上皮剥離法（Epi-off）
標準的方法：最も効果的とされる1)
角膜上皮はリボフラビンの実質拡散を妨げるバリアとなるため、上皮を剥離して浸透を促進する
欠点：術後疼痛、上皮治癒遅延、感染リスクあり
角膜クロスリンキング（CXL）
1. 概要・原理
Section titled “1. 概要・原理”角膜コラーゲンクロスリンキング（corneal collagen cross-linking：CXL）は、角膜拡張症の進行を抑制するための処置である。光感作物質であるリボフラビンと紫外線A（UV-A）光を組み合わせ、光化学反応によってコラーゲン線維間に新たな共有結合を形成する1)。これにより角膜の機械的強度が増し、拡張の進行が抑えられる。
光化学反応のメカニズム
Section titled “光化学反応のメカニズム”CXLの作用機序は光化学反応に基づく1)。
- 光感作物質の吸収：リボフラビン（ビタミンB2）は370nmに吸収ピークを持つ光感作物質である。点眼により角膜実質に十分に吸収される
- 活性酸素種の生成：UV-A光に曝露されると、リボフラビンは活性酸素種（ROS）を生成する
- 共有結合の形成：ROSが隣接するコラーゲン分子間、およびコラーゲンとプロテオグリカン間に新たな共有結合を誘導する
- 酸素依存性：このプロセスには酸素の存在が不可欠である
架橋効果は角膜前層で最大となり、リボフラビン濃度の低下に伴い深層ほど効果が減弱する。CXLは少なくとも36ヶ月間にわたり角膜構造と細胞密度に影響を及ぼすことが示されている。眼圧測定値には有意な影響を与えない。角膜抵抗因子や角膜ヒステレシスはCXLによりわずかにしか変化しないが、同一機器から導出されるカスタム変数はCXL後のより硬い挙動を示唆する変化を示す2)。
CXLの基礎技術は1990年代後半にドレスデン大学で開発された。リボフラビンを浸透させたブタおよびウサギ角膜に紫外線を照射し、コラーゲン架橋の誘導に成功した。ヒトでの研究は2003年に開始され、進行性円錐角膜患者16名全員で進行が停止した。70%で角膜前面曲率の平坦化が見られ、65%で視力が改善した。
2011年にFDAがオーファンドラッグ指定を付与し、2016年4月にリボフラビンとUV-Aを用いた角膜CXLが正式に承認された2)。
Q
CXLは痛い処置ですか？
A
CXLは局所麻酔下で行われる処置であり、術中の痛みは通常ありません。しかし、上皮剥離法（エピオフ）では術後数日間、疼痛・異物感・流涙を生じることがあります。術後の痛みは鎮痛剤とバンデージコンタクトレンズで管理されます。経上皮法（エピオン）では上皮を剥離しないため、術後疼痛が軽減されます。
CXLの主目的は角膜拡張症の進行阻止である。最適な候補者は進行性の角膜拡張性疾患を有する患者である2)。
- 進行性円錐角膜：最も一般的な一次適応。進行が記録された時点での施行が推奨される2)
- LASIK術後角膜拡張症：続発性拡張症。視力や角膜曲率パラメータの安定化または改善が報告されている2)
- ペルーシド角膜辺縁変性（PMD）：偏心照射による報告あり
- 感染性角膜炎（PACK-CXL）：標準的な抗微生物療法に抵抗性の症例で検討される
- 水疱性角膜症：角膜浮腫軽減を目的とした緩和的適応（効果は約6ヶ月程度）
屈折矯正手術との関連
Section titled “屈折矯正手術との関連”円錐角膜はエキシマレーザー手術（LASIK・PRK等）の禁忌であり、進行性円錐角膜は有水晶体眼内レンズ（phakic IOL）でも禁忌となる12)。CXLによる進行停止後に眼鏡・コンタクトレンズ・phakic IOL等の屈折矯正を検討する流れとなる。
3. 術式分類
Section titled “3. 術式分類”ドレスデンプロトコル（標準法）
Section titled “ドレスデンプロトコル（標準法）”ドレスデンプロトコルはCXLの標準的な術式であり、最も多くのエビデンスが蓄積されている1)2)。
- 局所麻酔（テトラカイン1%など）を点眼する
- 角膜中央部7〜9mmの上皮を剥離する（epithelium-off）
- 0.1%リボフラビン5-リン酸溶液（20%デキストラン含有）を30分間、2〜5分おきに点眼する
- UV-A光（370nm、3mW/cm²）を30分間照射する（総エネルギー量5.4J/cm²）
- 照射中も2〜5分おきにリボフラビンを追加点眼する
- 抗菌薬点眼とバンデージコンタクトレンズを装着する
術前のリボフラビン浸漬後、角膜実質厚が400µm以上であることを確認する1)。デキストランフリーのリボフラビン製剤はストローマの術中脱水を軽減しうる1)。
術式のバリエーション
Section titled “術式のバリエーション”経上皮法（Epi-on）
