Liên kết chéo collagen giác mạc (CXL) là thủ thuật nhằm ngăn chặn sự tiến triển của giãn giác mạc. Riboflavin (chất nhạy sáng) và tia cực tím A (UV-A) được kết hợp để tạo liên kết cộng hóa trị mới giữa các sợi collagen thông qua phản ứng quang hóa1). Điều này làm tăng độ bền cơ học của giác mạc và ức chế sự tiến triển của giãn.
Cơ chế tác động của CXL dựa trên phản ứng quang hóa1).
Hiệu quả liên kết ngang là lớn nhất ở các lớp trước của giác mạc và giảm dần ở các lớp sâu hơn khi nồng độ riboflavin giảm. CXL đã được chứng minh là ảnh hưởng đến cấu trúc giác mạc và mật độ tế bào trong ít nhất 36 tháng. Nó không ảnh hưởng đáng kể đến các phép đo nhãn áp. Yếu tố kháng lực giác mạc và độ trễ giác mạc chỉ thay đổi nhẹ sau CXL, nhưng các biến số tùy chỉnh từ cùng một thiết bị cho thấy những thay đổi gợi ý hành vi cứng hơn sau CXL2).
Công nghệ cơ bản của CXL được phát triển vào cuối những năm 1990 tại Đại học Dresden. Giác mạc lợn và thỏ được ngâm riboflavin và chiếu xạ bằng tia cực tím, đã thành công trong việc tạo ra liên kết ngang collagen. Các nghiên cứu trên người bắt đầu vào năm 2003, và sự tiến triển đã dừng lại ở tất cả 16 bệnh nhân bị chứng giác mạc hình nón tiến triển. Làm phẳng độ cong giác mạc trước được thấy ở 70%, và thị lực cải thiện ở 65%.
Năm 2011, FDA đã cấp trạng thái thuốc mồ côi, và vào tháng 4 năm 2016, CXL giác mạc với riboflavin và UV-A đã chính thức được phê duyệt2).
CXL được thực hiện dưới gây tê tại chỗ, và thường không có đau trong khi phẫu thuật. Tuy nhiên, ở phương pháp bỏ biểu mô (epi-off), có thể xảy ra đau, cảm giác dị vật và chảy nước mắt trong vài ngày sau phẫu thuật. Đau sau phẫu thuật được kiểm soát bằng thuốc giảm đau và kính áp tròng băng. Ở phương pháp qua biểu mô (epi-on), biểu mô không bị loại bỏ, do đó giảm đau sau phẫu thuật.
Mục đích chính của CXL là ngăn chặn sự tiến triển của bệnh giãn giác mạc. Ứng viên tốt nhất là bệnh nhân mắc các bệnh giãn giác mạc tiến triển2).
Giác mạc hình chóp là chống chỉ định cho phẫu thuật laser excimer (LASIK, PRK, v.v.), và giác mạc hình chóp tiến triển cũng là chống chỉ định cho thủy tinh thể nội nhãn (phakic IOL) 12). Sau khi ngừng tiến triển bằng CXL, sẽ xem xét điều chỉnh khúc xạ bằng kính mắt, kính áp tròng hoặc phakic IOL.
Phác đồ Dresden là kỹ thuật phẫu thuật tiêu chuẩn cho CXL, với nhiều bằng chứng tích lũy nhất 1)2).
Sau khi ngâm riboflavin trước phẫu thuật, xác nhận độ dày nhu mô giác mạc ít nhất 400 µm 1). Các chế phẩm riboflavin không chứa dextran có thể làm giảm mất nước trong phẫu thuật của nhu mô 1).
