Distrofia endoteliale corneale di Fuchs

La distrofia endoteliale corneale di Fuchs (FECD) è un’anomalia bilaterale delle cellule endoteliali corneali, caratterizzata dalla comparsa di gocce (guttae) al centro della cornea, che si estendono gradualmente verso la periferia.
Quando la funzione di barriera e pompa delle cellule endoteliali diminuisce, si verifica edema dello stroma e dell’epitelio corneale, portando infine a una cheratopatia bollosa.
La trasmissione autosomica dominante è predominante e l’espansione della ripetizione trinucleotidica CTG nel gene TCF4 è una delle cause principali (26-79% dei pazienti, a seconda dell’etnia) ^1,8).
Più comune nelle donne (rapporto maschi:femmine 1:4), i sintomi diventano evidenti nella quinta-sesta decade. Nei giapponesi, la densità delle cellule endoteliali è più alta che nei caucasici, quindi l’insorgenza tende a essere più tardiva.
Il trattamento curativo è il trapianto endoteliale corneale (DMEK o DSAEK). In Giappone, DSAEK è coperto dall’assicurazione dal 2009 e DMEK dal 2016.
La combinazione di DSO (Descemetorhexis) con colliri inibitori di ROCK (ripasudil) sta attirando l’attenzione come nuova opzione ¹⁴⁾.
È una delle cause più comuni di trapianto di cornea nel mondo ^1,6).

1. Cos’è la distrofia endoteliale corneale di Fuchs?

La distrofia endoteliale corneale di Fuchs (FECD) è una malattia progressiva caratterizzata da un’anomalia bilaterale delle cellule endoteliali corneali. Nel 1910 Ernst Fuchs riportò per la prima volta 13 casi come «dystrophia epithelialis corneae», e successivamente si scoprì che si trattava di una malattia endoteliale, da cui il nome attuale ¹⁾.

Sulla superficie endoteliale centrale della cornea compaiono gocce (guttae/guttata) che si estendono gradualmente verso la periferia. Quando la funzione di barriera e pompa (Na⁺/K⁺-ATPasi) delle cellule endoteliali diminuisce, si verifica edema dello stroma corneale, seguito da edema epiteliale e formazione di bolle. La membrana di Descemet si ispessisce e diventa irregolare, portando alla perdita di trasparenza della cornea.

Storia e classificazione

Nella 2ª edizione dell’IC3D (Classificazione Internazionale delle Distrofie Corneali) (Weiss 2015), la FECD è classificata nella categoria «Distrofie endoteliali corneali» ¹⁵⁾. In base all’età di insorgenza, si distinguono due tipi principali.

Forma precoce (FECD1): insorge nell’infanzia o in giovane età. Causata principalmente da mutazioni puntiformi (L450W, Q455K, ecc.) nel gene COL8A2 (1p34.3-p32.3) che codifica la catena α2 del collagene di tipo VIII ¹⁾.
Forma tardiva (FECD2 e successive): insorge lentamente tra la 5ª e la 6ª decade di vita. L’espansione di ripetizioni di trinucleotidi CTG nel gene TCF4 è la causa più frequente (79% nei paesi occidentali) ¹⁾.

Epidemiologia (confronto Giappone/internazionale)

Indicatore	Valore	Fonte
Frequenza di cornea guttata nei pazienti prima dell’intervento di cataratta	1,2%	Indagine multicentrica nazionale
Prevalenza in Giappone (studio Kumejima) nei ≥40 anni	4,1%	Higa 2011⁷⁾
Prevalenza nelle donne giapponesi (≥40 anni)	5,8%	Higa 2011⁷⁾
Prevalenza maschile in Giappone (40 anni e oltre)	2,4%	Higa 2011⁷⁾
Islanda - Reykjavik Eye Study, 55 anni e oltre	Donne 11%, uomini 7%	Zoega 2006¹⁰⁾
Rapporto maschi/femmine (internazionale)	2,5:1 - 3,5:1 (predominanza femminile)	Matthaei 2019¹⁾
Frequenza dell’espansione di ripetizione TCF4 nei giapponesi	12 casi su 47 (26%)	Nakano 2015⁸⁾

I giapponesi, come razza gialla, tendono ad avere un’incidenza di FECD inferiore rispetto ai caucasici e ai neri. Tuttavia, con l’invecchiamento della società in Giappone, si prevede un ulteriore aumento. Si ritiene che i giapponesi abbiano una densità di cellule endoteliali corneali più elevata rispetto ai caucasici, ritardando relativamente l’insorgenza della malattia.

