Korneal kollajen çapraz bağlama (corneal collagen crosslinking: CXL), riboflavin (B₂ vitamini) fotosensitizer olarak kullanılarak 365 nm dalga boyundaki UVA ışığının kornea stromasına uygulanmasıyla kollajen lifleri arasındaki çapraz bağları artıran bir prosedürdür2). İlk klinik rapor 2003 yılında ilerleyici keratokonus için yayımlanmış1) ve o zamandan beri yaygınlaşmıştır.
FDA, 14-65 yaş arası ilerleyici keratokonus ve refraktif cerrahi sonrası kornea ektazisi için CXL’yi onaylamıştır2). CXL’nin temel amacı kornea ektazisinin ilerlemesini durdurmaktır; korneanın optik özelliklerinin iyileşmesi ikincil bir etkidir2).
CXL’de iki ana yaklaşım vardır: kornea epitelinin kaldırıldığı Epi-off yöntemi (epitel kaldırma yöntemi) ve epitelin korunduğu Epi-on yöntemi (transepitelyal yöntem).
Epi-off Yöntemi
Riboflavin emilimi: Epitel kaldırılması riboflavin ve UVA emilimini iyileştirir.
Etki: Kornea sertleşmesi ve düzleşmesi daha belirgindir ve ilerlemeyi durdurmada üstündür1).
Ağrı: Ameliyat sonrası ağrı şiddetlidir ve görme iyileşmesi zaman alır.
Epi-on yöntemi
İyileşme: Kontakt lens kullanımına dönüş hızlıdır.
Ağrı: Rahatsızlık süresi kısadır.
Risk: Kornea enfeksiyonu ve bulanıklık (haze) riski düşüktür, ancak etkinlik Epi-off yöntemine göre daha düşük olabilir1).
| Konu | İçerik |
|---|---|
| Endikasyonlar | İlerleyici keratokonus, LASIK sonrası kornea ektazisi |
| Kontrendikasyonlar | Aktif enfeksiyon, herpes simpleks virüsü/HZV öyküsü, korneal stromal skar |
| Kornea kalınlığı | Epitel kaldırıldıktan sonra en az 400 μm önerilir |
İlerleme tanımı standart değildir, ancak genellikle 12-18 ay içinde Kmax’ta 1 D veya daha fazla artış, ortalama korneal kırıcılıkta artış, refraktif astigmatizmada 1 D veya daha fazla artış veya kornea kalınlığında %10 veya daha fazla azalma ile belirlenir1). Herpes simpleks keratit öyküsü varsa, UVA ışınlaması ile virüs reaktivasyonu riski nedeniyle dikkatli olunmalıdır2).
Geleneksel olarak, epitel kaldırıldıktan sonra kornea kalınlığının 400 μm’nin altında olması CXL için kontrendikasyon olarak kabul edilmiştir. Ancak, UVA ışınlamasından önce korneayı 400 μm’nin üzerine şişirmek için hipoozmotik riboflavin solüsyonu kullanan bir protokol (sub400 protokolü) bildirilmiştir 2). Kornea kalınlığı 200-400 μm olan vakalarda UV ışınlama süresinin bireysel olarak ayarlandığı bir protokol bildirilmiştir 2). Epi-on yönteminde kornea kalınlığı epitel kalınlığı dahil değerlendirildiğinden, epitel kaldırıldıktan sonra 400 μm’nin altında olan vakalar da tedavi adayı olabilir.
Standart Epi-off yöntemi Dresden protokolü olarak adlandırılır ve aşağıdaki adımlarla uygulanır 1):
Epitel kaldırma için PTK (terapötik keratektomi) yöntemi de bildirilmiştir. Riboflavin solüsyonu ayrıca dekstransız HPMC süspansiyonu olarak da kullanılır. HPMC preparatları, işlem sırasında kornea dehidratasyonunu azaltma avantajına sahiptir 1).
Işınlama yoğunluğunu artırıp süreyi kısaltan hızlandırılmış protokoller de denenmiştir. Toplam enerji 5.4 J/cm² korunurken, örneğin 9 mW/cm²’de 10 dakika veya 30 mW/cm²’de 3 dakika gibi yöntemler vardır. Bazı çalışmalar standart yöntemle eşdeğer etkinlik bildirirken, diğerleri kornea düzleşmesi ve sertleşmesinde daha düşük sonuçlar bildirmiştir; bu nedenle sonuçlar tutarlı değildir 1).
Standart Dresden CXL, ilerleyici keratokonusun kötüleşmesini durdurur (tedavinin ana amacı). 36 ay veya daha uzun takip içeren 75 makalenin meta-analizi, çıplak görme keskinliğinde iyileşme, kornea kırma gücünde geç azalma ve astigmatizmada belirli bir azalma göstermiştir 2).
FDA’nın Faz III çalışmasında (205 kişi), Dresden protokolü ile tedavi edilen grupta Kmax, başlangıca göre 1 yılda 1.6 ± 4.2 D azalırken, kontrol grubunda ilerleme devam etmiştir 2). LASIK sonrası kornea ektazisi üzerine yapılan bir çalışmada (179 kişi) tedavi grubunda Kmax 0.7 ± 2.1 D azalmıştır 2).
