Il cross-linking del collagene corneale (CXL) è una procedura per arrestare la progressione dell’ectasia corneale. Combina la riboflavina, un fotosensibilizzante, e la luce ultravioletta A (UV-A) per formare nuovi legami covalenti tra le fibre di collagene tramite una reazione fotochimica1). Ciò aumenta la resistenza meccanica della cornea e rallenta la progressione dell’ectasia.
Il meccanismo d’azione del CXL si basa su una reazione fotochimica1).
L’effetto di cross-linking è massimo negli strati anteriori della cornea e diminuisce negli strati più profondi con la riduzione della concentrazione di riboflavina. È stato dimostrato che il CXL influisce sulla struttura corneale e sulla densità cellulare per almeno 36 mesi. Non influisce significativamente sulle misurazioni della pressione intraoculare. Il fattore di resistenza corneale e l’isteresi corneale cambiano solo leggermente dopo CXL, ma le variabili personalizzate derivate dallo stesso dispositivo mostrano cambiamenti che suggeriscono un comportamento più rigido dopo CXL2).
La tecnologia di base del CXL è stata sviluppata alla fine degli anni ‘90 presso l’Università di Dresda. L’irradiazione con luce ultravioletta di cornee di maiale e coniglio impregnate di riboflavina ha indotto con successo il cross-linking del collagene. Gli studi sull’uomo sono iniziati nel 2003 e la progressione si è arrestata in tutti i 16 pazienti con cheratocono progressivo. Un appiattimento della curvatura corneale anteriore è stato osservato nel 70% dei casi e un miglioramento dell’acuità visiva nel 65%.
Nel 2011 la FDA ha concesso lo status di farmaco orfano e nell’aprile 2016 il CXL corneale con riboflavina e UV-A è stato ufficialmente approvato2).
Il CXL viene eseguito in anestesia locale e il dolore intraoperatorio è solitamente assente. Tuttavia, il metodo con rimozione dell’epitelio (epitelio rimosso) può causare dolore, sensazione di corpo estraneo e lacrimazione per alcuni giorni dopo l’intervento. Il dolore postoperatorio viene gestito con analgesici e lenti a contatto medicate. Il metodo transepiteliale (epitelio intatto) non rimuove l’epitelio, quindi il dolore postoperatorio è ridotto.
L’obiettivo principale del CXL è arrestare la progressione dell’ectasia corneale. I candidati ottimali sono pazienti con malattia ectasica corneale progressiva2).
Il cheratocono è una controindicazione alla chirurgia con laser ad eccimeri (LASIK, PRK, ecc.), e il cheratocono progressivo è controindicato anche per le lenti intraoculari fachiche (phakic IOL) 12). Dopo l’arresto della progressione mediante CXL, si considera la correzione refrattiva con occhiali, lenti a contatto o phakic IOL.
Il protocollo di Dresda è la tecnica chirurgica standard del CXL, con la maggiore quantità di evidenze accumulate 1)2).
Dopo l’impregnazione preoperatoria con riboflavina, verificare che lo spessore dello stroma corneale sia di almeno 400 µm 1). I preparati di riboflavina senza destrano possono ridurre la disidratazione intraoperatoria dello stroma 1).
Metodo di rimozione epiteliale (Epi-off)
Metodo standard : considerato il più efficace1)
L’epitelio corneale costituisce una barriera alla diffusione della riboflavina nello stroma, pertanto viene rimosso per favorire la penetrazione.
Svantaggi : dolore postoperatorio, ritardo nella guarigione epiteliale, rischio di infezione.
Metodo transepiteliale (Epi-on)
Metodo che preserva l’epitelio
Vengono sperimentate tecniche come l’uso di farmaci che allentano le giunzioni intercellulari epiteliali e l’iontoforesi.
Vantaggi : riduzione del dolore postoperatorio e dell’opacità corneale.
Svantaggi : può essere meno efficace rispetto al metodo con rimozione epiteliale2)
Basandosi sulla legge di Bunsen-Roscoe, sono stati sviluppati protocolli che aumentano l’intensità di irradiazione UV-A per ridurre i tempi di trattamento. 10 mW/cm² per 9 minuti (energia totale 5,4 J/cm²) mostra un buon equilibrio tra standard e accelerato1). Tuttavia, oltre 45 mW/cm² l’effetto del CXL viene perso. I protocolli accelerati riducono significativamente l’effetto di rafforzamento dei cross-link, ma la stabilità clinica a lungo termine è confermata6).
Esempi di parametri dei principali protocolli accelerati:
Si tratta di una tecnica del metodo transepiteliale che utilizza una debole corrente elettrica per trasportare attivamente la riboflavina nello stroma corneale. L’obiettivo è migliorare la penetrazione del farmaco nello stroma preservando l’epitelio.
