کراس لینکینگ کلاژن قرنیه (corneal collagen cross-linking: CXL) روشی برای جلوگیری از پیشرفت اکتازی قرنیه است. با ترکیب ریبوفلاوین (یک ماده حساس به نور) و نور فرابنفش A (UV-A)، از طریق واکنش فتوشیمیایی پیوندهای کووالان جدیدی بین فیبرهای کلاژن ایجاد میشود1). این کار استحکام مکانیکی قرنیه را افزایش داده و از پیشرفت اکتازی جلوگیری میکند.
مکانیسم اثر CXL بر اساس واکنش فتوشیمیایی است1).
اثر اتصال عرضی در لایههای قدامی قرنیه حداکثر است و با کاهش غلظت ریبوفلاوین در لایههای عمیقتر کاهش مییابد. نشان داده شده است که CXL حداقل به مدت 36 ماه بر ساختار قرنیه و تراکم سلولی تأثیر میگذارد. تأثیر قابل توجهی بر مقادیر فشار داخل چشمی ندارد. فاکتور مقاومت قرنیه و هیسترزیس قرنیه تنها اندکی توسط CXL تغییر میکنند، اما متغیرهای سفارشی مشتق شده از همان دستگاه تغییراتی را نشان میدهند که حاکی از رفتار سفتتر پس از CXL است2).
فناوری پایه CXL در اواخر دهه 1990 در دانشگاه درسدن توسعه یافت. با تابش اشعه ماوراء بنفش به قرنیه خوک و خرگوش که با ریبوفلاوین آغشته شده بودند، القای اتصال عرضی کلاژن با موفقیت انجام شد. مطالعات انسانی در سال 2003 آغاز شد و در تمام 16 بیمار مبتلا به قوز قرنیه پیشرونده، پیشرفت متوقف شد. در 70% موارد صاف شدن انحنای قدامی قرنیه و در 65% بهبود بینایی مشاهده شد.
در سال 2011، FDA وضعیت داروی یتیم را اعطا کرد و در آوریل 2016، CXL قرنیه با استفاده از ریبوفلاوین و UV-A به طور رسمی تأیید شد2).
CXL یک روش تحت بیحسی موضعی است و معمولاً در حین عمل دردی وجود ندارد. با این حال، در روش برداشتن اپیتلیوم (اپیآف)، ممکن است چند روز پس از عمل درد، احساس جسم خارجی و اشک ریزش ایجاد شود. درد پس از عمل با مسکنها و لنز تماسی بانداژ مدیریت میشود. در روش ترانس اپیتلیال (اپیآن)، به دلیل عدم برداشتن اپیتلیوم، درد پس از عمل کاهش مییابد.
هدف اصلی CXL جلوگیری از پیشرفت اکتازی قرنیه است. بهترین کاندیدها بیماران مبتلا به بیماریهای اکتاتیک پیشرونده قرنیه هستند2).
قوز قرنیه منع جراحی با لیزر اگزایمر (مانند LASIK و PRK) است و قوز قرنیه پیشرونده حتی با لنز داخل چشمی فاکیک (phakic IOL) نیز منع دارد 12). پس از توقف پیشرفت با CXL، گزینههای انکساری مانند عینک، لنز تماسی و phakic IOL بررسی میشوند.
پروتکل درسدن روش استاندارد CXL است و بیشترین شواهد را دارد 1)2).
پس از خیساندن ریبوفلاوین قبل از عمل، ضخامت استرومای قرنیه باید حداقل ۴۰۰ میکرومتر تأیید شود 1). فرآوردههای ریبوفلاوین بدون دکستران ممکن است دهیدراتاسیون حین عمل استروما را کاهش دهند 1).
