Liên kết chéo collagen giác mạc (CXL) là thủ thuật sử dụng riboflavin (vitamin B₂) làm chất nhạy sáng, chiếu tia UVA bước sóng 365 nm vào nhu mô giác mạc để tăng liên kết chéo giữa các sợi collagen 2). Báo cáo lâm sàng đầu tiên cho giác mạc hình chóp tiến triển được thực hiện năm 2003 1) và từ đó được phổ biến rộng rãi.
FDA đã phê duyệt CXL cho giác mạc hình chóp tiến triển và giãn giác mạc sau phẫu thuật khúc xạ ở độ tuổi 14–65 2). Mục tiêu chính của CXL là ngăn chặn tiến triển của giãn giác mạc; cải thiện tính chất quang học của giác mạc là hiệu quả thứ phát 2).
CXL có hai cách tiếp cận chính: Phương pháp Epi-off (bỏ biểu mô) loại bỏ biểu mô giác mạc, và Phương pháp Epi-on (xuyên biểu mô) bảo tồn biểu mô.
Phương pháp Epi-off
Hấp thụ riboflavin: Bỏ biểu mô cải thiện sự hấp thụ riboflavin và UVA.
Hiệu quả: Làm cứng và làm phẳng giác mạc rõ rệt hơn, với hiệu quả ức chế tiến triển vượt trội 1).
Đau: Đau dữ dội sau phẫu thuật, thời gian phục hồi thị lực kéo dài.
Phương pháp Epi-on
Phục hồi: Trở lại đeo kính áp tròng nhanh chóng.
Đau: Thời gian khó chịu ngắn.
Rủi ro: Nguy cơ nhiễm trùng giác mạc hoặc đục giác mạc thấp hơn, nhưng hiệu quả có thể kém hơn phương pháp Epi-off1).
| Mục | Nội dung |
|---|---|
| Chỉ định | Giác mạc hình chóp tiến triển, giãn giác mạc sau LASIK |
| Chống chỉ định | Nhiễm trùng hoạt động, tiền sử herpes simplex/VZV, sẹo nhu mô giác mạc |
| Độ dày giác mạc | Khuyến cáo ≥400 μm sau khi loại bỏ biểu mô |
Định nghĩa về tiến triển chưa thống nhất, nhưng thường được xác định bởi bất kỳ yếu tố nào sau đây trong vòng 12-18 tháng: tăng Kmax ≥1 D, tăng công suất khúc xạ giác mạc trung bình, tăng loạn thị khúc xạ ≥1 D, hoặc giảm độ dày giác mạc ≥10%1). Cần thận trọng nếu có tiền sử viêm giác mạc do herpes simplex vì nguy cơ tái hoạt virus do tia UVA2).
Trước đây, độ dày giác mạc dưới 400 μm sau khi loại bỏ biểu mô được coi là chống chỉ định cho CXL. Tuy nhiên, đã có báo cáo về một phác đồ sử dụng dung dịch riboflavin nhược trương để làm trương nở giác mạc lên trên 400 μm trước khi chiếu UVA (phác đồ sub400) 2). Một phác đồ điều chỉnh thời gian chiếu UV riêng cho từng trường hợp có độ dày giác mạc 200–400 μm đã được báo cáo 2). Trong phương pháp Epi-on, đánh giá dựa trên độ dày giác mạc bao gồm cả biểu mô, do đó các trường hợp có độ dày dưới 400 μm sau khi loại bỏ biểu mô vẫn có thể là đối tượng điều trị.
Phương pháp Epi-off tiêu chuẩn được gọi là phác đồ Dresden, thực hiện theo các bước sau 1).
Loại bỏ biểu mô cũng có thể được thực hiện bằng PTK (cắt giác mạc điều trị). Dung dịch riboflavin không chứa dextran với hỗn dịch HPMC cũng được sử dụng. Chế phẩm HPMC có ưu điểm là giảm mất nước giác mạc trong phẫu thuật 1).