Phương pháp bóc biểu mô (Epi-off)
Phương pháp tiêu chuẩn: Hiệu quả nhất 1)
Biểu mô giác mạc là rào cản ngăn cản sự khuếch tán riboflavin vào nhu mô, do đó biểu mô được bóc ra để thúc đẩy sự thẩm thấu
Nhược điểm: Đau sau phẫu thuật, chậm lành biểu mô, nguy cơ nhiễm trùng
Phương pháp xuyên biểu mô (Epi-on)
Phương pháp bảo tồn biểu mô
Các kỹ thuật như sử dụng thuốc làm lỏng các kết nối gian bào biểu mô, điện di ion (iontophoresis) đang được thử nghiệm
Ưu điểm: Giảm đau sau phẫu thuật và mờ đục giác mạc
Nhược điểm: Có thể kém hiệu quả hơn so với phương pháp bóc biểu mô 2)
Dựa trên định luật Bunsen-Roscoe, các phác đồ đã được phát triển để rút ngắn thời gian điều trị bằng cách tăng cường độ chiếu UV-A. 10 mW/cm² trong 9 phút (tổng năng lượng 5,4 J/cm²) cho thấy sự cân bằng tốt giữa tiêu chuẩn và tăng tốc 1). Tuy nhiên, vượt quá 45 mW/cm² sẽ làm mất tác dụng của CXL. Phác đồ tăng tốc làm giảm đáng kể hiệu quả tăng cường liên kết ngang, nhưng sự ổn định lâm sàng lâu dài đã được xác nhận 6).
Ví dụ về các thông số của phác đồ tăng tốc chính:
Là kỹ thuật sử dụng dòng điện yếu để vận chuyển chủ động riboflavin vào nhu mô giác mạc trong phương pháp xuyên biểu mô. Nhằm mục đích tăng cường thấm thuốc vào nhu mô trong khi bảo tồn biểu mô.
Tác dụng tăng cường giác mạc của CXL và hoạt tính diệt khuẩn của tia cực tím được sử dụng trong quản lý viêm giác mạc có tiêu nhu mô. Thủ thuật này được gọi là Photoactivated chromophore for keratitis-corneal cross-linking (PACK-CXL). Phân tích tổng hợp cho thấy CXL bổ trợ thúc đẩy lành viêm giác mạc nhiễm trùng so với liệu pháp kháng khuẩn tiêu chuẩn đơn thuần. Tuy nhiên, tính nhất quán của kết quả chưa được thiết lập, và hiện chỉ được xem xét trong các trường hợp kháng trị liệu kháng khuẩn tiêu chuẩn.
Một phương pháp kết hợp CXL với phẫu thuật khúc xạ đã được báo cáo.
Để đánh giá tiến triển, các thông số sau được xem xét 1):
| Chống chỉ định | Lý do |
|---|---|
| Độ dày giác mạc dưới 400 µm | Nguy cơ nhiễm độc nội mô1) |
| Tiền sử nhiễm herpes | Khả năng tái hoạt virus1)5) |
| Nhiễm trùng đang hoạt động | Nguy cơ nhiễm trùng nặng hơn |
| Sẹo giác mạc nặng hoặc đục giác mạc | Hiệu quả của CXL bị hạn chế |
| Tiền sử lành vết thương biểu mô kém | Tăng nguy cơ biến chứng sau phẫu thuật |
| Bệnh bề mặt mắt nặng (ví dụ khô mắt) | Nguy cơ lành biểu mô chậm |
| Bệnh tự miễn | Nguy cơ tan giác mạc do phản ứng miễn dịch |
Các yếu tố nguy cơ thất bại CXL (tiến triển sau điều trị) bao gồm tuổi ≥35 trước phẫu thuật, thị lực điều chỉnh trước phẫu thuật dưới 20/25, và độ cong tối đa trước phẫu thuật >58 D 2). Tuy nhiên, có báo cáo cho thấy CXL an toàn và ổn định thị lực cũng như hình dạng giác mạc ngay cả ở bệnh giác mạc hình chóp tiến triển với >58 D 2).
Người đeo kính áp tròng vẫn có thể thực hiện CXL. Tuy nhiên, cần ngừng đeo kính áp tròng trong một khoảng thời gian nhất định để đảm bảo độ chính xác của các xét nghiệm trước phẫu thuật (phân tích hình dạng giác mạc). Vui lòng tham khảo ý kiến bác sĩ điều trị về thời gian ngừng đeo cụ thể.
Để xác định chỉ định CXL, các xét nghiệm sau đây rất quan trọng:
Để xác định sự tiến triển, cần ghi nhận sự thay đổi theo thời gian trong thời gian theo dõi ít nhất 12-18 tháng1).
