Кросслинкинг коллагена роговицы (CXL) — это процедура для остановки прогрессирования эктазии роговицы. Она сочетает фотосенсибилизатор рибофлавин и ультрафиолетовое А (УФ-А) излучение для образования новых ковалентных связей между коллагеновыми волокнами посредством фотохимической реакции1). Это увеличивает механическую прочность роговицы и замедляет прогрессирование эктазии.
Механизм действия CXL основан на фотохимической реакции1).
Эффект сшивания максимален в передних слоях роговицы и ослабевает в более глубоких слоях по мере снижения концентрации рибофлавина. Показано, что CXL влияет на структуру роговицы и плотность клеток в течение как минимум 36 месяцев. Он не оказывает значительного влияния на измерения внутриглазного давления. Фактор сопротивления роговицы и гистерезис роговицы после CXL изменяются незначительно, но пользовательские переменные, полученные с того же прибора, показывают изменения, указывающие на более жесткое поведение после CXL2).
Базовая технология CXL была разработана в конце 1990-х годов в Дрезденском университете. Облучение ультрафиолетовым светом роговиц свиней и кроликов, пропитанных рибофлавином, успешно индуцировало сшивание коллагена. Исследования на людях начались в 2003 году, и у всех 16 пациентов с прогрессирующим кератоконусом прогрессирование остановилось. У 70% наблюдалось уплощение передней кривизны роговицы, у 65% улучшилась острота зрения.
В 2011 году FDA присвоило статус орфанного препарата, а в апреле 2016 года была официально одобрена CXL роговицы с использованием рибофлавина и УФ-А2).
CXL проводится под местной анестезией, и интраоперационная боль обычно отсутствует. Однако метод с удалением эпителия (эпителий удален) может вызывать боль, ощущение инородного тела и слезотечение в течение нескольких дней после операции. Послеоперационная боль купируется анальгетиками и бандажными контактными линзами. При трансэпителиальном методе (эпителий сохранен) эпителий не удаляется, поэтому послеоперационная боль уменьшается.
Основная цель CXL — остановить прогрессирование эктазии роговицы. Оптимальными кандидатами являются пациенты с прогрессирующим эктатическим заболеванием роговицы2).
Кератоконус является противопоказанием для эксимер-лазерной хирургии (LASIK, PRK и др.), а прогрессирующий кератоконус также является противопоказанием для факичных интраокулярных линз (phakic IOL) 12). После остановки прогрессирования с помощью CXL рассматривается рефракционная коррекция с помощью очков, контактных линз или факичных ИОЛ.
Дрезденский протокол является стандартным методом CXL, с наибольшим количеством накопленных доказательств 1)2).
После предоперационной пропитки рибофлавином убедиться, что толщина стромы роговицы составляет не менее 400 мкм 1). Препараты рибофлавина без декстрана могут уменьшить интраоперационную дегидратацию стромы 1).
Метод удаления эпителия (Epi-off)
Стандартный метод : считается наиболее эффективным1)
Эпителий роговицы является барьером для диффузии рибофлавина в строму, поэтому его удаляют для улучшения проникновения.
Недостатки : послеоперационная боль, замедленное заживление эпителия, риск инфекции.
Трансэпителиальный метод (Epi-on)
Метод с сохранением эпителия
Испытываются такие методы, как использование препаратов, ослабляющих межклеточные соединения эпителия, и ионофорез.
Преимущества : уменьшение послеоперационной боли и помутнения роговицы.
Недостатки : может быть менее эффективным, чем метод с удалением эпителия2)
На основе закона Бунзена-Роско были разработаны протоколы, увеличивающие интенсивность УФ-А облучения для сокращения времени лечения. 10 мВт/см² в течение 9 минут (общая энергия 5,4 Дж/см²) демонстрирует хороший баланс между стандартным и ускоренным режимом1). Однако при превышении 45 мВт/см² эффект CXL теряется. Ускоренные протоколы значительно снижают эффект усиления сшивок, но долгосрочная клиническая стабильность подтверждена6).
Примеры параметров основных ускоренных протоколов:
Это метод транэпителиального подхода, использующий слабый электрический ток для активного транспорта рибофлавина в строму роговицы. Цель — улучшить проникновение препарата в строму, сохраняя эпителий.