Các phác đồ tăng tốc làm tăng cường độ chiếu và rút ngắn thời gian chiếu cũng đã được thử nghiệm. Giữ tổng năng lượng 5,4 J/cm², có các phương pháp như 9 mW/cm² trong 10 phút, hoặc 30 mW/cm² trong 3 phút. Một số nghiên cứu báo cáo hiệu quả tương đương với phương pháp tiêu chuẩn, trong khi các nghiên cứu khác báo cáo kết quả kém hơn về làm phẳng hoặc cứng giác mạc, và kết quả không nhất quán 1).
CXL Dresden tiêu chuẩn ngăn chặn sự tiến triển của bệnh giác mạc hình chóp tiến triển (mục tiêu chính của điều trị). Trong một phân tích tổng hợp 75 nghiên cứu với thời gian theo dõi từ 36 tháng trở lên, đã cho thấy sự cải thiện thị lực không điều chỉnh, giảm muộn công suất khúc xạ giác mạc và giảm loạn thị nhất định 2).
Trong thử nghiệm Giai đoạn III của FDA (205 bệnh nhân), nhóm được điều trị bằng phác đồ Dresden có Kmax giảm 1,6 ± 4,2 D so với ban đầu sau 1 năm, trong khi nhóm đối chứng tiếp tục tiến triển 2). Trong thử nghiệm trên bệnh giãn giác mạc sau LASIK (179 bệnh nhân), Kmax của nhóm điều trị giảm 0,7 ± 2,1 D 2).
Trong một RCT tiến cứu của Wittig-Silva và cộng sự, Kmax giảm đáng kể ở nhóm điều trị (-1,45 ± 1,00 D, P < 0,002), trong khi nhóm đối chứng tiến triển (+1,28 D, P < 0,001). Sự giảm này duy trì sau 4 năm theo dõi dài hạn 1).
Phác đồ tăng tốc giảm thời gian điều trị bằng cách tăng cường độ chiếu xạ và rút ngắn thời gian, nhưng bằng chứng không nhất quán1). Trong khi một số nghiên cứu cho thấy các thông số lâm sàng tương đương với phương pháp tiêu chuẩn, các báo cáo khác lại cho thấy kết quả làm phẳng và cứng giác mạc kém hơn. Một nghiên cứu so sánh phương pháp Epi-on tăng tốc với Epi-off tiêu chuẩn cho thấy hiệu quả tương đương, nhưng dữ liệu còn hạn chế.
Trong phương pháp Epi-on, biểu mô giác mạc được bảo tồn trong khi riboflavin thấm vào nhu mô giác mạc. Vì biểu mô giác mạc có tính kỵ nước, sự thấm của riboflavin rất khó khăn, và sự thấm được tăng cường bằng các phương pháp sau1).
Chất phụ gia hóa học: Thêm benzalkonium chloride (BAC), EDTA, trometamol và thuốc tê tại chỗ để tăng tính thấm của hàng rào biểu mô.
Điện di ion: Kỹ thuật sử dụng gradient điện để di chuyển các phân tử riboflavin tích điện qua biểu mô.
Tăng nồng độ riboflavin: Đôi khi sử dụng dung dịch có nồng độ cao hơn từ 0,1% lên 0,25-0,5%.
Chưa có phác đồ chuẩn hóa nào được thiết lập, và nhiều loại dung dịch riboflavin và chất phụ gia khác nhau được sử dụng trong các nghiên cứu khác nhau. Hiện tại không có phương pháp Epi-on tiêu chuẩn nào được khuyến nghị1).
Trong một tổng quan hệ thống về phương pháp Epi-on, thị lực không điều chỉnh (UDVA) cải thiện 0,22-0,28 logMAR sau 3-12 tháng CXL. Tuy nhiên, sự thay đổi thị lực có điều chỉnh (CDVA) và giảm Kmax không có ý nghĩa thống kê.
