การเชื่อมขวางคอลลาเจนกระจกตา (CXL) เป็นหัตถการเพื่อหยุดการลุกลามของภาวะกระจกตาโป่งพอง ใช้ไรโบฟลาวิน (สารไวแสง) และแสงอัลตราไวโอเลต A (UV-A) ร่วมกันเพื่อสร้างพันธะโคเวเลนต์ใหม่ระหว่างเส้นใยคอลลาเจนผ่านปฏิกิริยาโฟโตเคมี1) ซึ่งช่วยเพิ่มความแข็งแรงเชิงกลของกระจกตาและยับยั้งการลุกลามของการโป่งพอง
กลไกการออกฤทธิ์ของ CXL ขึ้นอยู่กับปฏิกิริยาโฟโตเคมี1).
ผลของการเชื่อมขวางจะมากที่สุดในชั้นกระจกตาส่วนหน้า และจะลดลงในชั้นที่ลึกกว่าเมื่อความเข้มข้นของไรโบฟลาวินลดลง CXL ได้รับการแสดงว่าส่งผลต่อโครงสร้างกระจกตาและความหนาแน่นของเซลล์เป็นเวลาอย่างน้อย 36 เดือน ไม่ส่งผลต่อการวัดความดันลูกตาอย่างมีนัยสำคัญ ปัจจัยความต้านทานกระจกตาและฮิสเทอรีซิสของกระจกตาเปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยหลัง CXL แต่ตัวแปรที่กำหนดเองจากอุปกรณ์เดียวกันแสดงการเปลี่ยนแปลงที่บ่งชี้ถึงพฤติกรรมที่แข็งขึ้นหลัง CXL2)
เทคโนโลยีพื้นฐานของ CXL ได้รับการพัฒนาในช่วงปลายทศวรรษ 1990 ที่มหาวิทยาลัยเดรสเดน กระจกตาหมูและกระต่ายที่แช่ไรโบฟลาวินถูกฉายรังสีอัลตราไวโอเลต และประสบความสำเร็จในการเหนี่ยวนำการเชื่อมขวางคอลลาเจน การศึกษาในมนุษย์เริ่มขึ้นในปี 2003 และการดำเนินโรคหยุดลงในผู้ป่วยโรคกระจกตารูปกรวยที่ดำเนินไปทั้ง 16 ราย พบว่าส่วนโค้งด้านหน้าของกระจกตาแบนลงใน 70% และการมองเห็นดีขึ้นใน 65%
ในปี 2011 FDA ได้กำหนดสถานะยารักษาโรคหายาก และในเดือนเมษายน 2016 CXL กระจกตาด้วยไรโบฟลาวินและ UV-A ได้รับการอนุมัติอย่างเป็นทางการ2)
CXL เป็นหัตถการที่ทำภายใต้การดมยาสลบเฉพาะที่ และโดยปกติจะไม่มีความเจ็บปวดระหว่างการผ่าตัด อย่างไรก็ตาม ในวิธีการลอกเยื่อบุผิว (epi-off) อาจเกิดอาการปวด รู้สึกมีสิ่งแปลกปลอม และน้ำตาไหลเป็นเวลาหลายวันหลังการผ่าตัด อาการปวดหลังผ่าตัดจะจัดการด้วยยาแก้ปวดและคอนแทคเลนส์ปิดแผล ในวิธีการผ่านเยื่อบุผิว (epi-on) จะไม่มีการลอกเยื่อบุผิว ดังนั้นอาการปวดหลังผ่าตัดจึงลดลง
วัตถุประสงค์หลักของ CXL คือการหยุดการดำเนินของโรคกระจกตาโป่งพอง ผู้ที่เหมาะสมที่สุดคือผู้ป่วยที่มีโรคกระจกตาโป่งพองที่ดำเนินไป2)
โรคกระจกตารูปกรวยเป็นข้อห้ามสำหรับการผ่าตัดด้วยเลเซอร์เอกไซเมอร์ (LASIK, PRK ฯลฯ) และโรคกระจกตารูปกรวยที่ลุกลามเป็นข้อห้ามแม้กระทั่งสำหรับเลนส์แก้วตาเทียมชนิด Phakic IOL 12) หลังจากหยุดการลุกลามด้วย CXL จะพิจารณาการแก้ไขสายตาด้วยแว่นตา คอนแทคเลนส์ หรือ Phakic IOL
โปรโตคอลเดรสเดนเป็นเทคนิคการผ่าตัดมาตรฐานสำหรับ CXL ซึ่งมีหลักฐานสะสมมากที่สุด 1)2)