In molti giapponesi con angolo stretto, la diminuzione delle cellule endoteliali dopo iridotomia laser (LI) non è rara, ed è necessaria attenzione per la diagnosi precoce della FECD.

Q Con quale frequenza si verifica questa malattia?

Nello studio di popolazione condotto a Okinawa, isola di Kumejima (Kumejima Study), le guttae corneali sono state rilevate nel 4,1% delle persone di età pari o superiore a 40 anni. Nelle donne era il 5,8%, negli uomini il 2,4% ⁷⁾. Esistono anche dati nazionali che mostrano una cornea guttata nell’1,2% dei pazienti esaminati prima di un intervento di cataratta. La frequenza è considerata più bassa nei giapponesi rispetto agli europei o americani, ma è in aumento con l’invecchiamento della società.

2. Principali sintomi e segni clinici

Immagini della distrofia endoteliale corneale di Fuchs alla lampada a fessura, microscopia speculare e AS-OCT. Mostrano guttae endoteliali e reperti iperecogeni della superficie posteriore.

Iovino C, et al. Corneal endothelium features in Fuchs’ Endothelial Corneal Dystrophy: A preliminary 3D anterior segment optical coherence tomography study. PLoS One. 2018. Figure 2. PMCID: PMC6264151. License: CC BY.

Immagine composita che mostra le anomalie endoteliali corneali della distrofia endoteliale di Fuchs. La lampada a fessura rivela un aspetto a metallo battuto, la microscopia speculare e l’AS-OCT mostrano perdita di cellule endoteliali e punti iperriflettenti sulla superficie posteriore della cornea.

Sintomi soggettivi

Di solito, prima dei 50 anni la malattia è asintomatica. I sintomi progrediscono lentamente in correlazione con il grado di edema.

Visione offuscata mattutina: L’edema corneale peggiora durante la chiusura notturna delle palpebre, causando il massimo calo visivo al risveglio. Durante il giorno, con le palpebre aperte, l’edema migliora e la vista si recupera verso sera, un pattern caratteristico ¹⁾.
Calo visivo persistente: Quando l’edema è grave, il calo visivo persiste per tutto il giorno ²⁾.
Fotofobia e abbagliamento: Aggravati dalla diffusione della luce dovuta alla membrana di Descemet irregolare ¹⁾.
Dolore oculare e lacrimazione: In caso di edema epiteliale grave, si formano bolle e la loro rottura provoca forte dolore oculare e lacrimazione ¹⁾.

Segni clinici (osservati dal medico durante l’esame)

L’esame con lampada a fessura è fondamentale. Si combinano illuminazione diretta, retroilluminazione e riflessione speculare.

Grado 0-1 (assente o lieve)

Segni: 12 o meno guttae non confluenti (Grado 0) o più di 12 guttae non confluenti (Grado 1) nell’area centrale.

Sintomi: Di solito asintomatico. Rilevato come macchie scure al microscopio speculare.

Grado 2-3 (moderato)

Reperti: Guttae confluenti centrali di 1-5 mm. Lieve aspetto a metallo battuto.

Sintomi: Visione offuscata mattutina. L’endotelio appare poco nitido alla microscopia speculare.

Grado 4 (grave)

Reperti: Guttae confluenti estese > 5 mm centrali. Aspetto a metallo battuto con pigmentazione.

Sintomi: Visione offuscata persistente dal mattino al giorno, fotofobia.

Grado 4+ edema (gravissimo)

Reperti: Edema stromale, edema epiteliale, formazione di bolle. Opacità corneale marcata.

Sintomi: Grave riduzione della vista per tutto il giorno, dolore oculare, lacrimazione. Qualità della vita notevolmente ridotta.

Questa stadiazione clinica si basa sulla classificazione modificata di Krachmer et al. (1978)⁵⁾.