上皮を温存する方法
上皮細胞間接合を緩める薬剤の使用、イオン導入（イオントフォレーシス）などの技術が試みられている
利点：術後疼痛・角膜ヘイズが軽減
欠点：上皮剥離法に比べ効果が低い可能性がある2)
加速クロスリンキング
Section titled “加速クロスリンキング”ブンゼン・ロスコーの法則に基づき、UV-A照射強度を高めることで治療時間を短縮するプロトコルが開発されている。10mW/cm²で9分間（総エネルギー量5.4J/cm²）が標準と加速の良好なバランスを示す1)。ただし、45mW/cm²を超えるとCXLの効果が失われる。加速プロトコルは架橋強化効果が有意に減少するが、長期的な臨床的安定性は確認されている6)。
主な加速プロトコルのパラメータ例：
- 9mW/cm² × 10分（総5.4J/cm²）
- 10mW/cm² × 9分（総5.4J/cm²）
- 18mW/cm² × 5分（総5.4J/cm²）
- 30mW/cm² × 3分（総5.4J/cm²）
イオントフォレーシスCXL
Section titled “イオントフォレーシスCXL”経上皮法において微弱な電流を利用してリボフラビンを角膜実質に能動輸送する手法である。上皮を温存しつつ実質への薬剤浸透を高めることを目的とする。
PACK-CXL（感染性角膜炎への応用）
Section titled “PACK-CXL（感染性角膜炎への応用）”CXLによる角膜強化作用と紫外線照射の殺菌活性を活かし、実質融解を伴う角膜炎の管理に応用されている。Photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking（PACK-CXL）と呼ばれる。メタ解析では、補助的CXLが標準的な抗微生物療法単独と比較して感染性角膜炎の治癒を促進することが示されている。ただし、結果の一貫性はまだ確立されておらず、現在は標準的抗微生物療法に抵抗性の症例でのみ検討されている。
CXL Plus（併用療法）
Section titled “CXL Plus（併用療法）”CXLと屈折矯正手術を組み合わせるアプローチが報告されている。
- アテネプロトコル：トポグラフィーガイドPRK（topo-PRK）の直後にCXLを施行。角膜形状の改善と進行阻止を同時に図る
- 角膜内リング（ICRS）併用：角膜形状の改善とCXLによる安定化を組み合わせる。ICRSとCXLの同時施行が、CXL先行・ICRS先行よりKに関して優れた結果を示すことが報告されている6)。ただし、順次施行でCTK様症候群（極端な角膜平坦化・菲薄化・混濁）が報告されており、施行順序には注意が必要である6)
- 有水晶体眼内レンズ（phakic IOL）併用：視力改善目的（進行停止を確認後に検討）
4. 適応基準と禁忌
Section titled “4. 適応基準と禁忌”進行の判定には以下のパラメータを考慮する1)：
- 最大角膜曲率値（Kmax）が12〜18ヶ月で1D以上増加
- 平均角膜曲率が1D以上増加
- 屈折性乱視が1D以上増加
- 角膜厚が10%以上減少
| 禁忌事項 | 理由 |
|---|---|
| 角膜厚400µm未満 | 内皮毒性のリスク1) |
| ヘルペス感染の既往 | ウイルス再活性化の可能性1)5) |
| 活動性の感染症 | 感染増悪のリスク |
| 重度の角膜瘢痕または混濁 | CXLの効果が限定的 |
| 上皮創傷治癒不全の既往 | 術後合併症リスク増大 |
| 重度の眼表面疾患（ドライアイ等） | 上皮治癒遅延のリスク |
| 自己免疫疾患 | 免疫反応による角膜融解リスク |
CXL失敗（治療後の進行）のリスク因子として、術前年齢35歳以上、術前矯正視力20/25未満、術前最大急峻度58D超が報告されている2)。ただし、58D超の進行性円錐角膜でもCXLが安全に視力と角膜形状を安定化させたとする報告もある2)。
Q
コンタクトレンズを使っていてもCXLは受けられますか？
5. 術前評価
Section titled “5. 術前評価”CXLの適応判定には以下の検査が重要である。
- 角膜形状解析（トポグラフィー・トモグラフィー）：Kmax、平均K、進行性変化の確認
- 角膜厚測定（パキメトリー）：最薄部の厚さ測定。400µm未満は標準プロトコルの禁忌
- 矯正視力検査・屈折検査：ベースラインの記録
- 角膜内皮細胞検査（スペキュラーマイクロスコピー）：内皮細胞数のベースライン記録
- 問診：ヘルペス感染既往、自己免疫疾患、過去の眼手術歴
進行性の判定には、少なくとも12〜18ヶ月の経過観察期間における経時変化の記録が必要である1)。
ドレスデンプロトコルを基本とした手技は以下の通り進行する。
- 患者を仰臥位とし、局所麻酔を点眼する
