Cross-linking kolagen kornea (CXL) adalah prosedur untuk menghentikan progresi ektasia kornea. Riboflavin (zat fotosensitizer) dan sinar ultraviolet A (UV-A) digunakan bersama untuk membentuk ikatan kovalen baru antar serat kolagen melalui reaksi fotokimia1). Hal ini meningkatkan kekuatan mekanik kornea dan menekan progresi ektasia.
Mekanisme kerja CXL didasarkan pada reaksi fotokimia1).
Efek pengikatan silang paling besar di lapisan depan kornea dan berkurang di lapisan yang lebih dalam seiring penurunan konsentrasi riboflavin. CXL telah terbukti mempengaruhi struktur kornea dan kepadatan sel setidaknya selama 36 bulan. Tidak mempengaruhi pengukuran tekanan intraokular secara signifikan. Faktor resistensi kornea dan histeresis kornea hanya sedikit berubah setelah CXL, tetapi variabel khusus yang diturunkan dari perangkat yang sama menunjukkan perubahan yang mengindikasikan perilaku yang lebih kaku setelah CXL2).
Teknologi dasar CXL dikembangkan pada akhir 1990-an di Universitas Dresden. Kornea babi dan kelinci yang direndam riboflavin disinari dengan sinar ultraviolet, dan berhasil menginduksi pengikatan silang kolagen. Penelitian pada manusia dimulai pada tahun 2003, dan progresi berhenti pada semua 16 pasien dengan keratoconus progresif. Perataan kurva anterior kornea terlihat pada 70%, dan penglihatan membaik pada 65%.
Pada tahun 2011, FDA memberikan status obat yatim, dan pada April 2016, CXL kornea dengan riboflavin dan UV-A secara resmi disetujui2).
CXL dilakukan dengan anestesi lokal, dan biasanya tidak ada rasa sakit selama operasi. Namun, pada metode pengelupasan epitel (epi-off), dapat terjadi nyeri, sensasi benda asing, dan lakrimasi selama beberapa hari pasca operasi. Nyeri pasca operasi dikelola dengan analgesik dan lensa kontak perban. Pada metode transepitel (epi-on), epitel tidak diangkat, sehingga nyeri pasca operasi berkurang.
Tujuan utama CXL adalah untuk menghentikan progresi ektasia kornea. Kandidat terbaik adalah pasien dengan penyakit ektasia kornea progresif2).
Kornea kerucut merupakan kontraindikasi untuk bedah laser eksimer (LASIK, PRK, dll.), dan kornea kerucut progresif juga merupakan kontraindikasi untuk lensa intraokular fakia (phakic IOL) 12). Setelah progresi berhenti dengan CXL, pertimbangkan koreksi refraktif dengan kacamata, lensa kontak, atau phakic IOL.
Protokol Dresden adalah teknik bedah standar untuk CXL, dengan bukti terbanyak yang terkumpul 1)2).
Setelah perendaman riboflavin praoperasi, pastikan ketebalan stroma kornea minimal 400 µm 1). Sediaan riboflavin bebas dekstran dapat mengurangi dehidrasi intraoperatif stroma 1).
Metode Pengelupasan Epitel (Epi-off)
Metode Standar: Paling efektif 1)
Epitel kornea merupakan penghalang yang menghambat difusi riboflavin ke stroma, sehingga epitel dikelupas untuk meningkatkan penetrasi
Kekurangan: Nyeri pasca operasi, penyembuhan epitel lambat, risiko infeksi
Metode Transepitel (Epi-on)
Metode yang mempertahankan epitel
Teknik seperti penggunaan obat yang melonggarkan sambungan antar sel epitel, iontoforesis, telah dicoba
Keuntungan: Mengurangi nyeri pasca operasi dan kekeruhan kornea
Kekurangan: Mungkin kurang efektif dibandingkan metode pengelupasan epitel 2)
Berdasarkan hukum Bunsen-Roscoe, protokol telah dikembangkan untuk mempersingkat waktu perawatan dengan meningkatkan intensitas penyinaran UV-A. 10 mW/cm² selama 9 menit (total energi 5,4 J/cm²) menunjukkan keseimbangan yang baik antara standar dan percepatan 1). Namun, melebihi 45 mW/cm² akan menghilangkan efek CXL. Protokol dipercepat secara signifikan mengurangi efek penguatan crosslinking, namun stabilitas klinis jangka panjang telah dikonfirmasi 6).
Contoh parameter protokol dipercepat utama:
Merupakan teknik yang menggunakan arus listrik lemah untuk mentranspor riboflavin secara aktif ke dalam stroma kornea pada metode transepitel. Bertujuan untuk meningkatkan penetrasi obat ke stroma sambil mempertahankan epitel.