Một số nghiên cứu so sánh cho thấy sự khác biệt về mức giảm Kmax giữa nhóm Epi-off và Epi-on. Trong nghiên cứu của Al Fayez và cộng sự (theo dõi 36 tháng), Kmax của nhóm Epi-off giảm -2,4 D trong khi nhóm Epi-on tăng +1,1 D (P < 0,0001)1). Những kết quả này chỉ ra rằng hiệu quả của phương pháp Epi-on có thể kém hơn phương pháp Epi-off1).
Các nghiên cứu so sánh nhất quán cho thấy phương pháp Epi-on gây ít đau hơn. Trong một nghiên cứu trên 70 bệnh nhân, điểm đau trung bình (thang 1-5) ở nhóm Epi-on là 2, trong khi ở nhóm Epi-off là 4 (P = 0,0035).
| Chỉ số | Phương pháp Epi-off | Phương pháp Epi-on |
|---|---|---|
| Thay đổi Kmax | Làm phẳng đáng kể | Hiệu quả hạn chế |
| CDVA | Cải thiện đáng kể | Cải thiện không rõ ràng |
Trong một phân tích tổng hợp bao gồm 8 nghiên cứu so sánh, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về UDVA và CDVA ở thời điểm theo dõi 1 năm. Tuy nhiên, mức giảm giá trị K trung bình lớn hơn đáng kể ở phương pháp Epi-off (chênh lệch trung bình chuẩn hóa 0,28, P = 0,03). Sự khác biệt càng lớn hơn khi so sánh với phương pháp Epi-on sử dụng điện di ion (chênh lệch trung bình chuẩn hóa 0,43, P = 0,01).
Thử nghiệm KERALINK là một RCT bao gồm 60 bệnh nhân giác mạc hình chóp tiến triển từ 10–16 tuổi 3). Ở nhóm CXL, K2 (đo độ cong giác mạc dốc) sau 18 tháng là 49,7 ± 3,8 D, so với 53,4 ± 5,8 D ở nhóm điều trị tiêu chuẩn, với chênh lệch trung bình đã điều chỉnh là -3,0 D (KTC 95%: -4,9 đến -1,1, P = 0,002) có lợi hơn đáng kể cho nhóm CXL 3). Tiến triển xảy ra ở 7% nhóm CXL so với 43% nhóm điều trị tiêu chuẩn, giảm 90% nguy cơ tiến triển với CXL (OR 0,1, P = 0,004) 3).
CXL ngăn chặn sự tiến triển của giác mạc hình chóp ở đại đa số bệnh nhân trẻ. CXL nên được xem xét như liệu pháp đầu tay trong bệnh tiến triển 3).
Trong một nghiên cứu thuần tập tiến cứu kéo dài 5 năm trên 78 mắt của bệnh nhân nhi, nhóm Epi-off đạt được độ làm phẳng giác mạc trung bình 3,18 D, trong khi nhóm Epi-on tăng tốc chỉ đạt 0,09 D. Tiến triển được quan sát thấy ở 9,4% (3/32 mắt) nhóm Epi-on tăng tốc, nhưng không có tiến triển ở nhóm Epi-off sau 5 năm.
Hiện tại, bằng chứng tích lũy cho thấy phương pháp Epi-off ưu việt hơn về hiệu quả làm phẳng giác mạc và ức chế tiến triển 1). Đặc biệt trong dữ liệu dài hạn, phương pháp Epi-off duy trì ức chế tiến triển sau 5 năm, trong khi phương pháp Epi-on có một số trường hợp tiến triển. Mặt khác, phương pháp Epi-on có ưu điểm là ít đau và phục hồi nhanh hơn. Có báo cáo rằng phương pháp Epi-on với phụ gia hóa học tương đương với phương pháp Epi-off về giảm giá trị K so với phương pháp iontophoresis. Lựa chọn phương pháp cuối cùng được quyết định tùy theo từng trường hợp.
Biến chứng của phương pháp Epi-off
Đục giác mạc: Xuất hiện 1-2 tháng sau phẫu thuật và thường biến mất trong 6-12 tháng. Tỷ lệ sẹo nhu mô vĩnh viễn được báo cáo lên đến 8,6% 1).
