۸.۵ میلی‌متر)

ویژگی‌ها: گزینه کلاسیک. چالش‌ها شامل بخیه، مدیریت آستیگماتیسم و خطر رد طولانی‌مدت. در زمینه FECD به تدریج با پیوند اندوتلیال جایگزین می‌شود.

DSO (Descemetorhexis بدون پیوند اندوتلیال قرنیه)

روش: فقط برداشت انتخابی ۴ میلی‌متر مرکزی غشای دسمه. بدون نیاز به گرافت.

موارد مناسب: مواردی که سلول‌های اندوتلیال محیطی باقی‌مانده می‌توانند به مرکز مهاجرت و تکثیر کنند. حدود ۷۵٪ شفافیت قرنیه ¹⁴⁾.

قطره مهارکننده ROCK: استفاده از ریپاسودیل پس از جراحی باعث افزایش شفافیت حتی در موارد مقاوم می‌شود ¹⁴⁾.

مقایسه DMEK در مقابل UT-DSAEK

شاخص	DMEK	UT-DSAEK	منبع
BCVA ۱۲ ماهه (تفاوت logMAR)	۰.۰۶- (برتری DMEK)	—	Sela 2023 متاآنالیز ³⁾
نرخ دستیابی به 20/25 یا بهتر	66%	33% (p=0.02)	Dunker 2020 RCT⁴⁾
نسبت شانس ری‌بابلینگ	—	2.76 (به نفع DSAEK)	Sela 2023³⁾
ECD 12 ماهه	بدون تفاوت	بدون تفاوت	Dunker 2020⁴⁾
ضخامت گرافت <70 میکرومتر	—	بدون تفاوت بینایی با DMEK	Sela 2023³⁾

در متاآنالیز Sela و همکاران (2023) روی 376 چشم از 8 مطالعه، BCVA در 12 ماه در DMEK به طور معنی‌داری بهتر بود (۰.۰۶- logMAR)³⁾. در کارآزمایی بالینی تصادفی چندمرکزی Dunker و همکاران (2020) نیز DMEK نرخ دستیابی به 20/25 یا بهتر را نسبت به UT-DSAEK بالاتر نشان داد (66% در مقابل 33%، p=0.02)⁴⁾. با این حال، در UT-DSAEK با ضخامت گرافت کمتر از 70 میکرومتر، تفاوت با DMEK کاهش یافت³⁾.

تزریق سلول‌های اندوتلیال قرنیه انسانی کشت‌شده (پروتکل کیوتو)

گروه دانشگاه کیوتو (Kinoshita 2018) روشی را توسعه دادند که در آن سلول‌های اندوتلیال قرنیه اهداکننده سالم کشت‌شده همراه با مهارکننده ROCK (Y-27632) به داخل اتاق قدامی تزریق می‌شود¹³⁾.

در 10 چشم از 11 چشم (91%) تراکم سلولی در هفته 24 پس از عمل به بیش از 1000 سلول در میلی‌متر مربع بازگشت
در 10 چشم از 11 چشم ضخامت قرنیه به کمتر از 630 میکرومتر بهبود یافت
نیاز به گرافت ندارد و امکان درمان تعداد زیادی بیمار با تعداد کمی سلول اهداکننده وجود دارد

مهارکننده ROCK با افزایش چسبندگی سلول‌های اندوتلیال، مهار آپوپتوز و پیشبرد چرخه سلولی اثر خود را اعمال می‌کند¹³⁾.

ترکیب با جراحی آب مروارید

در FECD، آب مروارید شایع است و انتخاب زمان و روش جراحی نیاز به دقت دارد.

ضخامت مرکزی قرنیه قبل از عمل بیش از 640 میکرومتر خطر جبران‌ناپذیری قرنیه پس از جراحی تنها آب مروارید را افزایش می‌دهد، بنابراین جراحی همزمان با پیوند اندوتلیال توصیه می‌شود^1,16).
در درجه Krachmer 2.5 تا 4، حدود 20% موارد پس از جراحی تنها آب مروارید نیاز به پیوند اندوتلیال پیدا می‌کنند و جراحی همزمان توصیه می‌شود¹⁾.
در حین عمل از تکنیک‌های محافظت از اندوتلیوم با مواد ویسکوالاستیک مانند روش Soft-shell استفاده می‌شود¹⁾.