Wittig-Silva ve arkadaşlarının prospektif randomize kontrollü çalışmasında, tedavi grubunda Kmax anlamlı olarak düzleşmiş (-1.45 ± 1.00 D, P < 0.002), kontrol grubunda ise ilerleme görülmüştür (+1.28 D, P < 0.001). Uzun dönem takipte düzleşme 4 yıl sonra bile devam etmiştir 1).
Hızlandırılmış protokol, ışınlama yoğunluğunu artırarak ve ışınlama süresini kısaltarak tedavi süresini azaltır, ancak kanıtlar tutarlı değildir1). Bazı çalışmalar standart yöntemle benzer klinik parametreler gösterirken, diğerleri kornea düzleşmesi ve sertleşmesinin daha zayıf olduğunu bildirmektedir. Hızlandırılmış Epi-on ve standart Epi-off yöntemlerini karşılaştıran çalışmalar eşdeğer etkinlik göstermiştir, ancak veriler sınırlıdır.
Epi-on yönteminde, kornea epiteli korunurken riboflavin kornea stromasına nüfuz ettirilir. Kornea epiteli hidrofobik olduğu için riboflavinin geçişi zordur ve aşağıdaki yöntemlerle nüfuziyet artırılır1).
Kimyasal katkı maddeleri: Epitel bariyerinin geçirgenliğini artırmak için benzalkonyum klorür (BAC), EDTA, trometamol ve lokal anestezikler eklenir.
İyontoforez: Elektriksel gradyan kullanılarak yüklü riboflavin moleküllerinin epitel boyunca hareket ettirilmesi yöntemidir.
Riboflavin konsantrasyonunun artırılması: Bazen %0.1 yerine %0.25-0.5 konsantrasyonunda solüsyonlar kullanılır.
Standart bir protokol oluşturulmamıştır ve çalışmalarda çeşitli riboflavin solüsyonları ve katkı maddeleri kullanılmaktadır. Şu anda önerilen standart bir Epi-on yöntemi bulunmamaktadır1).
Epi-on yönteminin sistematik incelemesinde, CXL’den 3-12 ay sonra UDVA’da 0.22-0.28 logMAR iyileşme görülmüştür. Ancak CDVA değişimi ve Kmax azalması istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Bazı karşılaştırmalı çalışmalar, Epi-off ve Epi-on grupları arasında Kmax azalmasında fark olduğunu göstermiştir. Al Fayez ve ark. (36 aylık takip) Epi-off grubunda Kmax’ın -2.4 D azaldığını, Epi-on grubunda ise +1.1 D arttığını bildirmiştir (P < 0.0001)1). Bu sonuçlar, Epi-on yönteminin etkinliğinin Epi-off yöntemine göre daha düşük olabileceğini göstermektedir1).
Karşılaştırmalı çalışmalar tutarlı bir şekilde Epi-on yönteminde ağrının daha az olduğunu göstermektedir. 70 kişilik bir çalışmada, 1-5 arası ağrı skalasında Epi-on grubunun ortalaması 2, Epi-off grubunun ortalaması 4 olarak bulunmuştur (P = 0.0035).
| Gösterge | Epi-off yöntemi | Epi-on yöntemi |
|---|---|---|
| Kmax değişimi | Anlamlı düzleşme | Etki sınırlı |
| CDVA | Anlamlı iyileşme | İyileşme belirsiz |
8 karşılaştırmalı çalışmayı içeren bir meta-analizde, 1 yıllık takipte UDVA ve CDVA’da anlamlı fark bulunmadı. Ancak ortalama K değerindeki azalma Epi-off yönteminde anlamlı derecede daha fazlaydı (standartlaştırılmış ortalama fark 0.28, P = 0.03). İyontoforez kullanılan Epi-on yöntemiyle karşılaştırıldığında fark daha da büyüdü (standartlaştırılmış ortalama fark 0.43, P = 0.01).
KERALINK çalışması, 10-16 yaş arası ilerleyici keratokonuslu 60 hastayı içeren randomize kontrollü bir çalışmadır3). CXL grubunda 18. ayda K2 (dik keratometri) 49.7 ± 3.8 D iken, standart tedavi grubunda 53.4 ± 5.8 D idi ve düzeltilmiş ortalama fark -3.0 D (%95 GA: -4.9 ila -1.1, P = 0.002) ile CXL grubu anlamlı derecede daha iyiydi3). İlerleme CXL grubunda %7, standart tedavi grubunda %43 idi ve CXL, ilerleme riskini %90 azalttı (OR 0.1, P = 0.004)3).
CXL, genç hastaların çoğunda keratokonus ilerlemesini durdurur. CXL, ilerleyici hastalıkta birinci basamak tedavi olarak düşünülmelidir3).