Efek penguatan kornea dari CXL dan aktivitas bakterisidal sinar ultraviolet digunakan dalam penanganan keratitis dengan lisis stroma. Prosedur ini disebut Photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking (PACK-CXL). Meta-analisis menunjukkan bahwa CXL tambahan mempercepat penyembuhan keratitis infeksius dibandingkan terapi antimikroba standar saja. Namun, konsistensi hasil belum terbukti, dan saat ini hanya dipertimbangkan pada kasus yang resisten terhadap terapi antimikroba standar.
Pendekatan yang menggabungkan CXL dengan bedah refraktif telah dilaporkan.
Untuk menilai progresi, parameter berikut dipertimbangkan 1):
| Kontraindikasi | Alasan |
|---|---|
| Ketebalan kornea kurang dari 400 µm | Risiko toksisitas endotel1) |
| Riwayat infeksi herpes | Kemungkinan reaktivasi virus1)5) |
| Infeksi aktif | Risiko perburukan infeksi |
| Jaringan parut atau kekeruhan kornea berat | Efektivitas CXL terbatas |
| Riwayat penyembuhan luka epitel yang buruk | Peningkatan risiko komplikasi pasca operasi |
| Penyakit permukaan mata yang parah (misalnya mata kering) | Riko penyembuhan epitel yang tertunda |
| Penyakit autoimun | Risiko pelelehan kornea akibat reaksi imun |
Faktor risiko kegagalan CXL (progresi pasca perawatan) meliputi usia ≥35 tahun sebelum operasi, ketajaman penglihatan terkoreksi sebelum operasi kurang dari 20/25, dan kecuraman maksimal sebelum operasi >58 D 2). Namun, ada laporan bahwa CXL aman dan menstabilkan penglihatan serta bentuk kornea bahkan pada keratokonus progresif dengan >58 D 2).
Pengguna lensa kontak dapat menjalani CXL. Namun, diperlukan penghentian pemakaian lensa kontak untuk jangka waktu tertentu guna memastikan keakuratan pemeriksaan pra-operasi (analisis topografi kornea). Silakan berkonsultasi dengan dokter Anda mengenai durasi penghentian yang tepat.
Untuk menentukan kelayakan CXL, pemeriksaan berikut ini penting:
Untuk menentukan progresivitas, diperlukan dokumentasi perubahan seiring waktu selama periode observasi minimal 12-18 bulan1).
Prosedur berdasarkan protokol Dresden dasar berlangsung sebagai berikut:
Pada kasus dengan ketebalan kornea 320-400 µm, digunakan riboflavin hipo-osmolar untuk mengembangkan kornea hingga ≥400 µm sebelum iradiasi1). Hafezi dkk. memperkenalkan protokol Sub400 (perendaman riboflavin hipo-osmolar segera selama 20 menit + iradiasi energi UV-A individual) untuk kornea tipis6).
Epitel kornea beregenerasi dalam 3-4 hari, dan kekeruhan kornea biasanya muncul dalam 1-2 bulan dan menghilang dalam 6-12 bulan 1). Stabilisasi refraksi dan topografi setelah CXL memerlukan beberapa bulan hingga satu tahun.
Uji KERALINK (Inggris) adalah RCT pada 60 pasien keratoconus progresif usia 10-16 tahun. Rata-rata K2 pada 18 bulan adalah 49,7D pada kelompok CXL dan 53,4D pada kelompok perawatan standar, dengan perbedaan rata-rata yang disesuaikan -3,0D (95% CI: -4,9 hingga -1,1D, P=0,002) yang signifikan mendukung CXL. Tingkat progresi pada kelompok CXL adalah 7% (2/30) dibandingkan 43% (12/28) pada kelompok perawatan standar (OR 0,1, P=0,004) 3).
Penulis menyimpulkan bahwa “CXL menghentikan progresi keratoconus pada sebagian besar pasien muda” dan merekomendasikan bahwa “CXL harus dipertimbangkan sebagai terapi lini pertama pada penyakit progresif” 3).
Uji multisenter AS (205 kasus keratoconus progresif, protokol Dresden vs sham) mendasari persetujuan FDA 14).
| Item | Kelompok CXL | Kelompok kontrol |
|---|---|---|
| Perubahan Kmax (1 tahun) | -1.6±4.2 D | Progresi berlanjut |
| Perubahan Kmax pada studi ektasia pasca operasi (179 kasus) | -0.7±2.1 D | +0.6±2.1 D |
Meta-analisis dari 75 literatur dengan follow-up jangka panjang ≥36 bulan melaporkan hasil berikut2):
Dalam studi follow-up 10 tahun oleh Raiskup dkk., lebih dari 95% keratoconus progresif menunjukkan stabilitas bentuk kornea setelah CXL Dresden. Rata-rata Kmax menurun secara bertahap dari 1 hingga 10 tahun pasca operasi, mengonfirmasi efek perataan kornea jangka panjang13). Sejak diperkenalkannya CXL, dua studi Eropa melaporkan penurunan signifikan jumlah transplantasi kornea penetrasi untuk keratoconus2).