روش برداشتن اپیتلیوم (Epi-off)
روش استاندارد: مؤثرترین روش در نظر گرفته میشود1)
اپیتلیوم قرنیه به عنوان سدی در برابر انتشار ریبوفلاوین به استروما عمل میکند، بنابراین برای تسهیل نفوذ، اپیتلیوم برداشته میشود
معایب: درد پس از عمل، تأخیر در بهبود اپیتلیوم، خطر عفونت
روش ترانس اپیتلیال (Epi-on)
روشی که اپیتلیوم را حفظ میکند
استفاده از داروهایی که اتصالات بین سلولهای اپیتلیال را شل میکنند و تکنیکهایی مانند یونتوفورز (الکتروفورز یونی) در حال آزمایش هستند
مزایا: کاهش درد پس از عمل و کدورت قرنیه
معایب: ممکن است نسبت به روش برداشتن اپیتلیوم مؤثرتر باشد2)
بر اساس قانون بونزن-روسکو، پروتکلهایی با افزایش شدت تابش UV-A برای کاهش زمان درمان توسعه یافتهاند. 10 میلیوات بر سانتیمتر مربع به مدت 9 دقیقه (انرژی کل 5.4 ژول بر سانتیمتر مربع) تعادل خوبی بین استاندارد و تسریع نشان میدهد1). با این حال، بیش از 45 میلیوات بر سانتیمتر مربع باعث از بین رفتن اثر CXL میشود. پروتکلهای تسریعشده به طور قابل توجهی اثر تقویت اتصالات عرضی را کاهش میدهند، اما پایداری بالینی طولانیمدت تأیید شده است6).
نمونههایی از پارامترهای اصلی پروتکلهای تسریعشده:
روشی است که در آن از جریان الکتریکی ضعیف برای انتقال فعال ریبوفلاوین به استرومای قرنیه در روش ترانس اپیتلیال استفاده میشود. هدف آن افزایش نفوذ دارو به استروما در عین حفظ اپیتلیوم است.
با استفاده از اثر تقویت قرنیه توسط CXL و فعالیت ضدباکتریایی اشعه ماوراء بنفش، این روش در مدیریت کراتیت همراه با ذوب استروما به کار میرود. به آن Photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking (PACK-CXL) گفته میشود. متاآنالیزها نشان دادهاند که CXL کمکی در مقایسه با درمان استاندارد ضد میکروبی به تنهایی، بهبود کراتیت عفونی را تسریع میکند. با این حال، ثبات نتایج هنوز تأیید نشده است و در حال حاضر فقط در موارد مقاوم به درمان استاندارد ضد میکروبی در نظر گرفته میشود.
رویکردهای ترکیبی CXL با جراحی انکساری گزارش شده است.
برای تشخیص پیشرفت، پارامترهای زیر در نظر گرفته میشوند1):
| موارد منع مصرف | دلیل |
|---|---|
| ضخامت قرنیه کمتر از 400 میکرومتر | خطر سمیت برای اندوتلیوم1) |
| سابقه عفونت هرپس | احتمال فعال شدن مجدد ویروس1)5) |
| عفونت فعال | خطر تشدید عفونت |
| اسکار یا کدورت شدید قرنیه | اثربخشی محدود CXL |
| سابقه ترمیم ناقص اپیتلیوم | افزایش خطر عوارض پس از جراحی |
| بیماریهای شدید سطح چشم (مانند خشکی چشم) | خطر تاخیر در ترمیم اپیتلیوم |
| بیماریهای خودایمنی | خطر ذوب قرنیه به دلیل واکنش ایمنی |
عوامل خطر برای شکست CXL (پیشرفت پس از درمان) شامل سن بالای 35 سال قبل از عمل، حدت بینایی اصلاحشده کمتر از 20/25 قبل از عمل، و حداکثر شیب قرنیه بیش از 58 دیوپتر گزارش شده است 2). با این حال، گزارشهایی نیز وجود دارد که CXL در قوز قرنیه پیشرونده با شیب بیش از 58 دیوپتر نیز به طور ایمن بینایی و شکل قرنیه را تثبیت کرده است 2).
استفادهکنندگان از لنز تماسی نیز میتوانند CXL انجام دهند. با این حال، برای اطمینان از دقت آزمایشهای قبل از عمل (تجزیه و تحلیل شکل قرنیه)، قطع لنز تماسی برای یک دوره مشخص ضروری است. لطفاً در مورد مدت زمان قطع با پزشک خود مشورت کنید.
برای تعیین مناسب بودن CXL، آزمایشهای زیر مهم هستند:
برای تعیین پیشرفت بیماری، ثبت تغییرات در طول زمان در یک دوره پیگیری حداقل ۱۲ تا ۱۸ ماهه ضروری است1).
روش مبتنی بر پروتکل درسدن به شرح زیر انجام میشود.