Sfruttando il rafforzamento corneale indotto dal CXL e l’attività battericida delle radiazioni UV, questa tecnica viene applicata nella gestione della cheratite con fusione stromale. Viene chiamata photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking (PACK-CXL). Una meta-analisi ha mostrato che il CXL adiuvante accelera la guarigione della cheratite infettiva rispetto alla sola terapia antimicrobica standard. Tuttavia, la coerenza dei risultati non è ancora stabilita e attualmente viene presa in considerazione solo nei casi resistenti alla terapia antimicrobica standard.
Sono stati riportati approcci che combinano CXL e chirurgia refrattiva.
Per la valutazione della progressione si considerano i seguenti parametri1):
| Controindicazione | Motivo |
|---|---|
| Spessore corneale inferiore a 400 µm | Rischio di tossicità endoteliale 1) |
| Anamnesi di infezione erpetica | Possibilità di riattivazione virale 1)5) |
| Infezione attiva | Rischio di aggravamento dell’infezione |
| Cicatrice o opacità corneale grave | Efficacia limitata della CXL |
| Anamnesi di alterata guarigione epiteliale | Aumento del rischio di complicanze postoperatorie |
| Malattia grave della superficie oculare (occhio secco, ecc.) | Rischio di ritardo nella guarigione epiteliale |
| Malattia autoimmune | Rischio di fusione corneale dovuta a reazione immunitaria |
I fattori di rischio per il fallimento del CXL (progressione dopo il trattamento) riportati sono: età preoperatoria ≥35 anni, acuità visiva corretta preoperatoria <20/25 e massima curvatura preoperatoria >58 D 2). Tuttavia, esistono segnalazioni che il CXL possa stabilizzare in modo sicuro la vista e la forma corneale anche per cheratocono progressivo >58 D 2).
Anche i portatori di lenti a contatto possono sottoporsi a CXL. Tuttavia, per garantire l’accuratezza degli esami preoperatori (analisi della forma corneale), è necessaria una sospensione delle lenti per un certo periodo. Si prega di consultare il proprio medico per la durata esatta della sospensione.
I seguenti esami sono importanti per determinare l’indicazione al CXL:
Per determinare la progressione, è necessaria la registrazione dei cambiamenti nel tempo in un periodo di osservazione di almeno 12-18 mesi1).
La procedura basata sul protocollo di Dresda procede come segue.
Nei casi con spessore corneale di 320-400 µm, si utilizza riboflavina ipo-osmolare per gonfiare la cornea ad almeno 400 µm prima dell’irradiazione1). Hafezi et al. hanno introdotto il protocollo Sub400 (ammollo immediato in riboflavina ipo-osmolare per 20 minuti + irradiazione UV-A personalizzata) per le cornee sottili6).
L’epitelio corneale si rigenera in 3-4 giorni e l’haze corneale compare solitamente a 1-2 mesi e si risolve in 6-12 mesi 1). La stabilizzazione della rifrazione e della topografia dopo CXL richiede da alcuni mesi a un anno.
Lo studio KERALINK (Regno Unito) è un RCT su 60 pazienti di età compresa tra 10 e 16 anni con cheratocono progressivo. A 18 mesi, il K2 medio era di 49,7 D nel gruppo CXL rispetto a 53,4 D nel gruppo di trattamento standard, con una differenza media aggiustata di -3,0 D (IC 95%: da -4,9 a -1,1 D, P=0,002), dimostrando una superiorità significativa della CXL. Il tasso di progressione era del 7% (2/30) nel gruppo CXL rispetto al 43% (12/28) nel gruppo di trattamento standard (OR 0,1, P=0,004) 3).
Gli autori hanno concluso che “la CXL arresta la progressione del cheratocono nella stragrande maggioranza dei giovani pazienti” e hanno raccomandato che “dovrebbe essere considerata come terapia di prima linea nella malattia progressiva” 3).
Uno studio multicentrico statunitense (205 casi di cheratocono progressivo, protocollo di Dresda vs controllo fittizio) ha fornito la base per l’approvazione FDA 14).
| Parametro | Gruppo CXL | Gruppo di controllo |
|---|---|---|
| Variazione del Kmax (1 anno) | -1,6 ± 4,2 D | Progressione continua |
| Variazione del Kmax nello studio sull’ectasia post-operatoria (179 casi) | -0,7 ± 2,1 D | +0,6 ± 2,1 D |
Una meta-analisi di 75 articoli con follow-up a lungo termine di 36 mesi o più ha riportato i seguenti risultati 2):
In uno studio di follow-up a 10 anni di Raiskup et al., oltre il 95% dei casi di cheratocono progressivo trattati con CXL di Dresda ha mostrato stabilità della forma corneale. Il valore medio di Kmax è diminuito gradualmente da 1 a 10 anni dopo l’intervento, confermando un effetto di appiattimento corneale a lungo termine 13). Dall’introduzione del CXL, due studi europei hanno riportato una significativa riduzione del numero di trapianti di cornea a tutto spessore per cheratocono 2).