Dettagli dei reperti alla lampada a fessura:

Guttae: Protrusioni emisferiche verso la camera anteriore di materiale collagene anomalo prodotto dalle cellule endoteliali degenerate, sulla superficie posteriore della membrana di Descemet. Visibili come granuli grigio-biancastri o brunastri sulla superficie posteriore della cornea.
Aspetto a metallo battuto: Aspetto caratteristico dovuto alla confluenza e all’aumento delle guttae combinati con la pigmentazione. Meglio osservabile con la riflessione speculare.
Edema corneale: Progredisce da irregolarità della membrana di Descemet → rigonfiamento stromale (edema stromale) → accumulo di liquido subepiteliale (edema epiteliale).

Q Perché si vede male al mattino e meglio durante il giorno?

In una cornea sana, le cellule endoteliali pompano costantemente acqua verso la camera anteriore per mantenere la trasparenza. Nella FECD, la funzione di pompa endoteliale è ridotta, quindi durante il sonno (palpebre chiuse) anche l’evaporazione dell’acqua si ferma, e la cornea è più edematosa al mattino, con visione offuscata aumentata. Quando gli occhi sono aperti, l’acqua evapora dalla superficie corneale e durante il giorno l’edema migliora in una certa misura, consentendo il recupero della vista. Con il progredire della malattia, questa variazione diurna scompare e la visione offuscata persiste per tutto il giorno.

3. Cause e fattori di rischio

Fattori genetici

La FECD è principalmente a trasmissione autosomica dominante, ma ci sono variazioni nella penetranza e nell’espressività, e alcuni casi non hanno una chiara storia familiare.

Geni principali responsabili :

TCF4 (18q21.2) : L’espansione della ripetizione trinucleotidica CTG (CTG18.1) è la causa più frequente. Più di 50 ripetizioni è considerato patologico, rilevato in circa il 79% dei pazienti FECD occidentali^1,9). In 47 pazienti giapponesi con FECD, 12 (26%) presentavano l’espansione, una frequenza inferiore rispetto all’Occidente⁸⁾; in Occidente è correlata alla gravità, ma nei giapponesi la correlazione è scarsa¹⁾.
COL8A2 (1p34.3-p32.3) : Codifica per la catena α2 del collagene di tipo VIII. Mutazioni puntiformi come L450W, Q455K, Q455V causano la forma a esordio precoce (FECD1)¹⁾.
Altri geni candidati : SLC4A11, TCF8/ZEB1, AGBL1, LOXHD1, TGFBI, CLU sono stati riportati¹⁾.

Nei giapponesi, la frequenza dell’espansione della ripetizione TCF4 è inferiore rispetto all’Occidente, quindi è necessaria la chiarificazione di altri background genetici⁸⁾.

Fattori di rischio non genetici

Sesso femminile : Rischio più elevato di sviluppare la malattia, con un rapporto maschi/femmine a livello internazionale di 2,5:1–3,5:1^1,2)
Età : I sintomi diventano evidenti nella quinta-sesta decade di vita¹⁾
Storia familiare : Rischio aumentato se un parente di primo grado è affetto²⁾
Fumo : Favorisce l’insorgenza attraverso l’aumento dello stress ossidativo²⁾
Diabete : I disturbi metabolici influenzano le cellule endoteliali²⁾
Patologie oculari di base: sindrome da pseudoesfoliazione (PEX), occhio ad angolo stretto, riduzione endoteliale dopo iridotomia laser (LI)
Complicanze sistemiche: riportata associazione con distrofia miotonica di tipo 1 (DM1)¹⁾

Q È ereditario? Colpisce i bambini?

La FECD si eredita principalmente con un pattern autosomico dominante. Teoricamente, la probabilità di trasmissione a un figlio è del 50%. Tuttavia, l’età di insorgenza e la gravità variano notevolmente (penetranza incompleta); molte persone che ereditano il gene presentano sintomi molto lievi per tutta la vita. In particolare nei giapponesi, la proporzione di anomalie del gene TCF4, la causa più comune negli occidentali, è bassa⁸⁾, suggerendo un diverso background genetico. In caso di preoccupazione, si consiglia una consulenza con un genetista.