- 開瞼器を装着し、角膜中央部7〜9mmの上皮を機械的に剥離する（epi-off法の場合）
- 0.1%リボフラビン5-リン酸溶液を点眼し、30分間浸漬する。2〜5分おきに追加点眼する
- リボフラビン浸漬後、超音波パキメトリーで角膜実質厚が400µm以上であることを確認する
- 角膜厚が400µm未満の場合、低浸透圧リボフラビン（hypo-osmolar riboflavin）を使用して角膜を膨潤させる1)
- UV-A照射装置を角膜上方に位置決めし、370nm・3mW/cm²で30分間照射する
- 照射中も2〜5分おきにリボフラビンを追加点眼する
- 終了後、抗菌薬点眼を行いバンデージコンタクトレンズを装着する
薄い角膜への対応
Section titled “薄い角膜への対応”角膜厚320〜400µmの症例では低浸透圧リボフラビンを使用して角膜を400µm以上に膨潤させてから照射する1)。Hafeziらは薄い角膜向けにSub400プロトコル（即時低浸透圧リボフラビン浸漬20分間＋個別化UV-Aエネルギー照射）を導入した6)。
7. 術後管理と経過
Section titled “7. 術後管理と経過”- バンデージコンタクトレンズは上皮再生（通常3〜4日）まで装着する
- 抗菌薬点眼は上皮再生まで継続する
- ステロイド点眼は炎症・ヘイズ抑制目的に使用する
- 術後早期は疼痛管理が必要である（経口鎮痛剤を併用）
- 術後の経過観察スケジュール：1日目、1週、1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、12ヶ月以降は年1回程度
角膜上皮は3〜4日で再生し、角膜ヘイズは1〜2ヶ月で出現し6〜12ヶ月で消退することが多い1)。CXL後の屈折・形状の安定化は数ヶ月から1年を要する。
8. 有効性
Section titled “8. 有効性”ランダム化比較試験（RCT）
Section titled “ランダム化比較試験（RCT）”KERALINK試験（英国）は10〜16歳の進行性円錐角膜患者60例を対象としたRCTである。CXL群の18ヶ月後の平均K2は49.7D、標準治療群は53.4Dであり、調整平均差-3.0D（95%CI：-4.9〜-1.1D、P＝0.002）とCXLが有意に優れていた。CXL群の進行率は7%（2/30）に対し、標準治療群は43%（12/28）であった（OR 0.1、P＝0.004）3)。
著者らは「CXLは若年患者の円錐角膜進行を大多数で阻止する」と結論し、「進行性疾患における第一選択治療として検討すべき」と推奨した3)。
FDA承認の根拠となった第III相試験
Section titled “FDA承認の根拠となった第III相試験”米国多施設共同試験（進行性円錐角膜205例、ドレスデンプロトコル vs シャム対照）によりFDA承認の根拠が構築された14)。
| 項目 | CXL群 | 対照群 |
|---|---|---|
| Kmax変化（1年） | -1.6±4.2D | 進行継続 |
| 術後拡張症試験（179例）のKmax変化 | -0.7±2.1D | +0.6±2.1D |
36ヶ月以上の長期追跡を含む75文献のメタ解析では以下の結果が報告されている2)：
- 標準的ドレスデンCXLは円錐角膜の悪化・進行を停止させる
- 裸眼視力は矯正視力より大きく改善する
- 角膜曲率値の遅延減少が見られる
- 一過性の内皮細胞数減少があるが、6ヶ月で正常に復帰する
- CXL後約8%で円錐角膜の進行が認められる1)
Raiskupらの10年追跡研究では、進行性円錐角膜に対するドレスデンCXLの95%以上で角膜形状が安定していることが示された。Kmaxの平均値は術後1年から10年にかけて段階的に減少し、長期的な角膜平坦化効果が確認された13)。CXLの導入以降、円錐角膜に対する全層角膜移植の施行数が有意に減少したことが欧州の2つの研究で報告されている2)。
角膜各層への影響
Section titled “角膜各層への影響”CXLの効果はリボフラビン濃度が深層で低下するため、主に角膜前層で発揮される。
- 角膜上皮：剥離された上皮は3〜4日で再生する
- 輪部幹細胞：周辺に残存した上皮がリボフラビンを遮断するため、損傷を受けない1)
- 上皮下基底神経叢：一時的に消失するが、7日後から再生を開始する
- 角膜実質前層のケラトサイト：アポトーシスが生じるが、数週間で周辺部から新しいケラトサイトが遊走する
- 角膜内皮：適切に施行すれば内皮損傷は生じない。角膜厚400µm以上であればUV-A照射量は内皮の細胞毒性閾値（0.36mW/cm²）の半分以下に抑えられる9)
Q
CXLは一度受ければ一生効果が続きますか？
9. 合併症