L’effetto del CXL si esercita principalmente negli strati anteriori della cornea, poiché la concentrazione di riboflavina diminuisce negli strati profondi.
L’effetto del CXL spesso persiste a lungo, con alcuni studi che riportano stabilità per oltre 10 anni. Tuttavia, in circa l’8% dei casi è stata osservata progressione anche dopo CXL. Soprattutto nei pazienti giovani esiste il rischio di riprogressione, quindi è importante un follow-up regolare dopo l’intervento. In caso di riprogressione, può essere preso in considerazione un nuovo CXL.
Il CXL è una procedura molto sicura, ma sono state riportate complicanze principalmente correlate alla rimozione dell’epitelio1)4).
| Complicanza | Frequenza / Caratteristiche |
|---|---|
| Haze corneale | Frequente. Compare a 1-2 mesi, scompare a 6-12 mesi1) |
| Cicatrice permanente | Fino all’8,6%1) |
| Infiltrazione asettica | Precoce post-operatoria. Si risolve con colliri steroidei1) |
| Cheratite infettiva | 0,0017%1) |
| Ritardo di guarigione epiteliale | Può verificarsi con il metodo di rimozione epiteliale |
| Appiattimento eccessivo | Accompagnato da uno spostamento ipermetrope |
| Danno endoteliale | 1,4% (riportato anche con il rispetto degli standard di sicurezza)1) |
La CXL può indurre la riattivazione del virus herpes simplex (HSV) 1)5)11). La CXL è controindicata nei pazienti con anamnesi di malattia oculare erpetica 1). I principali fattori di riattivazione sono il danno cellulare da radiazioni UV, la scomparsa temporanea del plesso nervoso corneale e l’uso postoperatorio di colliri steroidei.
Nel rapporto di Bagatin et al., l’incidenza di cheratite da HSV dopo CXL è stata di 4 casi su 52 (7,69%). Tutti e 4 i pazienti avevano una storia di herpes labiale. Anche con la profilassi con aciclovir iniziata 5 giorni prima dell’intervento, 2 casi su 16 (12,5%) hanno sviluppato cheratite da HSV 5).
Wang et al. hanno riportato 4 nuovi casi di cheratite da HSV su 300 (1,33%). Nessuno dei 4 pazienti aveva una storia di herpes oculare, ma la malattia si è manifestata tra 3 giorni e 1 mese dopo l’intervento. Alcuni casi presentavano pochi sintomi soggettivi, pertanto un follow-up regolare è essenziale per una diagnosi precoce 11).
La CXL può indurre una riattivazione del virus herpes simplex (HSV). I fattori di riattivazione includono le radiazioni UV, il danno al plesso nervoso corneale e l’uso postoperatorio di steroidi. I pazienti con anamnesi di cheratite erpetica non sono idonei alla CXL. In caso di anamnesi di herpes labiale, informare il medico prima dell’intervento. Può essere presa in considerazione una terapia antivirale profilattica.
Moramarco et al. hanno riportato un caso di grave fusione corneale dopo CXL in un ragazzo di 12 anni. Gli esami microbiologici erano negativi. Un intervento di lembo congiuntivale ha evitato la perforazione e una DALK eseguita 3 mesi dopo ha ripristinato l’acuità visiva a 20/25 4).
Tillmann et al. hanno riportato 2 casi di fusione e perforazione corneale dopo CXL. In un caso, la perforazione è avvenuta al 7° giorno postoperatorio senza segni di infezione; nell’altro, lo Staphylococcus aureus è stato rilevato entro 24 ore. Entrambi i casi hanno richiesto un trapianto corneale urgente. È stato anche suggerito un collegamento con una mutazione del gene ZNF469 10).
Soleimani et al. hanno riportato un caso di edema corneale dopo CXL in un paziente con spessore corneale preoperatorio di 461 µm. L’AS-OCT ha mostrato una linea CXL molto profonda e la densità delle cellule endoteliali era diminuita al 60% dell’occhio controlaterale. Con colliri steroidei si è avuto un recupero completo dopo 2 mesi, con acuità visiva finale di 20/30 9).
Lo studio KERALINK, il primo RCT sulla CXL nei giovani (10-16 anni), ha mostrato che la CXL arresta la progressione del cheratocono nella maggioranza dei casi3). Un’analisi precoce del rapporto costo-efficacia riporta che la CXL ha un’elevata convenienza economica3).
I seguenti nuovi protocolli e tecnologie sono in fase di valutazione:
Viene considerata anche l’applicazione alla cheratopatia bollosa, ma l’effetto dura solo circa 6 mesi e potrebbe avere un ruolo solo palliativo.