Viêm giác mạc nhiễm trùng: Được báo cáo ở 0,0017% trường hợp. Tất cả đều là phương pháp Epi-off 1).
Thâm nhiễm vô trùng: Xuất hiện sớm sau phẫu thuật và biến mất khi nhỏ thuốc steroid 1).
Khuyết biểu mô kéo dài: Chậm lành biểu mô có thể là nguy cơ gây tan giác mạc.
Biến chứng của phương pháp Epi-on
Xung huyết và cảm giác dị vật: Hầu hết là các dấu hiệu tạm thời biến mất trong vòng 24 giờ sau phẫu thuật.
Sợ ánh sáng: Được báo cáo là triệu chứng tạm thời sớm sau phẫu thuật.
Rối loạn biểu mô giác mạc: Trong thử nghiệm phương pháp Epi-on tăng tốc, đã báo cáo viêm giác mạc do ánh sáng kèm bệnh biểu mô chấm lan tỏa.
Xu hướng chung: Đục, sẹo và nhiễm trùng vi sinh vật chỉ được báo cáo trong các nghiên cứu về phương pháp Epi-off.
Các biến chứng khác bao gồm phù giác mạc, viễn thị do làm phẳng quá mức và tổn thương nội mô 1). Nguy cơ tổn thương nội mô tăng khi tiếp xúc với tia UVA khi độ dày giác mạc dưới 400 μm. Giảm tạm thời số lượng tế bào nội mô được ghi nhận, nhưng thường trở lại bình thường trong 6 tháng 2).
CXL gây ra quá trình quang trùng hợp cục bộ trong nhu mô giác mạc bằng cách sử dụng riboflavin làm chất nhạy sáng, làm tăng các liên kết sinh hóa giữa các sợi collagen 2). Điều này làm cứng giác mạc yếu về cấu trúc và ức chế sự tiến triển của giãn lồi.
Khi chiếu tia UVA (365 nm), riboflavin bị kích thích và tạo ra các loại oxy phản ứng. Các loại oxy phản ứng hình thành các liên kết cộng hóa trị mới giữa các phân tử collagen, dẫn đến tăng đường kính sợi collagen và mở rộng khoảng cách giữa các sợi. Sự thay đổi này tập trung ở 300 μm phía trước của nhu mô giác mạc.
Biểu mô giác mạc hoạt động như một hàng rào thấm đối với riboflavin. Trong phương pháp Epi-off, riboflavin đến trực tiếp nhu mô giác mạc thông qua việc loại bỏ biểu mô. Trong phương pháp Epi-on, lượng riboflavin đi qua biểu mô bị hạn chế, do đó sự hình thành liên kết ngang trong nhu mô giảm và hiệu quả có thể giảm 1). Các chất phụ gia hóa học hoặc điện di ion là những nỗ lực để khắc phục hạn chế này, nhưng phương pháp tiêu chuẩn vẫn chưa được thiết lập 1).
Các thông số cơ sinh học như yếu tố kháng lực giác mạc và độ trễ giác mạc cho thấy thay đổi nhỏ sau CXL, nhưng các biến số tùy chỉnh được suy ra từ cùng một thiết bị cho thấy những thay đổi gợi ý sự cứng lại 2).
Thử nghiệm KERALINK là một RCT trên bệnh nhân keratoconus trẻ tuổi từ 10–16 tuổi, cho thấy CXL ngăn chặn sự tiến triển của keratoconus ở phần lớn bệnh nhân trẻ sau 18 tháng 3). Tỷ lệ tiến triển là 7% ở nhóm CXL so với 43% ở nhóm điều trị tiêu chuẩn, tương ứng với giảm 90% nguy cơ tiến triển 3). Kết quả này khẳng định rằng CXL nên được xem xét sớm như liệu pháp đầu tay, đặc biệt ở bệnh nhân trẻ có tiến triển nhanh 3).