หลังจากแช่ไรโบฟลาวินก่อนผ่าตัด ให้ยืนยันว่าความหนาของชั้นสโตรมาของกระจกตาอย่างน้อย 400 ไมโครเมตร 1) สูตรไรโบฟลาวินที่ไม่มีเดกซ์แทรนอาจลดการขาดน้ำของสโตรมาระหว่างผ่าตัด 1)
วิธีการลอกเยื่อบุผิว (Epi-off)
วิธีการมาตรฐาน: มีประสิทธิภาพมากที่สุด 1)
เยื่อบุผิวกระจกตาเป็นอุปสรรคที่ขัดขวางการแพร่ของไรโบฟลาวินเข้าสู่สโตรมา ดังนั้นจึงต้องลอกเยื่อบุผิวออกเพื่อส่งเสริมการซึมผ่าน
ข้อเสีย: ปวดหลังผ่าตัด, การหายของเยื่อบุผิวช้า, เสี่ยงต่อการติดเชื้อ
วิธีการผ่านเยื่อบุผิว (Epi-on)
วิธีการที่รักษาเยื่อบุผิวไว้
มีการทดลองใช้เทคนิคต่างๆ เช่น การใช้ยาที่ทำให้รอยต่อระหว่างเซลล์เยื่อบุผิวคลายตัว, การนำส่งด้วยไฟฟ้า (iontophoresis)
ข้อดี: ลดอาการปวดหลังผ่าตัดและความขุ่นของกระจกตา
ข้อเสีย: อาจมีประสิทธิภาพน้อยกว่าวิธีการลอกเยื่อบุผิว 2)
ตามกฎของ Bunsen-Roscoe ได้มีการพัฒนาโปรโตคอลที่ช่วยลดระยะเวลาการรักษาโดยเพิ่มความเข้มของรังสี UV-A 10 mW/cm² เป็นเวลา 9 นาที (พลังงานรวม 5.4 J/cm²) แสดงให้เห็นถึงความสมดุลที่ดีระหว่างมาตรฐานและการเร่ง 1) อย่างไรก็ตาม การเกิน 45 mW/cm² จะทำให้สูญเสียผลของ CXL โปรโตคอลแบบเร่งลดผลการเสริมสร้างการเชื่อมขวางอย่างมีนัยสำคัญ แต่ความเสถียรทางคลินิกในระยะยาวได้รับการยืนยันแล้ว 6)
ตัวอย่างพารามิเตอร์ของโปรโตคอลแบบเร่งหลัก:
เป็นเทคนิคที่ใช้กระแสไฟฟ้าอ่อนเพื่อลำเลียงไรโบฟลาวินเข้าสู่สโตรมาของกระจกตาอย่างแข็งขันในวิธีผ่านเยื่อบุผิว มีเป้าหมายเพื่อเพิ่มการซึมผ่านของยาเข้าสู่สโตรมาในขณะที่รักษาเยื่อบุผิวไว้
ผลการเสริมสร้างความแข็งแรงของกระจกตาจาก CXL และฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียของรังสีอัลตราไวโอเลตถูกนำมาใช้ในการจัดการโรคกระจกตาอักเสบที่มีการละลายของสโตรมา ขั้นตอนนี้เรียกว่า Photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking (PACK-CXL) การวิเคราะห์อภิมานแสดงให้เห็นว่า CXL เสริมช่วยส่งเสริมการหายของโรคกระจกตาอักเสบติดเชื้อเมื่อเทียบกับการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพมาตรฐานเพียงอย่างเดียว อย่างไรก็ตาม ความสม่ำเสมอของผลลัพธ์ยังไม่ได้รับการยืนยัน และปัจจุบันพิจารณาใช้เฉพาะในกรณีที่ดื้อต่อการรักษาด้วยยาต้านจุลชีพมาตรฐานเท่านั้น
มีรายงานแนวทางที่ผสมผสาน CXL กับการผ่าตัดแก้ไขสายตา
ในการประเมินการดำเนินโรค จะพิจารณาพารามิเตอร์ต่อไปนี้ 1):
| ข้อห้ามใช้ | เหตุผล |
|---|---|
| ความหนาของกระจกตาน้อยกว่า 400 ไมครอน | ความเสี่ยงต่อความเป็นพิษต่อเซลล์บุผนังกระจกตา1) |
