Korneal kollajen çapraz bağlama (corneal collagen cross-linking: CXL), korneal ektazinin ilerlemesini durdurmak için yapılan bir işlemdir. Işığa duyarlı madde riboflavin ile ultraviyole A (UV-A) ışığı birleştirilerek fotokimyasal reaksiyon yoluyla kollajen lifleri arasında yeni kovalent bağlar oluşturulur1). Bu, korneanın mekanik dayanıklılığını artırır ve ektazinin ilerlemesini engeller.
CXL’nin etki mekanizması fotokimyasal reaksiyona dayanır1).
Çapraz bağlama etkisi korneanın ön tabakalarında maksimumdur ve riboflavin konsantrasyonunun azalmasıyla derin tabakalarda azalır. CXL’in en az 36 ay boyunca kornea yapısını ve hücre yoğunluğunu etkilediği gösterilmiştir. Göz içi basıncı ölçümleri üzerinde anlamlı bir etkisi yoktur. Kornea direnç faktörü ve kornea histerezisi CXL ile sadece hafifçe değişir, ancak aynı cihazdan türetilen özel değişkenler, CXL sonrası daha sert bir davranışı düşündüren değişiklikler gösterir2).
CXL’in temel teknolojisi 1990’ların sonlarında Dresden Üniversitesi’nde geliştirilmiştir. Riboflavin emdirilmiş domuz ve tavşan kornealarına ultraviyole ışın uygulanarak kollajen çapraz bağlanması başarıyla indüklenmiştir. İnsan çalışmaları 2003 yılında başlamış ve ilerleyici keratokonuslu 16 hastanın tamamında ilerleme durmuştur. %70’inde kornea ön yüzey eğriliğinde düzleşme ve %65’inde görme keskinliğinde iyileşme görülmüştür.
2011 yılında FDA tarafından yetim ilaç statüsü verilmiş ve Nisan 2016’da riboflavin ve UV-A kullanılarak kornea CXL’i resmi olarak onaylanmıştır2).
CXL lokal anestezi altında yapılan bir işlemdir ve işlem sırasında genellikle ağrı olmaz. Ancak epitel kaldırma yönteminde (epi-off) işlem sonrası birkaç gün ağrı, yabancı cisim hissi ve göz yaşarması görülebilir. İşlem sonrası ağrı, ağrı kesiciler ve bandaj kontakt lens ile yönetilir. Transepitelyal yöntemde (epi-on) epitel kaldırılmadığı için işlem sonrası ağrı azalır.
CXL’in temel amacı kornea ektazisinin ilerlemesini durdurmaktır. En uygun adaylar ilerleyici kornea ektatik hastalığı olan hastalardır2).
Keratoconus, eksimer lazer cerrahisi (LASIK, PRK vb.) için kontrendikedir ve ilerleyici keratokonus, fakik göz içi lens (phakic IOL) için de kontrendikedir 12). CXL ile ilerleme durdurulduktan sonra gözlük, kontakt lens, phakic IOL gibi refraktif düzeltmeler değerlendirilir.
Dresden protokolü, CXL’nin standart cerrahi tekniğidir ve en fazla kanıta sahiptir 1)2).
Preoperatif riboflavin emdirme sonrası korneal stroma kalınlığının en az 400 µm olduğu doğrulanır 1). Dekstransız riboflavin preparatları, stromanın intraoperatif dehidratasyonunu azaltabilir 1).