4. Diagnosi e metodi di esame

Non esistono criteri diagnostici unificati in Giappone, ma la diagnosi clinica viene effettuata combinando i seguenti esami.

Esame con lampada a fessura

Valutare guttae ed edema della superficie posteriore della cornea con illuminazione diretta.
Il metodo a riflessione speculare è il più importante, indispensabile per confermare l’aspetto a metallo battuto.
Valutare il grado di edema stromale e opacità con illuminazione a retroilluminazione.
Notare che la densità delle cellule endoteliali corneali nei giapponesi è più alta che nei caucasici, quindi sintomi possono essere meno evidenti a parità di riduzione endoteliale.

Microscopio speculare (apparecchio per fotografia delle cellule endoteliali a riflessione speculare)

Questo è l’esame più importante per la diagnosi e il follow-up della FECD.

Parametro	Valore normale	Soglia di anomalia
Densità delle cellule endoteliali (periodo neonatale)	3.500–4.000 cellule/mm²	—
Densità delle cellule endoteliali (20 anni)	2.700 cellule/mm²	—
Densità delle cellule endoteliali (70 anni e oltre)	Media 2.200 cellule/mm²	—
Soglia di mantenimento della trasparenza	—	400–500 cellule/mm² o meno
Valore CV (coefficiente di variazione)	0,2–0,3	≥ 0,35
Percentuale di esagonalità (hexagonality)	60–70%	≤ 50%

macchia scura: le sporgenze delle guttae escono dal piano di riflessione speculare e vengono osservate come aree circolari nere sullo speculum. Le cellule endoteliali non sono effettivamente assenti, ma non sono visibili perché non si trovano sullo stesso piano a causa delle sporgenze.
Nei casi di edema o opacità grave, il microscopio speculare a contatto è più utile di quello senza contatto, poiché fornisce immagini endoteliali più estese e nitide.
Il tasso normale di perdita di cellule endoteliali è dello 0,5% all’anno. Dopo l’intervento di cataratta è del 2% all’anno, dopo l’intervento di glaucoma accelera al 10% all’anno.

Altri esami

Microscopia confocale: consente di osservare tutti gli strati della cornea in modo stratificato. È possibile valutare la morfologia delle guttae e i dettagli della membrana di Descemet¹⁾.
OCT del segmento anteriore: consente di quantificare in modo non invasivo lo spessore corneale, l’ispessimento della membrana di Descemet e l’edema subepiteliale¹⁾.
Pachimetria ad ultrasuoni (misurazione dello spessore corneale): gold standard per la valutazione preoperatoria. Uno spessore corneale centrale >640 μm è un indicatore di aumento del rischio di scompenso corneale postoperatorio¹⁾.
Imaging Scheimpflug: consente di valutare il rapporto di spessore centro-periferico (central-to-peripheral thickness ratio)¹⁾.
Classificazione di Krachmer modificata (Krachmer et al. 1978)⁵⁾: utilizzata per determinare lo stadio della malattia e le indicazioni chirurgiche.

Diagnosi differenziale

Malattia	Punti chiave per la diagnosi differenziale
Distrofia corneale polimorfa posteriore (PPCD)	Ereditarietà AD, bilaterale, opacità a bande e vescicolari della membrana di Descemet. Geni: PPCD1 (20p11.2-q11.2), PPCD2 (COL8A2), PPCD3 (ZEB1)
Distrofia endoteliale corneale ereditaria congenita (CHED)	Ereditarietà AR (mutazione SLC4A11), esordio alla nascita o nell’infanzia, edema e opacità corneale dalla nascita
Cheratopatia bollosa pseudofachica (PBK)	Danno endoteliale dopo chirurgia della cataratta. Assenza di guttae, anamnesi chirurgica
Cheratopatia da sindrome pseudoesfoliativa	Depositi di sostanza PEX, aumento della pressione intraoculare, sostanza PEX sulla superficie anteriore del cristallino come chiave per la diagnosi differenziale
Sindrome ICE (irido-corneo-endoteliale)	Unilaterale, associata ad atrofia dell’iride, sinechie anteriori e glaucoma. Assenza di guttae
Alterazioni endoteliali in occhi con angolo stretto	Può presentare aspetti simili a gocce corneali. Diagnosi differenziale tramite pressione intraoculare e morfologia dell’angolo

Q Cos'è un microscopio speculare? Cosa permette di sapere?