Efek CXL terutama terjadi pada lapisan depan kornea, karena konsentrasi riboflavin menurun di lapisan yang lebih dalam.
Efek CXL sering bertahan lama, dan beberapa penelitian melaporkan stabilitas lebih dari 10 tahun. Namun, sekitar 8% kasus dilaporkan mengalami progresi setelah CXL. Risiko progresi ulang lebih tinggi pada pasien muda, sehingga pemantauan rutin pasca operasi penting. Jika progresi terdeteksi, CXL ulang dapat dipertimbangkan.
Meskipun CXL adalah prosedur yang aman, komplikasi terutama terkait dengan pengelupasan epitel telah dilaporkan1)4).
| Komplikasi | Frekuensi/Karakteristik |
|---|---|
| Kekeruhan kornea | Sering. Muncul dalam 1-2 bulan, menghilang dalam 6-12 bulan1) |
| Bekas permanen | Hingga 8,6%1) |
| Infiltrasi aseptik | Awal pasca operasi. Mereda dengan tetes steroid1) |
| Keratitis infeksius | 0,0017%1) |
| Penyembuhan epitel tertunda | Dapat terjadi dengan metode pengelupasan epitel |
| Perataan berlebihan | Disertai pergeseran hiperopia |
| Kerusakan endotel | 1,4% (dilaporkan bahkan dengan kepatuhan standar keselamatan)1) |
CXL dapat memicu reaktivasi virus herpes simpleks (HSV) 1)5)11). CXL dikontraindikasikan pada pasien dengan riwayat penyakit mata herpes 1). Faktor utama reaktivasi adalah kerusakan sel akibat radiasi UV, hilangnya pleksus saraf kornea sementara, dan penggunaan tetes mata steroid pascaoperasi.
Dalam laporan Bagatin dkk., insidensi keratitis HSV setelah CXL adalah 4 dari 52 kasus (7,69%). Keempat pasien memiliki riwayat herpes labialis. Bahkan dengan pemberian profilaksis asiklovir 5 hari sebelum operasi, 2 dari 16 kasus (12,5%) mengalami keratitis HSV 5).
Wang dkk. melaporkan 4 kasus baru keratitis HSV dari 300 kasus (1,33%). Keempatnya tidak memiliki riwayat herpes okular, tetapi muncul antara 3 hari hingga 1 bulan pascaoperasi. Beberapa kasus tidak menunjukkan gejala subjektif yang jelas, sehingga follow-up rutin sangat penting untuk diagnosis dini 11).
CXL dapat memicu reaktivasi virus herpes simpleks (HSV). Faktor reaktivasi meliputi radiasi UV, kerusakan pleksus saraf kornea, dan penggunaan steroid pascaoperasi. Pasien dengan riwayat keratitis herpes tidak memenuhi syarat untuk CXL. Jika Anda memiliki riwayat herpes labialis, harap beri tahu dokter sebelum operasi. Pemberian obat antivirus profilaksis dapat dipertimbangkan.
Moramarco dkk. melaporkan kasus keratolisis berat setelah CXL pada anak laki-laki berusia 12 tahun. Pemeriksaan mikrobiologi negatif, dan setelah menghindari perforasi dengan operasi flap konjungtiva, DALK dilakukan 3 bulan kemudian dan visus 20/25 pulih 4).
Tillmann dkk. melaporkan 2 kasus keratolisis dan perforasi kornea setelah CXL. Satu kasus mengalami perforasi pada hari ke-7 pascaoperasi tanpa tanda infeksi, dan kasus lainnya terdeteksi Staphylococcus aureus dalam 24 jam. Keduanya memerlukan transplantasi kornea penuh darurat. Hubungan dengan mutasi gen ZNF469 juga disarankan 10).
Soleimani dkk. melaporkan kasus edema kornea setelah CXL pada pasien dengan ketebalan kornea preoperatif 461 µm. AS-OCT menunjukkan garis CXL yang sangat dalam, dan kepadatan sel endotel menurun hingga 60% dari mata kontralateral. Pulih total setelah 2 bulan dengan tetes mata steroid, dan visus akhir 20/30 9).
Uji coba KERALINK, sebagai RCT pertama CXL pada remaja (10-16 tahun), menunjukkan bahwa CXL menghentikan progresi keratokonus pada sebagian besar kasus3). Analisis efektivitas biaya awal melaporkan bahwa CXL memiliki efektivitas biaya yang tinggi3).
Protokol dan teknologi baru berikut sedang dipertimbangkan:
Aplikasi untuk keratopati bulosa juga sedang dipertimbangkan, tetapi efeknya hanya bertahan sekitar 6 bulan, dan mungkin hanya berperan paliatif.