78 çocuk hastanın gözünü içeren 5 yıllık takipli prospektif kohort çalışmasında, Epi-off grubunda ortalama 3.18 D korneal düzleşme elde edilirken, hızlandırılmış Epi-on grubunda sadece 0.09 D idi. Hızlandırılmış Epi-on grubunun %9.4’ünde (3/32 göz) ilerleme görülürken, Epi-off grubunda 5 yılda ilerleme görülmedi.
Şu anda, Epi-off yönteminin kornea düzleştirme ve ilerlemeyi durdurma açısından daha üstün olduğuna dair kanıtlar birikmiştir 1). Özellikle uzun dönem verilerinde, Epi-off yöntemi 5 yıl sonra bile ilerlemeyi durdururken, Epi-on yönteminde bazı vakalarda ilerleme görülmektedir. Öte yandan, Epi-on yönteminin daha az ağrı ve daha hızlı iyileşme avantajı vardır. Kimyasal katkı maddeleriyle yapılan Epi-on yönteminin, iyontoforez yöntemine göre K değeri azalması açısından Epi-off yöntemine eşdeğer olduğu bildirilmiştir. Nihai yöntem seçimi her vaka için ayrı ayrı değerlendirilir.
Epi-off yönteminin komplikasyonları
Korneal Haze: Ameliyattan 1-2 ay sonra ortaya çıkar ve genellikle 6-12 ay içinde kaybolur. Kalıcı stromal skar oluşma oranının %8,6’ya kadar çıktığı bildirilmiştir 1).
Enfeksiyöz Keratit: %0,0017 oranında bildirilmiştir. Tümü Epi-off yöntemiyle ilgilidir 1).
Aseptik İnfiltrasyon: Ameliyat sonrası erken dönemde ortaya çıkar ve steroid damlalarla geriler 1).
Kalıcı Epitel Defekti: Epitel iyileşmesinde gecikme, korneal erime riski oluşturabilir.
Epi-on yönteminin komplikasyonları
Hiperemi ve Yabancı Cisim Hissi: Genellikle ameliyattan sonraki 24 saat içinde kaybolan geçici bulgulardır.
Fotofobi: Ameliyat sonrası erken dönemde geçici bir semptom olarak bildirilmiştir.
Kornea Epitel Hasarı: Hızlandırılmış Epi-on çalışmasında, yaygın punktat yüzeyel keratopati ile birlikte fotokeratit bildirilmiştir.
Genel Eğilim: Haze, skar ve mikrobiyal enfeksiyon yalnızca Epi-off çalışmalarında bildirilmiştir.
Diğer komplikasyonlar arasında kornea ödemi, aşırı düzleşmeye bağlı hipermetropi ve endotel hasarı sayılabilir 1). Endotel hasarı, 400 μm’den ince korneaya UVA ışını uygulandığında risk artar. Geçici endotel hücre sayısında azalma görülür, ancak genellikle 6 ay içinde normale döner 2).
CXL, riboflavini ışığa duyarlılaştırıcı olarak kullanarak kornea stromasında lokal fotopolimerizasyon oluşturur ve kollajen lifleri arasındaki biyokimyasal bağları artırır 2). Bu, yapısal olarak zayıf korneayı sertleştirir ve ektazinin ilerlemesini engeller.
UVA ışığı (365 nm) ile ışınlama, riboflavini uyarır ve reaktif oksijen türleri üretir. Reaktif oksijen türleri, kollajen molekülleri arasında yeni kovalent bağlar oluşturarak kollajen lif çapında artışa ve lifler arası mesafede genişlemeye yol açar. Bu değişiklikler kornea stromasının ön 300 μm’sinde yoğunlaşır.
Kornea epiteli, riboflavin için bir geçirgenlik bariyeri görevi görür. Epi-off yönteminde epitel kaldırılarak riboflavin doğrudan kornea stromasına ulaşır. Epi-on yönteminde epitelden geçen riboflavin miktarı sınırlıdır, bu nedenle stromada çapraz bağ oluşumu azalır ve etkinlik düşebilir 1). Kimyasal katkı maddeleri ve iyontoforez bu sınırlamayı aşmak için yapılan girişimlerdir, ancak standart bir yöntem henüz oluşturulmamıştır 1).
Kornea direnç faktörü ve korneal histerezis gibi biyomekanik parametreler CXL sonrası küçük değişiklikler gösterir, ancak aynı cihazdan türetilen özel değişkenler sertleşmeyi düşündüren değişiklikler göstermiştir 2).
KERALINK çalışması, 10-16 yaş arası genç keratokonus hastalarında yapılan randomize kontrollü bir çalışmadır ve CXL’nin genç hastaların çoğunda 18 ay sonra keratokonus ilerlemesini durdurduğunu göstermiştir 3). CXL grubunda ilerleme oranı %7 iken standart tedavi grubunda %43 idi ve ilerleme riskinde %90 azalma sağlandı 3). Bu sonuçlar, özellikle hızlı ilerleyen genç hastalarda CXL’nin birinci basamak tedavi olarak erken düşünülmesi gerektiğini desteklemektedir 3).