در موارد با ضخامت قرنیه ۳۲۰ تا ۴۰۰ میکرومتر، از ریبوفلاوین هیپواسموالر برای متورم کردن قرنیه به بیش از ۴۰۰ میکرومتر قبل از تابش استفاده میشود1). هافزی و همکاران پروتکل Sub400 (خیساندن فوری با ریبوفلاوین هیپواسموالر به مدت ۲۰ دقیقه + تابش UV-A با انرژی فردیشده) را برای قرنیههای نازک معرفی کردند6).
اپیتلیوم قرنیه در ۳ تا ۴ روز بازسازی میشود و کدورت قرنیه معمولاً در ۱ تا ۲ ماه ظاهر شده و در ۶ تا ۱۲ ماه برطرف میشود1). تثبیت انکسار و شکل قرنیه پس از CXL چند ماه تا یک سال طول میکشد.
کارآزمایی KERALINK (بریتانیا) یک RCT بر روی ۶۰ بیمار ۱۰ تا ۱۶ ساله با قوز قرنیه پیشرونده بود. میانگین K2 در گروه CXL پس از ۱۸ ماه ۴۹.۷ دیوپتر و در گروه درمان استاندارد ۵۳.۴ دیوپتر بود، با تفاوت میانگین تعدیلشده ۳.۰- دیوپتر (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴.۹- تا ۱.۱- دیوپتر، P=0.002) که نشاندهنده برتری معنیدار CXL بود. نرخ پیشرفت در گروه CXL ۷٪ (۲/۳۰) در مقابل ۴۳٪ (۱۲/۲۸) در گروه درمان استاندارد بود (نسبت شانس ۰.۱، P=0.004)3).
نویسندگان نتیجه گرفتند که «CXL در اکثر بیماران جوان از پیشرفت قوز قرنیه جلوگیری میکند» و توصیه کردند که «باید به عنوان درمان خط اول در بیماری پیشرونده در نظر گرفته شود»3).
یک کارآزمایی چندمرکزی ایالات متحده (۲۰۵ بیمار با قوز قرنیه پیشرونده، پروتکل درسدن در مقابل شاهد ساختگی) مبنای تأیید FDA را فراهم کرد14).
| متغیر | گروه CXL | گروه کنترل |
|---|---|---|
| تغییر Kmax (1 سال) | 1.6±4.2- D | پیشرفت ادامه دارد |
| تغییر Kmax در مطالعه اکتازی پس از جراحی (179 مورد) | 0.7±2.1- D | 0.6±2.1+ D |
یک متاآنالیز از 75 مقاله شامل پیگیری بلندمدت 36 ماهه یا بیشتر نتایج زیر را گزارش کرده است2):
مطالعه پیگیری 10 ساله Raiskup و همکاران نشان داد که بیش از 95٪ از موارد قوز قرنیه پیشرونده تحت CXL درسدن، شکل قرنیه پایدار باقی میماند. میانگین Kmax به تدریج از سال 1 تا 10 پس از عمل کاهش یافت و اثر طولانیمدت صافشدگی قرنیه تأیید شد13). دو مطالعه اروپایی گزارش کردهاند که از زمان معرفی CXL، تعداد پیوندهای تماملایه قرنیه برای قوز قرنیه به طور قابل توجهی کاهش یافته است2).
اثر CXL عمدتاً در لایههای قدامی قرنیه اعمال میشود، زیرا غلظت ریبوفلاوین در لایههای عمقی کاهش مییابد.
اثر CXL اغلب طولانیمدت است و برخی مطالعات پایداری بیش از ۱۰ سال را گزارش کردهاند. با این حال، حدود ۸٪ موارد پس از CXL پیشرفت بیماری مشاهده شده است. به ویژه در بیماران جوان، خطر پیشرفت مجدد وجود دارد، بنابراین پیگیری منظم پس از عمل ضروری است. در صورت پیشرفت مجدد، ممکن است CXL مجدد در نظر گرفته شود.