Quy trình dựa trên phác đồ Dresden cơ bản được tiến hành như sau:
Trong các trường hợp có độ dày giác mạc 320-400 µm, sử dụng riboflavin nhược trương để làm trương nở giác mạc lên ≥400 µm trước khi chiếu1). Hafezi và cộng sự đã giới thiệu phác đồ Sub400 (ngâm riboflavin nhược trương ngay lập tức trong 20 phút + chiếu tia UV-A năng lượng cá thể hóa) cho giác mạc mỏng6).
Biểu mô giác mạc tái tạo trong 3-4 ngày, và đục giác mạc thường xuất hiện trong 1-2 tháng và biến mất trong 6-12 tháng 1). Sự ổn định khúc xạ và hình thái sau CXL cần vài tháng đến một năm.
Nghiên cứu KERALINK (Anh) là RCT trên 60 bệnh nhân giác mạc hình chóp tiến triển từ 10-16 tuổi. K2 trung bình sau 18 tháng là 49,7D ở nhóm CXL và 53,4D ở nhóm điều trị tiêu chuẩn, với chênh lệch trung bình đã điều chỉnh -3,0D (KTC 95%: -4,9 đến -1,1D, P=0,002) có ý nghĩa ủng hộ CXL. Tỷ lệ tiến triển ở nhóm CXL là 7% (2/30) so với 43% (12/28) ở nhóm điều trị tiêu chuẩn (OR 0,1, P=0,004) 3).
Các tác giả kết luận rằng “CXL ngăn chặn sự tiến triển của giác mạc hình chóp ở đại đa số bệnh nhân trẻ” và khuyến nghị rằng “nên được xem xét như liệu pháp đầu tay trong bệnh tiến triển” 3).
Một thử nghiệm đa trung tâm tại Hoa Kỳ (205 ca giác mạc hình chóp tiến triển, phác đồ Dresden so với giả dược) đã làm cơ sở cho phê duyệt của FDA 14).
| Mục | Nhóm CXL | Nhóm đối chứng |
|---|---|---|
| Thay đổi Kmax (1 năm) | -1,6±4,2 D | Tiến triển tiếp tục |
| Thay đổi Kmax trong nghiên cứu giãn mỏng sau phẫu thuật (179 ca) | -0,7±2,1 D | +0,6±2,1 D |
Một phân tích tổng hợp từ 75 tài liệu có theo dõi dài hạn ≥36 tháng báo cáo các kết quả sau2):
Trong nghiên cứu theo dõi 10 năm của Raiskup và cộng sự, hơn 95% bệnh giác mạc hình chóp tiến triển cho thấy sự ổn định hình dạng giác mạc sau CXL Dresden. Giá trị Kmax trung bình giảm dần từ 1 đến 10 năm sau phẫu thuật, xác nhận hiệu quả làm phẳng giác mạc dài hạn13). Kể từ khi CXL được giới thiệu, hai nghiên cứu châu Âu đã báo cáo sự giảm đáng kể số lượng ca ghép giác mạc xuyên thấu cho bệnh giác mạc hình chóp2).
Hiệu quả của CXL chủ yếu thể hiện ở lớp trước của giác mạc, vì nồng độ riboflavin giảm ở các lớp sâu hơn.
Hiệu quả của CXL thường kéo dài lâu dài, và một số nghiên cứu báo cáo sự ổn định trên 10 năm. Tuy nhiên, khoảng 8% trường hợp được báo cáo có tiến triển sau CXL. Nguy cơ tái tiến triển cao hơn ở bệnh nhân trẻ, do đó việc theo dõi định kỳ sau phẫu thuật là quan trọng. Nếu phát hiện tiến triển, có thể xem xét thực hiện CXL lại.
