Thiel-Behnke Kornea Distrofisi

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Bu Hastalığın Özeti

• Thiel-Behnke kornea distrofisi (TBCD), TGFBI genindeki Arg555Gln mutasyonuna bağlı otozomal dominant geçişli bir Bowman tabakası distrofisidir.
• Petek (bal peteği) şeklinde kornea bulanıklığı ve tekrarlayan kornea epitel erozyonları ile karakterizedir.
• Ön segment OCT’sinde Bowman membranının testere dişi deseni (sawtooth pattern) karakteristik bir bulgudur.
• Elektron mikroskopisinde kıvrımlı kollajen lifler (curly collagen fiber) TBCD için spesifiktir.
• Fototerapötik keratektomi (PTK) ilk tedavi seçeneğidir ancak nüks eder.
• Reis-Bücklers kornea distrofisi (RBCD) farklı bir gen mutasyonuna sahiptir ve ayrı bir hastalık olarak kabul edilir.

1. Thiel-Behnke Kornea Distrofisi Nedir?

Thiel-Behnke kornea distrofisi (Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD), petek (bal peteği) kornea distrofisi olarak da adlandırılan epitelyal-stromal TGFBI ilişkili kornea distrofilerinden biridir. Otozomal dominant geçişli olup, kromozom 5q31’de yer alan TGFBI genindeki Arg555Gln (R555Q) mutasyonu en sık görülen nedensel mutasyondur ^1,2.

TBCD ilerleyici ve iki taraflı olarak ortaya çıkar. Erken evrede korneanın santral Bowman tabakasını etkiler ve yaşla birlikte periferik kornea ve derin stromaya ilerler. Oldukça nadir bir hastalıktır, prevalansı bilinmemektedir ve mevcut literatür vaka serileri ve vaka raporları ile sınırlıdır ¹.

TGFBI İlişkili Kornea Distrofilerinin Sınıflandırması

TGFBI genindeki mutasyonlar, amino asit değişim bölgesindeki tek bir farklılıkla bile farklı klinik tablolara yol açar. 2015 IC3D revizyonunda epitelyal-stromal TGFBI ilişkili distrofiler adlı anatomik alt kategori oluşturulmuş ve 2024 IC3D Edition 3’te de korunmuştur ^1,2.

Distrofi	Mutasyon
TBCD	Arg555Gln
RBCD	Arg124Leu
Granüler tip 1	Arg555Trp
Latis tip 1	Arg124Cys

Q TBCD ve Reis-Bücklers kornea distrofisi (RBCD) arasındaki fark nedir?

A

TBCD ve RBCD, her ikisi de TGFBI gen mutasyonuna bağlı Bowman tabakası distrofileridir ve geçmişte karıştırılmış olsalar da, Küchle ve ark. (1995) tarafından yapılan ışık ve elektron mikroskobu incelemeleri sonucunda artık ayrı hastalıklar olarak ayırt edilmektedirler³. TBCD’nin temsili mutasyonu Arg555Gln, RBCD’ninki ise Arg124Leu’dur². Klinik olarak RBCD daha invaziv bir seyir izler ve düzensiz, sınırları belirgin bulanıklıklar gösterir. TBCD’de petek benzeri bulanıklıklar ve tırtıklı desen karakteristiktir^3,4. Elektron mikroskopisinde TBCD’de kıvrımlı kollajen lifler, RBCD’de ise çubuk şeklinde cisimcikler görülür³. Kesin tanı için genetik test faydalıdır.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif belirtiler

• Ağrı: Çocukluktan itibaren tekrarlayan kornea epitel erozyonlarına bağlı ağrı görülür. Tekrarlayan erozyon sıklığı yaşla birlikte azalır.
• Görme azalması: Yaş ilerledikçe kornea bulanıklığının artmasıyla görme bozukluğuna ilerler.