Используя укрепление роговицы с помощью CXL и бактерицидную активность ультрафиолетового облучения, этот метод применяется для лечения кератита с расплавлением стромы. Он называется фотоактивированный хромофор для кератита-кросслинкинга роговицы (PACK-CXL). Мета-анализ показал, что адъювантный CXL ускоряет заживление инфекционного кератита по сравнению с только стандартной антимикробной терапией. Однако согласованность результатов еще не установлена, и в настоящее время он рассматривается только в случаях, резистентных к стандартной антимикробной терапии.
Сообщается о подходах, сочетающих CXL и рефракционную хирургию.
Для оценки прогрессирования учитываются следующие параметры1):
| Противопоказание | Причина |
|---|---|
| Толщина роговицы менее 400 мкм | Риск эндотелиальной токсичности 1) |
| Герпетическая инфекция в анамнезе | Возможность реактивации вируса 1)5) |
| Активная инфекция | Риск обострения инфекции |
| Тяжелый рубец или помутнение роговицы | Ограниченная эффективность CXL |
| Нарушение заживления эпителия в анамнезе | Повышенный риск послеоперационных осложнений |
| Тяжелое заболевание глазной поверхности (синдром сухого глаза и др.) | Риск замедленного заживления эпителия |
| Аутоиммунное заболевание | Риск расплавления роговицы вследствие иммунной реакции |
Факторами риска неудачи CXL (прогрессирование после лечения) являются: предоперационный возраст ≥35 лет, предоперационная максимально корригированная острота зрения <20/25 и предоперационная максимальная крутизна >58 D 2). Однако существуют сообщения, что CXL может безопасно стабилизировать зрение и форму роговицы даже при прогрессирующем кератоконусе >58 D 2).
Пользователи контактных линз также могут пройти CXL. Однако для обеспечения точности предоперационных исследований (анализ формы роговицы) необходимо прекратить ношение линз на определенный период. Пожалуйста, проконсультируйтесь с лечащим врачом о точной продолжительности перерыва.
Для определения показаний к CXL важны следующие исследования:
Для определения прогрессирования необходима регистрация изменений с течением времени в течение как минимум 12–18 месяцев наблюдения1).
Методика, основанная на Дрезденском протоколе, выполняется следующим образом.
В случаях с толщиной роговицы 320–400 мкм используется гипоосмолярный рибофлавин для набухания роговицы до 400 мкм и более перед облучением1). Хафези и др. внедрили протокол Sub400 (немедленное пропитывание гипоосмолярным рибофлавином в течение 20 минут + индивидуализированное УФ-А облучение) для тонких роговиц6).
Эпителий роговицы регенерирует за 3–4 дня, а помутнение роговицы (хейз) обычно появляется через 1–2 месяца и исчезает через 6–12 месяцев 1). Стабилизация рефракции и топографии после CXL занимает от нескольких месяцев до года.
Исследование KERALINK (Великобритания) представляет собой РКИ с участием 60 пациентов в возрасте 10–16 лет с прогрессирующим кератоконусом. Через 18 месяцев средний K2 в группе CXL составил 49,7 D по сравнению с 53,4 D в группе стандартного лечения, со скорректированной средней разницей -3,0 D (95% ДИ: -4,9 до -1,1 D, P=0,002), что указывает на значительное превосходство CXL. Частота прогрессирования составила 7% (2/30) в группе CXL против 43% (12/28) в группе стандартного лечения (ОШ 0,1, P=0,004) 3).
Авторы заключили, что «CXL останавливает прогрессирование кератоконуса у подавляющего большинства молодых пациентов» и рекомендовали «рассматривать его как терапию первой линии при прогрессирующем заболевании» 3).
Многоцентровое исследование в США (205 случаев прогрессирующего кератоконуса, Дрезденский протокол vs фиктивный контроль) предоставило основание для одобрения FDA 14).
| Параметр | Группа CXL | Контрольная группа |
|---|---|---|
| Изменение Kmax (1 год) | -1,6 ± 4,2 D | Продолжающееся прогрессирование |
| Изменение Kmax в исследовании послеоперационной эктазии (179 случаев) | -0,7 ± 2,1 D | +0,6 ± 2,1 D |
Мета-анализ 75 статей с долгосрочным наблюдением 36 месяцев и более показал следующие результаты 2):
В 10-летнем исследовании Raiskup и соавт. более чем в 95% случаев прогрессирующего кератоконуса после Дрезденского CXL форма роговицы оставалась стабильной. Среднее значение Kmax постепенно снижалось с 1 по 10 год после операции, что подтверждает долгосрочный эффект уплощения роговицы 13). С момента внедрения CXL два европейских исследования сообщили о значительном снижении количества пересадок роговицы на всю толщину при кератоконусе 2).