| ประวัติการติดเชื้อเริม | ความเป็นไปได้ของการกระตุ้นไวรัสอีกครั้ง1)5) |
| การติดเชื้อที่ยังดำเนินอยู่ | ความเสี่ยงต่อการติดเชื้อที่รุนแรงขึ้น |
| แผลเป็นหรือความขุ่นของกระจกตาอย่างรุนแรง | ประสิทธิภาพของ CXL มีจำกัด |
| ประวัติการสมานแผลของเยื่อบุผิวไม่ดี | ความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของภาวะแทรกซ้อนหลังผ่าตัด |
| โรคผิวตาอย่างรุนแรง (เช่น ตาแห้ง) | ความเสี่ยงของการสมานเยื่อบุผิวล่าช้า |
| โรคภูมิต้านตนเอง | ความเสี่ยงของการละลายของกระจกตาจากปฏิกิริยาภูมิคุ้มกัน |
ปัจจัยเสี่ยงต่อความล้มเหลวของ CXL (การดำเนินโรคหลังการรักษา) ได้แก่ อายุ ≥35 ปีก่อนผ่าตัด ค่าสายตาที่แก้ไขแล้วก่อนผ่าตัดน้อยกว่า 20/25 และค่าความโค้งสูงสุดก่อนผ่าตัด >58 D 2) อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่า CXL ปลอดภัยและทำให้การมองเห็นและรูปร่างกระจกตาคงที่แม้ในโรคกระจกตารูปกรวยที่ดำเนินไปซึ่งมีค่า >58 D 2)
ผู้ใช้คอนแทคเลนส์สามารถรับการรักษา CXL ได้ อย่างไรก็ตาม จำเป็นต้องหยุดใช้คอนแทคเลนส์เป็นระยะเวลาหนึ่งเพื่อให้แน่ใจถึงความแม่นยำของการตรวจก่อนผ่าตัด (การวิเคราะห์ภูมิประเทศของกระจกตา) โปรดปรึกษาแพทย์ผู้ดูแลเกี่ยวกับระยะเวลาการหยุดใช้ที่แน่นอน
เพื่อพิจารณาความเหมาะสมสำหรับ CXL การตรวจต่อไปนี้มีความสำคัญ:
เพื่อระบุการดำเนินโรค จำเป็นต้องบันทึกการเปลี่ยนแปลงเมื่อเวลาผ่านไปในช่วงติดตามผลอย่างน้อย 12-18 เดือน1).
ขั้นตอนตามโปรโตคอลเดรสเดนพื้นฐานดำเนินการดังนี้:
ในกรณีที่มีความหนากระจกตา 320-400 ไมโครเมตร ให้ใช้ไรโบฟลาวินชนิดความดันออสโมติกต่ำเพื่อทำให้กระจกตาบวมจน ≥400 ไมโครเมตรก่อนฉายรังสี1) Hafezi และคณะได้แนะนำโปรโตคอล Sub400 (แช่ไรโบฟลาวินชนิดความดันออสโมติกต่ำทันที 20 นาที + ฉายรังสี UV-A พลังงานเฉพาะบุคคล) สำหรับกระจกตาบาง6).
เยื่อบุผิวกระจกตาจะสร้างใหม่ภายใน 3-4 วัน และความขุ่นของกระจกตามักปรากฏภายใน 1-2 เดือนและหายไปภายใน 6-12 เดือน 1) การคงที่ของค่าสายตาและรูปทรงหลัง CXL ใช้เวลาหลายเดือนถึงหนึ่งปี
การศึกษา KERALINK (สหราชอาณาจักร) เป็น RCT ในผู้ป่วยโรคกระจกตารูปกรวยที่ลุกลามอายุ 10-16 ปี จำนวน 60 ราย ค่า K2 เฉลี่ยที่ 18 เดือนคือ 49.7D ในกลุ่ม CXL และ 53.4D ในกลุ่มการรักษามาตรฐาน โดยมีผลต่างเฉลี่ยที่ปรับแล้ว -3.0D (95% CI: -4.9 ถึง -1.1D, P=0.002) ซึ่งมีนัยสำคัญทางสถิติที่สนับสนุน CXL อัตราการลุกลามในกลุ่ม CXL คือ 7% (2/30) เทียบกับ 43% (12/28) ในกลุ่มการรักษามาตรฐาน (OR 0.1, P=0.004) 3)