Q کدام یک را باید انتخاب کرد: DMEK یا DSAEK؟

DMEK به دلیل نازک‌ترین گرافت (حدود 15 میکرومتر) مزایای بهبود سریع‌تر بینایی و تغییرات انکساری کمتر پس از عمل را دارد. متاآنالیز نیز BCVA در 12 ماه را در DMEK برتر نشان داد³⁾. از سوی دیگر، DSAEK دستکاری گرافت نسبتاً آسان‌تر و منحنی یادگیری جراح کوتاه‌تر است و در داخل کشور نیز به طور گسترده انجام می‌شود. گزارش شده است که DSAEK فوق‌نازک (کمتر از 70 میکرومتر) نتایج بینایی تقریباً معادل DMEK دارد³⁾. انتخاب با توجه به تجربه جراح معالج، تجربه مرکز و وضعیت قرنیه بیمار به صورت جامع انجام می‌شود. هر دو روش از سال 2016 (DMEK) یا 2009 (DSAEK) در داخل کشور تحت پوشش بیمه هستند.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

از دست دادن پیشرونده سلول‌های اندوتلیال و تغییرات غشای دسمه

سلول‌های اندوتلیال قرنیه طبیعی در اتاق قدامی تقسیم سلولی ندارند. هنگامی که اندوتلیوم دچار نقص می‌شود، سلول‌های مجاور بزرگ شده و مهاجرت می‌کنند تا نقص را جبران کنند، بنابراین تراکم سلولی با افزایش سن به طور غیرقابل برگشتی کاهش می‌یابد. هنگامی که تراکم به زیر ۴۰۰-۵۰۰ سلول در میلی‌متر مربع می‌رسد، حفظ شفافیت قرنیه دشوار می‌شود.

در FECD، سلول‌های اندوتلیال تخریب شده مواد کلاژن مانند غیرطبیعی را در سطح پشتی غشای دسمه تولید و رسوب می‌دهند و گوتا تشکیل می‌دهند. غشای دسمه ضخیم و نامنظم می‌شود و یک چرخه معیوب ایجاد می‌کند که عملکرد اندوتلیال را بیشتر مختل می‌کند.

مدل چرخه معیوب (Ong Tone 2021) ²⁾

مسیر استرس اکسیداتیو: تولید گونه‌های فعال اکسیژن (ROS) ناشی از اشعه ماوراء بنفش، سیگار کشیدن و افزایش سن → اختلال عملکرد میتوکندری → تولید بیشتر ROS → آسیب DNA و آپوپتوز
مسیر استرس شبکه آندوپلاسمی (ER): تجمع پروتئین‌های جهش‌یافته (مانند COL8A2) در شبکه آندوپلاسمی → فعال شدن پاسخ پروتئین تاخورده (UPR) → تسریع آپوپتوز
تبدیل اندوتلیال به مزانشیمی (EndMT): تبدیل سلول‌های اندوتلیال به سلول‌های شبه فیبروبلاست → رسوب غیرطبیعی ماتریکس خارج سلولی (ECM) → تسریع تشکیل گوتا
استرس ثانویه ناشی از گوتا: آسیب مکانیکی و استرس تماسی گوتا → آپوپتوز بیشتر سلول‌های اندوتلیال باقی‌مانده → تسریع چرخه معیوب

افزایش سن، قرار گرفتن در معرض اشعه ماوراء بنفش و سیگار کشیدن همگی استرس اکسیداتیو را افزایش می‌دهند و به عنوان ورودی چرخه معیوب عمل می‌کنند²⁾.

مکانیسم مولکولی گسترش تکرار CTG در TCF4 ¹⁾

تشکیل کانون‌های RNA در هسته: RNA رونویسی شده از تکرار CTG گسترش یافته در هسته تجمع یافته و کانون‌ها را تشکیل می‌دهد.
جداسازی پروتئین MBNL1: کانون‌های RNA فاکتور پیرایش MBNL1 را به دام انداخته و جدا می‌کنند.
پیرایش نادرست mRNA: از دست دادن عملکرد MBNL1 → پیرایش غیرطبیعی بسیاری از mRNA‌ها → اختلال عملکرد سلول اندوتلیال.
ترجمه RAN: ترجمه غیر ATG وابسته به تکرار (RAN translation) پپتیدهای سمی تولید می‌کند که به سلول‌های اندوتلیال آسیب می‌زند.

اختلال عملکرد پمپ و سد

عملکرد پمپ اندوتلیوم قرنیه به Na⁺/K⁺-ATPase وابسته است. هنگامی که سلول‌های اندوتلیال آسیب می‌بینند، ادم از طریق مسیرهای زیر ایجاد می‌شود.

کاهش عملکرد پمپ اندوتلیال → حرکت آب از زلالیه به استرومای قرنیه → تورم استروما (ادم استرومایی)
تشدید ادم استرومایی → تجمع مایع زیر اپیتلیوم → ادم اپیتلیال → تشکیل تاول → درد ناشی از پارگی

در صورت افزایش فشار داخل چشم (فشار بالا) که از فشار تورمی استرومای قرنیه فراتر رود، حتی اگر اندوتلیوم نسبتاً سالم باشد، ممکن است ادم اپیتلیال رخ دهد که نیاز به توجه دارد.