Il microscopio speculare (apparecchio per la fotografia delle cellule endoteliali a riflessione speculare) è un dispositivo che fotografa e misura in modo non invasivo le cellule endoteliali dello strato più interno della cornea utilizzando una speciale riflessione della luce. L’esame misura il numero di cellule endoteliali (densità cellulare), la variabilità delle dimensioni (coefficiente di variazione) e l’uniformità della forma (percentuale di cellule esagonali). Nella FECD, le guttae appaiono come punti neri (macchie scure), aiutando a valutare lo stadio della malattia. La fotografia richiede pochi minuti ed è indolore.

5. Trattamento standard

L’obiettivo del trattamento è ripristinare la trasparenza corneale e mantenere l’acuità visiva. A seconda dello stadio della malattia, si sceglie una terapia sintomatica o chirurgica.

Terapia sintomatica (farmacologica)

Ha lo scopo di alleviare i sintomi prima dell’indicazione chirurgica. Non ha effetto sul recupero del numero di cellule endoteliali né sulla progressione della malattia.

Collirio/unguento con soluzione salina ipertonica al 5%: sfrutta la differenza di pressione osmotica per estrarre acqua dalla cornea e ridurre l’edema. Utile principalmente per alleviare la visione offuscata mattutina.
Lenti a contatto terapeutiche: indossate per ridurre il dolore oculare e la lacrimazione causati dalla rottura delle bolle.
Asciugatura corneale con asciugacapelli: applicare aria calda sull’occhio chiuso per favorire l’evaporazione dell’acqua dalla superficie corneale ¹⁾. Si ottiene un miglioramento temporaneo dell’edema.

Terapia chirurgica (curativa)

DMEK (cheratoplastica endoteliale con membrana di Descemet)

Innesto: solo membrana di Descemet + endotelio (spessore circa 15 μm)

Caratteristiche: prima descrizione da Melles nel 2006 ¹¹⁾. Recupero visivo rapido, basso tasso di rigetto. Richiede un chirurgo esperto.

Copertura assicurativa in Giappone: dal 2016

DSAEK (cheratoplastica endoteliale automatizzata con stripping della membrana di Descemet)

Innesto: stroma sottile + membrana di Descemet + endotelio (spessore 50-150 μm)

Caratteristiche: ultra-sottile (UT-DSAEK <130 μm), nano-sottile (<70 μm) con risultati visivi vicini alla DMEK. Facilità di esecuzione e curva di apprendimento breve ^4,12).

Copertura assicurativa in Giappone: dal 2009

PKP (cheratoplastica perforante)

Innesto: cornea a tutto spessore (diametro 7,0–8,5 mm)

Caratteristiche: opzione classica. Sfide: suture, gestione dell’astigmatismo, rischio di rigetto a lungo termine. Nel campo della FECD, gradualmente sostituita dal trapianto endoteliale.

DSO (Descemetorhexis Without Endothelial Keratoplasty)

Procedura: rimozione selettiva solo della membrana di Descemet centrale di 4 mm. Nessun innesto necessario.

Indicazioni: casi in cui le cellule endoteliali periferiche residue possono migrare e proliferare verso il centro. Circa il 75% di trasparenza corneale ¹⁴⁾.

Collirio inibitore di ROCK: l’uso postoperatorio di ripasudil promuove la trasparenza anche nei casi refrattari ¹⁴⁾.