Epitel Kaldırma Yöntemi (Epi-off)
Standart yöntem: En etkili olduğu düşünülmektedir1)
Kornea epiteli, riboflavinin stromaya yayılmasını engelleyen bir bariyer olduğundan, penetrasyonu kolaylaştırmak için epitel kaldırılır
Dezavantajları: Ameliyat sonrası ağrı, epitel iyileşmesinde gecikme, enfeksiyon riski
Transepitelyal Yöntem (Epi-on)
Epiteli koruyan yöntem
Epitel hücreleri arasındaki bağlantıları gevşeten ilaçların kullanımı ve iyontoforez gibi teknikler denenmektedir
Avantajları: Ameliyat sonrası ağrı ve korneal bulanıklık azalır
Dezavantajları: Epitel kaldırma yöntemine göre daha az etkili olabilir2)
Bunsen-Roscoe yasasına dayanarak, UV-A ışınlama yoğunluğunu artırarak tedavi süresini kısaltan protokoller geliştirilmiştir. 10 mW/cm²’de 9 dakika (toplam enerji 5.4 J/cm²) standart ve hızlandırılmış arasında iyi bir denge gösterir1). Ancak 45 mW/cm²’nin üzerinde CXL etkisi kaybolur. Hızlandırılmış protokoller çapraz bağlama güçlendirme etkisini önemli ölçüde azaltır, ancak uzun vadeli klinik stabilite doğrulanmıştır6).
Başlıca hızlandırılmış protokol parametre örnekleri:
Transepitelyal yöntemde, riboflavinin kornea stromasına aktif taşınması için zayıf bir elektrik akımı kullanılan bir tekniktir. Epiteli korurken stromaya ilaç penetrasyonunu artırmayı amaçlar.
CXL’nin kornea güçlendirme etkisi ve UV ışınlarının bakterisidal aktivitesi kullanılarak, stromal erozyonlu keratit yönetiminde uygulanmaktadır. Buna Photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking (PACK-CXL) denir. Meta-analizler, yardımcı CXL’nin standart antimikrobiyal tedaviye kıyasla enfeksiyöz keratit iyileşmesini hızlandırdığını göstermiştir. Ancak sonuçların tutarlılığı henüz kesinleşmemiştir ve şu anda yalnızca standart antimikrobiyal tedaviye dirençli vakalarda düşünülmektedir.
CXL ve refraktif cerrahinin kombine edildiği yaklaşımlar bildirilmiştir.
İlerlemenin belirlenmesinde aşağıdaki parametreler dikkate alınır1):
| Kontrendikasyon | Neden |
|---|---|
| Kornea kalınlığı 400 µm’den az | Endotel toksisitesi riski1) |
| Herpes enfeksiyonu öyküsü | Viral reaktivasyon olasılığı1)5) |
| Aktif enfeksiyon | Enfeksiyonun kötüleşme riski |
| Şiddetli kornea skarı veya bulanıklığı | CXL’in sınırlı etkinliği |
| Epitel yara iyileşmesinde yetersizlik öyküsü | Ameliyat sonrası komplikasyon riskinde artış |
| Şiddetli oküler yüzey hastalıkları (kuru göz vb.) | Epitel iyileşmesinde gecikme riski |
| Otoimmün hastalıklar | İmmün reaksiyona bağlı kornea erimesi riski |
CXL başarısızlığı (tedavi sonrası ilerleme) için risk faktörleri arasında ameliyat öncesi 35 yaş üstü, ameliyat öncesi düzeltilmiş görme keskinliğinin 20/25’ten düşük olması ve ameliyat öncesi maksimum dikliğin 58 D’den fazla olması bildirilmiştir 2). Bununla birlikte, 58 D üzerindeki ilerleyici keratokonusta bile CXL’nin görme ve kornea şeklini güvenli bir şekilde stabilize ettiğine dair raporlar da vardır 2).
Kontakt lens kullanıcıları da CXL yaptırabilir. Ancak ameliyat öncesi testlerin (kornea topografisi) doğruluğunu sağlamak için belirli bir süre kontakt lens kullanımına ara verilmesi gerekir. Ayrıntılı ara verme süresi için doktorunuza danışın.
CXL uygunluğunu belirlemek için aşağıdaki testler önemlidir.
İlerlemeyi belirlemek için en az 12-18 aylık bir takip süresi boyunca zaman içindeki değişikliklerin kaydedilmesi gerekir1).