Mặc dù CXL là một thủ thuật an toàn, các biến chứng chủ yếu liên quan đến việc bóc tách biểu mô đã được báo cáo1)4).
| Biến chứng | Tần suất/Đặc điểm |
|---|---|
| Đục giác mạc | Thường gặp. Xuất hiện sau 1-2 tháng, biến mất sau 6-12 tháng1) |
| Sẹo vĩnh viễn | Lên đến 8,6%1) |
| Thâm nhiễm vô khuẩn | Sớm sau phẫu thuật. Hết khi nhỏ steroid1) |
| Viêm giác mạc nhiễm trùng | 0,0017%1) |
| Chậm lành biểu mô | Có thể xảy ra với phương pháp bóc tách biểu mô |
| Làm phẳng quá mức | Kèm theo lệch viễn thị |
| Tổn thương nội mô | 1,4% (đã được báo cáo ngay cả khi tuân thủ tiêu chuẩn an toàn)1) |
CXL có thể kích thích tái hoạt động virus Herpes simplex (HSV) 1)5)11). CXL chống chỉ định ở bệnh nhân có tiền sử bệnh mắt do Herpes 1). Các yếu tố chính gây tái hoạt động bao gồm tổn thương tế bào do tia UV, mất tạm thời đám rối thần kinh giác mạc và sử dụng thuốc nhỏ mắt steroid sau phẫu thuật.
Trong báo cáo của Bagatin và cộng sự, tỷ lệ viêm giác mạc HSV sau CXL là 4/52 ca (7,69%). Cả 4 ca đều có tiền sử herpes môi. Ngay cả khi dùng acyclovir dự phòng từ 5 ngày trước phẫu thuật, 2/16 ca (12,5%) vẫn phát triển viêm giác mạc HSV 5).
Wang và cộng sự báo cáo 4 ca viêm giác mạc HSV mới trong 300 ca (1,33%). Cả 4 ca đều không có tiền sử herpes mắt, nhưng xuất hiện từ 3 ngày đến 1 tháng sau phẫu thuật. Một số ca có triệu chứng chủ quan nghèo nàn, do đó theo dõi định kỳ là cần thiết để chẩn đoán sớm 11).
CXL có thể kích thích tái hoạt động virus Herpes simplex (HSV). Các yếu tố tái hoạt động bao gồm tia UV, tổn thương đám rối thần kinh giác mạc và sử dụng steroid sau phẫu thuật. Bệnh nhân có tiền sử viêm giác mạc Herpes không được chỉ định CXL. Nếu bạn có tiền sử herpes môi, vui lòng thông báo cho bác sĩ trước phẫu thuật. Có thể xem xét dùng thuốc kháng virus dự phòng.
Moramarco và cộng sự báo cáo một ca tan giác mạc nặng sau CXL ở một bé trai 12 tuổi. Xét nghiệm vi sinh âm tính, và sau khi tránh thủng bằng phẫu thuật vạt kết mạc, DALK được thực hiện 3 tháng sau đó, phục hồi thị lực 20/25 4).
Tillmann và cộng sự báo cáo 2 ca tan giác mạc và thủng sau CXL. Một ca thủng vào ngày thứ 7 sau phẫu thuật mà không có dấu hiệu nhiễm trùng, ca còn lại phát hiện tụ cầu vàng trong vòng 24 giờ. Cả hai đều cần ghép giác mạc toàn phần khẩn cấp. Mối liên quan với đột biến gen ZNF469 cũng được gợi ý 10).
Soleimani và cộng sự báo cáo một ca phù giác mạc sau CXL ở bệnh nhân có độ dày giác mạc trước phẫu thuật 461 µm. AS-OCT cho thấy đường CXL rất sâu, và mật độ tế bào nội mô giảm xuống 60% so với mắt đối diện. Hồi phục hoàn toàn sau 2 tháng dùng thuốc nhỏ mắt steroid, thị lực cuối cùng 20/30 9).
Thử nghiệm KERALINK, là RCT đầu tiên về CXL ở thanh thiếu niên (10-16 tuổi), cho thấy CXL ngăn chặn sự tiến triển của bệnh giác mạc hình chóp ở đại đa số3). Các phân tích hiệu quả chi phí ban đầu báo cáo rằng CXL có hiệu quả chi phí cao3).
Các quy trình và công nghệ mới sau đây đang được xem xét:
Các ứng dụng cho bệnh giác mạc bọng nước cũng đang được xem xét, nhưng hiệu quả chỉ kéo dài khoảng 6 tháng và có thể chỉ đóng vai trò giảm nhẹ.