ผู้เขียนสรุปว่า “CXL หยุดการลุกลามของโรคกระจกตารูปกรวยในผู้ป่วยอายุน้อยส่วนใหญ่” และแนะนำว่า “ควรพิจารณาเป็นการรักษาทางเลือกแรกในโรคที่ลุกลาม” 3)
การทดลองแบบหลายศูนย์ในสหรัฐอเมริกา (ผู้ป่วยโรคกระจกตารูปกรวยที่ลุกลาม 205 ราย, โปรโตคอลเดรสเดนเทียบกับกลุ่มหลอก) เป็นพื้นฐานของการอนุมัติจาก FDA 14)
| รายการ | กลุ่ม CXL | กลุ่มควบคุม |
|---|---|---|
| การเปลี่ยนแปลงของ Kmax (1 ปี) | -1.6±4.2 D | การดำเนินโรคต่อเนื่อง |
| การเปลี่ยนแปลงของ Kmax ในการศึกษาภาวะโป่งพองหลังผ่าตัด (179 ราย) | -0.7±2.1 D | +0.6±2.1 D |
การวิเคราะห์อภิมานจาก 75 บทความที่มีการติดตามผลระยะยาว ≥36 เดือน รายงานผลดังต่อไปนี้2):
ในการศึกษาติดตามผล 10 ปีโดย Raiskup และคณะ พบว่ามากกว่า 95% ของตาไข่ปลาที่มีการดำเนินโรคมีความคงตัวของรูปทรงกระจกตาหลัง CXL แบบเดรสเดน ค่า Kmax เฉลี่ยลดลงทีละน้อยตั้งแต่ 1 ถึง 10 ปีหลังผ่าตัด ยืนยันผลการทำให้กระจกตาแบนในระยะยาว13) ตั้งแต่มีการนำ CXL มาใช้ มีการศึกษาสองชิ้นในยุโรปรายงานว่าจำนวนการปลูกถ่ายกระจกตาทะลุทะลวงสำหรับตาไข่ปลาลดลงอย่างมีนัยสำคัญ2).
ผลของ CXL จะเกิดขึ้นส่วนใหญ่ในชั้นหน้าของกระจกตา เนื่องจากความเข้มข้นของไรโบฟลาวินลดลงในชั้นที่ลึกกว่า
ผลของ CXL มักคงอยู่เป็นเวลานาน และมีการศึกษารายงานความคงที่มากกว่า 10 ปี อย่างไรก็ตาม มีรายงานว่าประมาณ 8% ของกรณีมีการดำเนินโรคต่อเนื่องหลัง CXL ความเสี่ยงของการกลับมาดำเนินโรคอีกครั้งสูงขึ้นในผู้ป่วยอายุน้อย ดังนั้นการติดตามผลอย่างสม่ำเสมอหลังการผ่าตัดจึงมีความสำคัญ หากตรวจพบการดำเนินโรค อาจพิจารณาทำ CXL ซ้ำ
แม้ว่า CXL จะเป็นหัตถการที่ปลอดภัย แต่มีรายงานภาวะแทรกซ้อนที่เกี่ยวข้องกับการลอกเยื่อบุเป็นหลัก1)4)
| ภาวะแทรกซ้อน | ความถี่/ลักษณะ |
|---|---|
| ความขุ่นของกระจกตา | พบบ่อย ปรากฏใน 1-2 เดือน หายไปใน 6-12 เดือน1) |
| แผลเป็นถาวร | สูงสุด 8.6%1) |
| การแทรกซึมแบบปราศจากเชื้อ | ระยะแรกหลังผ่าตัด หายได้ด้วยยาหยอดสเตียรอยด์1) |
| กระจกตาอักเสบติดเชื้อ | 0.0017%1) |
| การหายของเยื่อบุผิวช้า | อาจเกิดได้กับวิธีการลอกเยื่อบุผิว |
| การแบนมากเกินไป | ร่วมกับการเลื่อนไปทางสายตายาว |
| ความเสียหายของเอ็นโดทีเลียม | 1.4% (รายงานแม้ปฏิบัติตามมาตรฐานความปลอดภัย)1) |
CXL สามารถกระตุ้นการกลับมาทำงานของไวรัสเฮอร์ปีส์ซิมเพล็กซ์ (HSV) 1)5)11) ห้ามใช้ CXL ในผู้ป่วยที่มีประวัติโรคตาจากเฮอร์ปีส์ 1) ปัจจัยหลักของการกลับมาทำงานคือ ความเสียหายของเซลล์จากรังสี UV การสูญเสียชั่วคราวของข่ายประสาทกระจกตา และการใช้ยาหยอดตาสเตียรอยด์หลังผ่าตัด