Dresden protokolüne dayanan prosedür aşağıdaki gibi ilerler.
Kornea kalınlığı 320-400 µm olan vakalarda, ışınlamadan önce korneayı 400 µm’nin üzerine şişirmek için hipo-osmolar riboflavin kullanılır1). Hafezi ve ark., ince kornealar için Sub400 protokolünü (20 dakika süreyle hemen hipo-osmolar riboflavin emdirme + kişiselleştirilmiş UV-A enerji ışınlaması) tanıttı6).
Kornea epiteli 3-4 günde yenilenir ve korneal bulanıklık genellikle 1-2 ayda ortaya çıkar, 6-12 ayda geriler1). CXL sonrası refraktif ve topografik stabilizasyon birkaç aydan bir yıla kadar sürer.
KERALINK çalışması (İngiltere), 10-16 yaş arası ilerleyici keratokonuslu 60 hastayı içeren bir RCT’dir. CXL grubunda 18. ayda ortalama K2 49.7 D iken standart tedavi grubunda 53.4 D idi; düzeltilmiş ortalama fark -3.0 D (%95 GA: -4.9 ila -1.1 D, P=0.002) ile CXL anlamlı olarak üstündü. CXL grubunda ilerleme oranı %7 (2/30) iken standart tedavi grubunda %43 (12/28) idi (OR 0.1, P=0.004)3).
Yazarlar, “CXL, genç hastalarda keratokonus ilerlemesini çoğunlukla durdurur” sonucuna varmış ve “ilerleyici hastalıkta birinci basamak tedavi olarak düşünülmelidir” önerisinde bulunmuştur3).
ABD çok merkezli çalışması (ilerleyici keratokonuslu 205 hasta, Dresden protokolü vs. sham kontrol) FDA onayının temelini oluşturmuştur14).
| Parametre | CXL grubu | Kontrol grubu |
|---|---|---|
| Kmax değişimi (1 yıl) | -1.6±4.2 D | İlerleme devam ediyor |
| Postoperatif ektazi çalışmasında (179 vaka) Kmax değişimi | -0.7±2.1 D | +0.6±2.1 D |
36 ay veya daha uzun süreli takip içeren 75 makalenin meta-analizinde aşağıdaki sonuçlar rapor edilmiştir2):
Raiskup ve arkadaşlarının 10 yıllık takip çalışması, ilerleyici keratokonus için Dresden CXL uygulanan vakaların %95’inden fazlasında kornea şeklinin stabil kaldığını göstermiştir. Ortalama Kmax, ameliyattan 1 yıl sonra 10 yıla kadar kademeli olarak azalmış ve uzun vadeli kornea düzleşme etkisi doğrulanmıştır13). CXL’in tanıtılmasından bu yana, keratokonus için tam kat kornea nakli sayısının önemli ölçüde azaldığı iki Avrupa çalışmasında rapor edilmiştir2).
CXL’nin etkisi, riboflavin konsantrasyonunun derin katmanlarda azalması nedeniyle esas olarak korneanın ön katmanlarında görülür.
CXL’nin etkisi genellikle uzun sürelidir ve bazı çalışmalar 10 yıldan fazla stabilite bildirmiştir. Ancak, vakaların yaklaşık %8’inde CXL sonrası ilerleme gözlenmiştir. Özellikle genç hastalarda tekrar ilerleme riski vardır, bu nedenle ameliyat sonrası düzenli takip önemlidir. Tekrar ilerleme durumunda yeniden CXL düşünülebilir.