Section titled “9. 合併症”CXLは安全性の高い処置であるが、主に上皮剥離に関連する合併症が報告されている1)4)。
| 合併症 | 頻度・特徴 |
|---|---|
| 角膜ヘイズ | 高頻度。1-2ヶ月で出現、6-12ヶ月で消退1) |
| 永続的瘢痕 | 最大8.6%1) |
| 無菌性浸潤 | 術後早期。ステロイド点眼で消退1) |
| 感染性角膜炎 | 0.0017%1) |
| 上皮治癒遅延 | 上皮剥離法で生じうる |
| 過度の平坦化 | 遠視シフトを伴う |
| 内皮障害 | 1.4%（安全基準遵守下でも報告）1) |
ヘルペス性角膜炎の再活性化
Section titled “ヘルペス性角膜炎の再活性化”CXLは単純ヘルペスウイルス（HSV）の再活性化を誘発しうる1)5)11)。ヘルペス眼疾患の既往がある患者ではCXLは禁忌である1)。再活性化の主な要因は、UV照射による細胞損傷、角膜神経叢の一時的消失、術後ステロイド点眼の使用とされている。
Bagatinらの報告では、CXL後のHSV角膜炎の発生率は52例中4例（7.69%）であった。4例全員に口唇ヘルペスの既往があった。術前5日前からのアシクロビル予防投与を行っても、16例中2例（12.5%）がHSV角膜炎を発症した5)。
Wangらは300例中4例（1.33%）の新規HSV角膜炎を報告した。4例とも眼ヘルペスの既往はなかったが、術後3日〜1ヶ月で発症した。自覚症状に乏しい例もあり、定期的なフォローアップが早期診断に不可欠であるとされた11)。
Q
CXL後にヘルペスが再発する可能性はありますか？
角膜融解・穿孔
Section titled “角膜融解・穿孔”Moramarcoらは12歳男児のCXL後に重度の角膜融解が発生した症例を報告した。微生物学的検査は陰性であり、結膜弁手術で穿孔を回避した後、3ヶ月後にDALKを施行し視力20/25を回復した4)。
Tillmannらは2例のCXL後角膜融解・穿孔を報告した。1例は術後7日目に感染徴候なく穿孔し、もう1例は24時間以内に黄色ブドウ球菌が検出された。両例とも緊急全層角膜移植を要した。ZNF469遺伝子変異との関連も示唆されている10)。
Soleimaniらは術前角膜厚461µmの症例でCXL後角膜浮腫が発生した例を報告した。AS-OCTで非常に深いCXLラインが確認され、内皮細胞密度は対眼の60%に低下していた。ステロイド点眼で2ヶ月後に完全回復し、最終視力は20/30であった9)。
その他の稀な合併症
Section titled “その他の稀な合併症”- 感染性結晶性角膜症：14歳男児でCXL後に発症した報告がある。高用量ステロイド使用と上皮治癒遅延が背景にあり、ボリコナゾール点眼で改善した8)
- CXL後の角膜拡張症：epi-off CXL後に角膜拡張が発生した症例が報告されている。角膜生体力学の理解にはまだ限界がある7)
- CTK様症候群：ICRS挿入後にCXLを施行した症例で最大20.3Dの極端な角膜平坦化が発生した6)
最新の研究と今後の展望
Section titled “最新の研究と今後の展望”KERALINK試験は若年者（10〜16歳）に対するCXLの初のRCTとして、CXLが大多数で円錐角膜の進行を阻止することを示した3)。初期のコスト効果分析では、CXLは高い費用対効果を有することが報告されている3)。
新しいプロトコルと技術として以下が検討されている。
- Sub400プロトコル：角膜厚400µm未満の超薄角膜に対する個別化CXL。即時低浸透圧リボフラビン浸漬（20分）と個別化UV-Aエネルギー照射により、過度の角膜膨潤とデスメ膜への機械的ストレスを軽減する10)
- Femto-CAIRS：フェムト秒レーザーで切出した角膜同種移植リングセグメント。ICRSとCXLの併用に新たな展望をもたらしうる6)
- ICRSとCXLの最適な順序：同時施行がCXL先行・ICRS先行より優れた結果を示すことが報告されている6)
水疱性角膜症への応用も検討されているが、効果は約6ヶ月程度しか持続せず、緩和的な役割にとどまる可能性がある。
10. 参考文献
Section titled “10. 参考文献”- Lim L, Lim EWL. A review of corneal collagen cross-linking: current trends in practice applications. Open Ophthalmol J. 2018;12(Suppl-1, M7):181-213. doi:10.2174/1874364101812010181.
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