Эффект CXL проявляется в основном в передних слоях роговицы, так как концентрация рибофлавина в глубоких слоях снижается.
Эффект CXL часто сохраняется длительное время, некоторые исследования сообщают о стабильности более 10 лет. Однако примерно в 8% случаев отмечается прогрессирование и после CXL. Особенно у молодых пациентов существует риск повторного прогрессирования, поэтому важно регулярное наблюдение после операции. При повторном прогрессировании может рассматриваться повторное CXL.
CXL является очень безопасной процедурой, однако сообщалось об осложнениях, в основном связанных с удалением эпителия1)4).
| Осложнение | Частота / Характеристики |
|---|---|
| Помутнение роговицы (хейз) | Частое. Появляется через 1–2 месяца, исчезает через 6–12 месяцев1) |
| Постоянный рубец | До 8,6%1) |
| Асептический инфильтрат | Ранний послеоперационный период. Исчезает при применении стероидных капель1) |
| Инфекционный кератит | 0,0017%1) |
| Замедленное заживление эпителия | Может возникнуть при методе удаления эпителия |
| Чрезмерное уплощение | Сопровождается гиперметропическим сдвигом |
| Повреждение эндотелия | 1,4% (сообщается даже при соблюдении стандартов безопасности)1) |
CXL может индуцировать реактивацию вируса простого герпеса (ВПГ) 1)5)11). CXL противопоказан пациентам с герпетическими заболеваниями глаз в анамнезе 1). Основными факторами реактивации считаются повреждение клеток УФ-излучением, временное исчезновение роговичного нервного сплетения и послеоперационное применение стероидных глазных капель.
В отчете Bagatin и соавт. частота герпетического кератита после CXL составила 4 случая из 52 (7,69%). У всех 4 пациентов был герпес губ в анамнезе. Даже при профилактическом приеме ацикловира за 5 дней до операции у 2 из 16 пациентов (12,5%) развился герпетический кератит 5).
Wang и соавт. сообщили о 4 новых случаях герпетического кератита из 300 (1,33%). Ни у одного из 4 пациентов не было глазного герпеса в анамнезе, но заболевание развилось в период от 3 дней до 1 месяца после операции. Некоторые случаи имели скудные субъективные симптомы, поэтому регулярное наблюдение необходимо для ранней диагностики 11).
CXL может индуцировать реактивацию вируса простого герпеса (ВПГ). Факторами реактивации являются УФ-облучение, повреждение роговичного нервного сплетения и послеоперационное применение стероидов. Пациенты с герпетическим кератитом в анамнезе не подходят для CXL. При наличии герпеса губ в анамнезе сообщите об этом врачу до операции. Может рассматриваться профилактическое противовирусное лечение.
Moramarco и соавт. сообщили о случае тяжелого расплавления роговицы после CXL у 12-летнего мальчика. Микробиологические исследования были отрицательными. Хирургия конъюнктивального лоскута предотвратила перфорацию, а DALK через 3 месяца восстановила остроту зрения до 20/25 4).
Tillmann и соавт. сообщили о 2 случаях расплавления и перфорации роговицы после CXL. В одном случае перфорация произошла на 7-й послеоперационный день без признаков инфекции, в другом в течение 24 часов был обнаружен золотистый стафилококк. Оба случая потребовали экстренной сквозной кератопластики. Также предполагается связь с мутацией гена ZNF469 10).
Soleimani и соавт. сообщили о случае отека роговицы после CXL у пациента с предоперационной толщиной роговицы 461 мкм. AS-OCT показала очень глубокую линию CXL, а плотность эндотелиальных клеток снизилась до 60% от парного глаза. Полное восстановление наступило через 2 месяца на фоне стероидных капель, окончательная острота зрения составила 20/30 9).
Исследование KERALINK, первое РКИ CXL у молодых людей (10–16 лет), показало, что CXL останавливает прогрессирование кератоконуса у большинства пациентов3). Ранний анализ затрат и эффективности показал, что CXL обладает высокой экономической эффективностью3).
Рассматриваются следующие новые протоколы и технологии:
Также рассматривается применение при буллезной кератопатии, но эффект длится лишь около 6 месяцев и может носить только паллиативный характер.