Confronto DMEK vs UT-DSAEK

Indicatore	DMEK	UT-DSAEK	Fonte
BCVA a 12 mesi (differenza logMAR)	−0,06 (DMEK superiore)	—	Sela 2023 meta-analisi³⁾
Tasso di raggiungimento di 20/25 o migliore	66%	33% (p=0,02)	Dunker 2020 RCT⁴⁾
OR di re-bubbling	—	2,76 (favorevole a DSAEK)	Sela 2023³⁾
ECD a 12 mesi	Nessuna differenza	Nessuna differenza	Dunker 2020⁴⁾
Spessore del graft <70 μm	—	Nessuna differenza visiva con DMEK	Sela 2023³⁾

In una meta-analisi di Sela et al. (2023) su 8 studi (376 occhi), la BCVA a 12 mesi era significativamente migliore con DMEK (−0,06 logMAR)³⁾. Anche lo studio randomizzato multicentrico di Dunker et al. (2020) ha mostrato un tasso più elevato di ≥20/25 con DMEK rispetto a UT-DSAEK (66% vs 33%, p=0,02)⁴⁾. Tuttavia, con innesti UT-DSAEK di spessore inferiore a 70 μm, la differenza con DMEK si è ridotta³⁾.

Terapia con iniezione di cellule endoteliali corneali umane coltivate (protocollo di Kyoto)

Il gruppo dell’Università di Kyoto (Kinoshita 2018) ha sviluppato una terapia che prevede l’iniezione di cellule endoteliali corneali di donatore sano coltivate nella camera anteriore insieme a un inibitore di ROCK (Y-27632)¹³⁾.

A 24 settimane post-operatorie, 10 occhi su 11 (91%) hanno recuperato una densità cellulare > 1.000 cellule/mm²
10 occhi su 11 hanno mostrato un miglioramento dello spessore corneale a <630 μm
Nessun bisogno di innesto; possibilità di trattare molti pazienti con poche cellule donatrici

L’inibitore di ROCK agisce promuovendo l’adesione delle cellule endoteliali, inibendo l’apoptosi e stimolando la progressione del ciclo cellulare¹³⁾.

Combinazione con chirurgia della cataratta

Nella FECD è frequente la coesistenza di cataratta, pertanto è necessario prestare attenzione alla scelta del momento e del metodo chirurgico.

Uno spessore corneale centrale preoperatorio >640 μm è associato a un alto rischio di scompenso corneale dopo la sola chirurgia della cataratta; pertanto si raccomanda un intervento simultaneo con trapianto endoteliale^1,16).
Per i gradi Krachmer 2,5-4, circa il 20% dei pazienti necessita di trapianto endoteliale dopo la sola chirurgia della cataratta; si consiglia un intervento simultaneo¹⁾.
Durante l’operazione, vengono utilizzate tecniche di protezione endoteliale con sostanze viscoelastiche, come il metodo Soft-shell¹⁾.

Q Bisogna scegliere DMEK o DSAEK?

La DMEK, grazie al suo innesto molto sottile (circa 15 μm), offre un recupero visivo più rapido e minori cambiamenti refrattivi post-operatori. Anche le meta-analisi mostrano una BCVA a 12 mesi superiore per la DMEK³⁾. D’altra parte, la DSAEK è leggermente più facile da maneggiare, ha una curva di apprendimento più breve per il chirurgo ed è ampiamente praticata in Giappone. Esistono segnalazioni che la DSAEK ultra-sottile (<70 μm) ottiene risultati visivi quasi equivalenti alla DMEK³⁾. La scelta dipende dall’esperienza del chirurgo, dall’esperienza della struttura e dalle condizioni corneali del paziente. Entrambe le procedure sono coperte dall’assicurazione in Giappone dal 2016 (DMEK) o dal 2009 (DSAEK).

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati della malattia

Perdita progressiva delle cellule endoteliali e alterazioni della membrana di Descemet

Le cellule endoteliali corneali normali non subiscono divisione cellulare nella camera anteriore. Quando l’endotelio è difettoso, le cellule adiacenti si allargano e migrano per coprire il difetto, quindi la densità cellulare diminuisce irreversibilmente con l’età. Al di sotto di 400-500 cellule/mm², diventa difficile mantenere la trasparenza corneale.

Nella FECD, le cellule endoteliali degenerate producono e depositano sostanze anomale simili al collagene sulla superficie posteriore della membrana di Descemet, formando guttae. La membrana di Descemet si ispessisce e diventa irregolare, creando un circolo vizioso che compromette ulteriormente la funzione endoteliale.