CXL güvenli bir işlemdir, ancak esas olarak epitel soyulmasına bağlı komplikasyonlar bildirilmiştir1)4).
| Komplikasyon | Sıklık/Özellik |
|---|---|
| Korneal hale (haze) | Sık görülür. 1-2 ayda ortaya çıkar, 6-12 ayda kaybolur1) |
| Kalıcı skar | En fazla %8.61) |
| Aseptik infiltrasyon | Ameliyat sonrası erken dönem. Steroid damla ile geriler1) |
| Enfeksiyöz keratit | %0.00171) |
| Epitel iyileşmesinde gecikme | Epitel kaldırma yöntemiyle oluşabilir |
| Aşırı düzleşme | Hipermetropiye kayma ile birlikte |
| Endotel hasarı | %1.4 (güvenlik standartlarına uyulsa bile bildirilmiştir)1) |
CXL, herpes simpleks virüsünün (HSV) reaktivasyonunu tetikleyebilir1)5)11). Herpetik göz hastalığı öyküsü olan hastalarda CXL kontrendikedir1). Reaktivasyonun başlıca nedenleri UV ışınına bağlı hücre hasarı, korneal sinir pleksusunun geçici kaybı ve postoperatif steroid damla kullanımıdır.
Bagatin ve arkadaşlarının raporunda, CXL sonrası HSV keratit insidansı 52 hastada 4 (%7.69) idi. 4 hastanın tamamında dudak uçuğu öyküsü vardı. Ameliyattan 5 gün önce profilaktik asiklovir uygulanmasına rağmen, 16 hastanın 2’sinde (%12.5) HSV keratit gelişti5).
Wang ve arkadaşları 300 hastada 4 (%1.33) yeni HSV keratit vakası bildirdi. 4 hastanın hiçbirinde oküler herpes öyküsü yoktu, ancak hastalık postoperatif 3 gün ile 1 ay arasında başladı. Bazı vakalarda subjektif semptomlar azdı, bu nedenle erken tanı için düzenli takip şarttır11).
CXL, herpes simpleks virüsünün (HSV) reaktivasyonunu tetikleyebilir. Ultraviyole ışını, korneal sinir pleksus hasarı ve postoperatif steroid kullanımı reaktivasyon faktörleri arasındadır. Herpetik keratit öyküsü olan hastalar CXL için uygun değildir. Dudak uçuğu öykünüz varsa, ameliyat öncesinde doktorunuza bildiriniz. Profilaktik antiviral ilaç uygulaması düşünülebilir.
Moramarco ve arkadaşları, 12 yaşında bir erkek çocukta CXL sonrası şiddetli kornea erimesi vakası bildirdi. Mikrobiyolojik testler negatifti ve konjonktival flep cerrahisi ile perforasyon önlendikten sonra 3 ay sonra DALK uygulanarak görme 20/25’e düzeldi4).
Tillmann ve arkadaşları, CXL sonrası 2 kornea erimesi ve perforasyonu vakası bildirdi. Bir vaka postoperatif 7. günde enfeksiyon belirtisi olmadan perfore oldu, diğerinde 24 saat içinde Staphylococcus aureus tespit edildi. Her iki vaka da acil tam kat kornea nakli gerektirdi. ZNF469 gen mutasyonu ile ilişki de öne sürülmüştür10).
Soleimani ve arkadaşları, preoperatif kornea kalınlığı 461 µm olan bir vakada CXL sonrası kornea ödemi geliştiğini bildirdi. AS-OCT’de çok derin bir CXL hattı görüldü ve endotel hücre yoğunluğu diğer gözün %60’ına düştü. Steroid damlalarla 2 ay sonra tam iyileşme sağlandı ve son görme 20/30 idi9).
KERALINK çalışması, gençlerde (10-16 yaş) CXL’nin ilk randomize kontrollü çalışması olarak, CXL’nin çoğu vakada keratokonus ilerlemesini durdurduğunu göstermiştir3). İlk maliyet-etkililik analizleri, CXL’nin yüksek maliyet etkinliğe sahip olduğunu bildirmiştir3).
Aşağıdaki yeni protokoller ve teknolojiler değerlendirilmektedir:
Büllöz keratopatiye uygulama da araştırılmaktadır, ancak etki yalnızca yaklaşık 6 ay sürmekte ve palyatif bir rol oynayabilir.