ในรายงานของ Bagatin และคณะ อุบัติการณ์ของกระจกตาอักเสบจาก HSV หลัง CXL คือ 4 ใน 52 ราย (7.69%) ทั้ง 4 รายมีประวัติเริมที่ริมฝีปาก แม้จะให้ยาอะไซโคลเวียร์ป้องกัน 5 วันก่อนผ่าตัด ก็ยังพบ 2 ใน 16 ราย (12.5%) ที่เกิดกระจกตาอักเสบจาก HSV 5)
Wang และคณะรายงานผู้ป่วยกระจกตาอักเสบจาก HSV รายใหม่ 4 รายจาก 300 ราย (1.33%) ทั้ง 4 รายไม่มีประวัติเริมที่ตา แต่เกิดอาการระหว่าง 3 วันถึง 1 เดือนหลังผ่าตัด บางรายมีอาการน้อยมาก ดังนั้นการติดตามผลอย่างสม่ำเสมอจึงจำเป็นสำหรับการวินิจฉัยตั้งแต่เนิ่นๆ 11)
CXL สามารถกระตุ้นการกลับมาทำงานของไวรัสเฮอร์ปีส์ซิมเพล็กซ์ (HSV) ปัจจัยที่ทำให้กลับมาทำงาน ได้แก่ รังสี UV ความเสียหายต่อข่ายประสาทกระจกตา และการใช้สเตียรอยด์หลังผ่าตัด ผู้ป่วยที่มีประวัติกระจกตาอักเสบจากเฮอร์ปีส์ไม่เหมาะสำหรับ CXL หากคุณมีประวัติเริมที่ริมฝีปาก โปรดแจ้งแพทย์ก่อนผ่าตัด อาจพิจารณาให้ยาต้านไวรัสเพื่อป้องกัน
Moramarco และคณะรายงานกรณีการละลายของกระจกตาอย่างรุนแรงหลัง CXL ในเด็กชายอายุ 12 ปี การตรวจทางจุลชีววิทยาให้ผลลบ และหลังจากหลีกเลี่ยงการทะลุด้วยการผ่าตัดเยื่อบุตาพับ ได้ทำ DALK หลังจากนั้น 3 เดือน และฟื้นฟูสายตาเป็น 20/25 4)
Tillmann และคณะรายงานผู้ป่วย 2 รายที่มีการละลายของกระจกตาและการทะลุหลัง CXL รายหนึ่งทะลุในวันที่ 7 หลังผ่าตัดโดยไม่มีสัญญาณของการติดเชื้อ อีกรายตรวจพบเชื้อ Staphylococcus aureus ภายใน 24 ชั่วโมง ทั้งสองรายต้องได้รับการปลูกถ่ายกระจกตาทั้งชั้นแบบฉุกเฉิน นอกจากนี้ยังมีการเสนอความสัมพันธ์กับการกลายพันธุ์ของยีน ZNF469 10)
Soleimani และคณะรายงานกรณีอาการบวมน้ำของกระจกตาหลัง CXL ในผู้ป่วยที่มีความหนาของกระจกตาก่อนผ่าตัด 461 ไมโครเมตร AS-OCT แสดงแนว CXL ที่ลึกมาก และความหนาแน่นของเซลล์เยื่อบุผนังกระจกตาลดลงเหลือ 60% ของตาอีกข้าง ฟื้นตัวสมบูรณ์หลังจาก 2 เดือนด้วยยาหยอดตาสเตียรอยด์ และสายตาสุดท้าย 20/30 9)
การทดลอง KERALINK ซึ่งเป็นการทดลองแบบสุ่มมีกลุ่มควบคุมครั้งแรกของ CXL ในวัยรุ่น (10-16 ปี) แสดงให้เห็นว่า CXL หยุดการลุกลามของโรคกระจกตารูปกรวยในส่วนใหญ่3) การวิเคราะห์ความคุ้มค่าทางต้นทุนเบื้องต้นรายงานว่า CXL มีความคุ้มค่าสูง3)
โปรโตคอลและเทคโนโลยีใหม่ต่อไปนี้กำลังอยู่ระหว่างการพิจารณา:
การประยุกต์ใช้สำหรับโรคกระจกตาพุพองก็อยู่ระหว่างการพิจารณา แต่ผลคงอยู่เพียงประมาณ 6 เดือน และอาจมีบทบาทเพียงบรรเทาเท่านั้น