Modello del circolo vizioso (Ong Tone 2021)²⁾

Via dello stress ossidativo: Produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS) dovuta a UV, fumo e invecchiamento → disfunzione mitocondriale → ulteriore produzione di ROS → danno al DNA e apoptosi
Via dello stress del reticolo endoplasmatico (ER): Accumulo di proteine mutate (come COL8A2) nel RE → attivazione della risposta alle proteine non ripiegate (UPR) → promozione dell’apoptosi
Transizione endotelio-mesenchimale (EndMT): Trasformazione delle cellule endoteliali in cellule simili a fibroblasti → deposito anomalo di matrice extracellulare (ECM) → promozione della formazione di guttae
Stress secondario dovuto ai guttae: Danno meccanico e stress da contatto dei guttae → ulteriore apoptosi delle cellule endoteliali residue → accelerazione del circolo vizioso

L’invecchiamento, l’esposizione ai UV e il fumo aumentano tutti lo stress ossidativo e fungono da porta d’ingresso nel circolo vizioso²⁾.

Meccanismo molecolare dell’espansione delle ripetizioni CTG di TCF4¹⁾

Formazione di foci di RNA nucleari: L’RNA trascritto dalle ripetizioni CTG espanse si aggrega nel nucleo formando foci.
Sequestro della proteina MBNL1: I foci di RNA catturano e sequestrano il fattore di splicing MBNL1.
Missplicing dell’mRNA: Perdita di funzione di MBNL1 → splicing anomalo di molti mRNA → disfunzione delle cellule endoteliali.
Traduzione RAN: La traduzione Repeat-Associated Non-ATG (RAN) produce peptidi tossici che danneggiano le cellule endoteliali.

Disfunzione della pompa e della barriera

La funzione di pompa dell’endotelio corneale dipende dalla Na⁺/K⁺-ATPasi. Quando le cellule endoteliali sono danneggiate, l’edema si verifica attraverso le seguenti vie.

Ridotta funzione di pompa endoteliale → movimento di acqua dall’umore acqueo allo stroma corneale → rigonfiamento stromale (edema stromale)
Edema stromale grave → accumulo di liquido sotto l’epitelio → edema epiteliale → formazione di bolle → dolore per rottura

In caso di aumento della pressione intraoculare (ipertensione oculare) che supera la pressione di rigonfiamento dello stroma corneale, può verificarsi edema epiteliale anche se l’endotelio è relativamente sano, e ciò richiede attenzione.

7. Ricerche recenti e prospettive future

Terapia genica e terapia molecolare mirata

Terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO): mirata ai foci di RNA derivati dalla ripetizione CTG di TCF4, con l’obiettivo di eliminare i foci nucleari, liberare MBNL1 e normalizzare lo splicing aberrante (Hu 2018, Zarouchlioti 2018)¹⁾.
Terapia di riduzione dello stress ossidativo: antiossidanti come NAC (N-acetil cisteina), litio e sulforafano sono in studio come candidati¹⁾.

Diffusione della medicina rigenerativa e della terapia cellulare

Espansione multicentrica della terapia con iniezione di cellule endoteliali corneali umane coltivate (protocollo di Kyoto)¹³⁾. Potrebbe consentire di trattare un gran numero di pazienti con un numero ridotto di cornee da donatori, ed è attesa come soluzione alla carenza di donatori.
Estensione delle indicazioni degli inibitori di ROCK (ripasudil, Y-27632) da soli o come terapia adiuvante dopo DSO¹⁴⁾.

Diagnosi precoce e stratificazione del rischio

Ricerca sullo sviluppo di un sistema di punteggio per la diagnosi precoce che combini genotipo (numero di ripetizioni TCF4), sesso, età, etnia e storia di fumo¹⁾.
Chiarimento della patologia e screening di farmaci mediante modello murino in vivo indotto da UV²⁾.

Poiché il contributo dell’espansione delle ripetizioni TCF4 è relativamente piccolo nei giapponesi⁸⁾, la chiarificazione dei background genetici e ambientali specifici dei giapponesi è una questione importante per il futuro.

8. Riferimenti

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Sela TC, Iflah M, Muhsen K, Zahavi A. Descemet membrane endothelial keratoplasty compared with ultrathin Descemet stripping automated endothelial keratoplasty: a meta-analysis. Br J Ophthalmol. 2023.
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