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده

ژن درمانی و درمان هدفمند مولکولی

درمان با الیگونوکلئوتید آنتی‌سنس (ASO): هدف قرار دادن RNA foci مشتق از تکرار CTG TCF4، برای از بین بردن foci هسته‌ای، آزادسازی MBNL1 و نرمال‌سازی پیرایش اشتباه (Hu 2018, Zarouchlioti 2018)¹⁾.
درمان کاهش استرس اکسیداتیو: داروهای آنتی‌اکسیدان مانند NAC (N-acetyl cysteine)، لیتیوم و سولفورافان به‌عنوان کاندیدا در دست تحقیق هستند¹⁾.

گسترش پزشکی بازساختی و سلول درمانی

گسترش چندمرکزی درمان تزریق سلول‌های اندوتلیال قرنیه انسانی کشت‌شده (پروتکل کیوتو)¹³⁾. این روش امکان درمان تعداد زیادی بیمار از تعداد کمی قرنیه اهدایی را فراهم می‌کند و به‌عنوان راهکاری برای کمبود اهداکننده امیدوارکننده است.
گسترش اندیکاسیون مهارکننده‌های ROCK (ریپاسودیل، Y-27632) به‌تنهایی یا به‌عنوان درمان کمکی پس از DSO¹⁴⁾.

تشخیص زودهنگام و طبقه‌بندی خطر

تحقیق برای توسعه سیستم امتیازدهی تشخیص زودهنگام با ترکیب ژنوتیپ (تعداد تکرار TCF4)، جنسیت، سن، نژاد و سابقه سیگار کشیدن¹⁾.
الوصف المرضی و غربالگری دارویی با استفاده از مدل موشی in vivo القاشده با UV ²⁾.

از آنجایی که سهم تکرارهای TCF4 در ژاپنی‌ها نسبتاً کم است ⁸⁾، روشن‌سازی زمینه‌های ژنتیکی و محیطی خاص ژاپنی‌ها یک موضوع مهم آینده است.

8. منابع

Matthaei M, Hribek A, Clahsen T, Bachmann B, Cursiefen C, Jun AS. Fuchs Endothelial Corneal Dystrophy: Clinical, Genetic, Pathophysiologic, and Therapeutic Aspects. Annu Rev Vis Sci. 2019;5:151-175.
Ong Tone S, Kocaba V, Böhm M, Wylegala A, White TL, Jurkunas UV. Fuchs endothelial corneal dystrophy: The vicious cycle of Fuchs pathogenesis. Prog Retin Eye Res. 2021;80:100863.
Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2023.
Dunker SL, Dickman MM, Wisse RPL, et al. Descemet Membrane Endothelial Keratoplasty versus Ultrathin Descemet Stripping Automated Endothelial Keratoplasty: A Multicenter Randomized Controlled Clinical Trial. Ophthalmology. 2020;127(9):1152-1159.
Krachmer JH, Purcell JJ Jr, Young CW, Bucher KD. Corneal endothelial dystrophy. A study of 64 families. Arch Ophthalmol. 1978;96(11):2036-2039.
Gain P, Jullienne R, He Z, et al. Global Survey of Corneal Transplantation and Eye Banking. JAMA Ophthalmol. 2016;134(2):167-173.
Higa A, Sakai H, Sawaguchi S, et al. Prevalence of and risk factors for cornea guttata in a population-based study in a southwestern island of Japan: the Kumejima study. Arch Ophthalmol. 2011;129(3):332-336.
Nakano M, Okumura N, Nakagawa H, et al. Trinucleotide repeat expansion in the TCF4 gene in Fuchs’ endothelial corneal dystrophy in Japanese. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(8):4865-4869.
Wieben ED, Aleff RA, Tosakulwong N, et al. A common trinucleotide repeat expansion within the transcription factor 4 (TCF4) gene predicts Fuchs corneal dystrophy. PLoS One. 2012;7(11):e49083.
Zoega GM, Fujisawa A, Sasaki H, et al. Prevalence and risk factors for cornea guttata in the Reykjavik Eye Study. Ophthalmology. 2006;113(4):565-569.
Melles GR, Ong TS, Ververs B, van der Wees J. Descemet membrane endothelial keratoplasty (DMEK). Cornea. 2006;25(8):987-990.
Price MO, Feng MT, Price FW Jr. Endothelial Keratoplasty Update 2020. Cornea. 2021;40(5):541-547.
Kinoshita S, Koizumi N, Ueno M, et al. Injection of Cultured Cells with a ROCK Inhibitor for Bullous Keratopathy. N Engl J Med. 2018;378(11):995-1003.
Moloney G, Petsoglou C, Ball M, et al. Descemetorhexis Without Grafting for Fuchs Endothelial Dystrophy-Supplementation With Topical Ripasudil. Cornea. 2017;36(6):642-648.
Weiss JS, Møller HU, Aldave AJ, et al. IC3D classification of corneal dystrophies—edition 2. Cornea. 2015;34(2):117-159.
Seitzman GD, Gottsch JD, Stark WJ. Cataract surgery in patients with Fuchs’ corneal dystrophy: expanding recommendations for cataract surgery without simultaneous keratoplasty. Ophthalmology. 2005;112(3):441-446.