CXL یک روش ایمن است، اما عوارض عمدتاً مرتبط با برداشتن اپیتلیوم گزارش شده است1)4).
| عوارض | فراوانی/ویژگی |
|---|---|
| کدورت قرنیه (هیز) | شایع. در ۱-۲ ماه ظاهر شده و در ۶-۱۲ ماه برطرف میشود1) |
| اسکار دائمی | حداکثر 8.6%1) |
| نفوذ آسپتیک | اوایل پس از عمل. با قطره استروئید برطرف میشود1) |
| کراتیت عفونی | 0.0017%1) |
| تاخیر در ترمیم اپیتلیوم | ممکن است با روش برداشتن اپیتلیوم رخ دهد |
| صاف شدن بیش از حد | همراه با شیفت به سمت دوربینی |
| آسیب اندوتلیال | 1.4% (حتی با رعایت استانداردهای ایمنی گزارش شده است)1) |
CXL میتواند باعث فعالسازی مجدد ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) شود1)5)11). در بیماران با سابقه بیماری هرپسی چشم، CXL منع مصرف دارد1). عوامل اصلی فعالسازی مجدد شامل آسیب سلولی ناشی از اشعه UV، از بین رفتن موقت شبکه عصبی قرنیه و استفاده از قطرههای استروئیدی پس از عمل است.
در گزارش Bagatin و همکاران، بروز کراتیت HSV پس از CXL در 4 مورد از 52 بیمار (7.69%) بود. هر 4 بیمار سابقه تبخال لب داشتند. حتی با تجویز پیشگیرانه آسیکلوویر از 5 روز قبل از عمل، 2 مورد از 16 بیمار (12.5%) دچار کراتیت HSV شدند5).
Wang و همکاران 4 مورد کراتیت HSV جدید از 300 بیمار (1.33%) گزارش کردند. هیچکدام سابقه هرپس چشمی نداشتند، اما بیماری بین 3 روز تا 1 ماه پس از عمل شروع شد. برخی موارد علائم ذهنی کمی داشتند، بنابراین پیگیری منظم برای تشخیص زودهنگام ضروری است11).
CXL ممکن است باعث فعالسازی مجدد ویروس هرپس سیمپلکس (HSV) شود. عوامل مؤثر شامل اشعه ماوراء بنفش، آسیب به شبکه عصبی قرنیه و استفاده از استروئیدهای پس از عمل است. بیماران با سابقه کراتیت هرپسی کاندید CXL نیستند. در صورت سابقه تبخال لب، قبل از عمل به پزشک معالج اطلاع دهید. ممکن است تجویز پیشگیرانه داروهای ضد ویروسی در نظر گرفته شود.
Moramarco و همکاران موردی از ذوب شدید قرنیه را در یک پسر 12 ساله پس از CXL گزارش کردند. آزمایشات میکروبیولوژیک منفی بود و با جراحی فلپ ملتحمه از سوراخ شدن جلوگیری شد و پس از 3 ماه DALK انجام شد و دید 20/25 بازیابی شد4).
Tillmann و همکاران 2 مورد ذوب و سوراخ شدن قرنیه پس از CXL گزارش کردند. یک مورد در روز هفتم پس از عمل بدون علائم عفونت سوراخ شد و در دیگری استافیلوکوکوس اورئوس در عرض 24 ساعت شناسایی شد. هر دو مورد نیاز به پیوند فوری تمام ضخامت قرنیه داشتند. ارتباط با جهش ژن ZNF469 نیز مطرح شده است10).
Soleimani و همکاران موردی از ادم قرنیه پس از CXL را در بیماری با ضخامت قرنیه قبل از عمل 461 میکرومتر گزارش کردند. AS-OCT خط CXL بسیار عمیقی را نشان داد و تراکم سلولهای اندوتلیال به 60% چشم مقابل کاهش یافت. با قطرههای استروئیدی پس از 2 ماه بهبودی کامل حاصل شد و دید نهایی 20/30 بود9).
آزمایش KERALINK به عنوان اولین کارآزمایی بالینی تصادفی شده CXL در جوانان (۱۰-۱۶ سال) نشان داد که CXL در اکثر موارد از پیشرفت قوز قرنیه جلوگیری می کند3). تحلیل اولیه هزینه-اثربخشی نشان داده است که CXL از نظر هزینه اثربخشی بالایی دارد3).
پروتکل ها و فناوری های جدید زیر در حال بررسی هستند:
کاربرد در کراتوپاتی تاولی نیز در حال بررسی است، اما اثر آن تنها حدود ۶ ماه باقی می ماند و ممکن است نقش تسکینی داشته باشد.