Klinik bulgular (doktorun muayenede tespit ettiği bulgular)

• Petek benzeri kornea bulanıklığı: Erken dönemde Bowman tabakasında izole noktasal bulanıklıklar görülür ve zamanla simetrik subepitelyal petek (bal peteği) şeklinde bulanıklığa ilerler. Erişkinlerde bulanıklık yüzeyelden derine ilerler ve periferik korneayı da etkiler^1,3.
• Testere dişi paterni: Ön segment OCT’sinde Bowman tabakasında orta derecede reflektif testere dişi paterni (sawtooth pattern) görülür. Bu, RBCD’nin keskin sınırlı yüksek reflektif bandının aksine, TBCD için karakteristik bir bulgudur⁴.
• Kornea yüzeyinde düzensiz kabarıklıklar: Yarık lamba mikroskobunda kornea yüzey düzensizliği gözlenir.

3. Nedenler ve risk faktörleri

Nedenler

TGFBI geni, hücre hareketi, yapışması, farklılaşması ve büyümesinde rol oynayan TGFβ ile indüklenen proteini (keratoepitelin) kodlar. Arg555Gln mutasyonunun, üretilen keratoepitelinin agregat protein haline gelerek kornea dokusunda anormal birikime yol açtığı düşünülmektedir².

TBCD’de en yaygın mutasyon Arg555Gln’dir, ancak Met502Val/Arg555Gln ve Gly623_His626del gibi diğer mutasyonlar da bildirilmiştir².

Kalıtım şekli

Otozomal dominant kalıtımdır. Mutasyon taşıyan ebeveynden çocuğa %50 olasılıkla geçer.

Genetik danışmanlık

TBCD otozomal dominant kalıtıldığı için aile öyküsünün sorgulanması önemlidir. Kesin tanı için TGFBI geninin genetik testi faydalıdır. Tekrarlayan kornea erozyonlarının sıklığı yaşla birlikte azalma eğilimindedir, ancak kornea bulanıklığı kademeli olarak ilerlediğinden düzenli göz muayeneleri gereklidir.

4. Tanı ve test yöntemleri

Görüntüleme

Yarık lamba biyomikroskopisi: Petek benzeri subepitelyal opasiteler görülür. Erken dönemde izole noktasal opasiteler olarak izlenir¹.

Ön segment OCT: Bowman membranının epitelyal tarafına doğru uzanan orta derecede reflektif testere dişi paterni (sawtooth pattern) izlenir. Sınırlarının belirsiz olmasıyla, RBCD’deki keskin sınırlı yüksek reflektif banttan ayrılır ve in vivo noninvaziv ayırımda faydalıdır⁴.

Konfokal mikroskopi: Bowman tabakası ve epitel içinde düzensiz reflektif birikintileri gösterir¹.

Patoloji ve Genetik Test

Elektron mikroskopisi: Kıvrımlı kollajen lifler (curly collagen fiber) TBCD için spesifik (patognomonik) bir bulgudur. RBCD’de çubuk şeklinde cisimcikler (rod-shaped body) görülmesiyle ayırt edilir³.

Genetik test: TGFBI geninde Arg555Gln mutasyonu doğrulanır. Kesin tanı için en faydalı yöntemdir^1,2.

Işık mikroskopisi: Bowman tabakası fibrosellüler pannus ile yer değiştirmiştir ve Masson trikrom boyaması pozitiftir³.

Ayırıcı Tanı

RBCD ile ayırıcı tanı en önemlisidir ve klinik benzerlik nedeniyle genetik test zorunludur. Lattice korneal distrofi tip 1 amiloid birikimine bağlı lineer opasiteler, granüler korneal distrofi tip 1 ise hyalin benzeri granüler opasiteler gösterir. Her ikisi de TGFBI gen mutasyonudur ancak mutasyon bölgeleri farklıdır.

Q Kıvrımlı kollajen lif (curly collagen fiber) nedir?

A

Kıvrımlı kollajen lif (curly collagen fiber), TBCD’de elektron mikroskopisinde gözlenen spesifik bir bulgudur. Normal kollajen liflerden farklı bir morfoloji gösterir ve TBCD dokusunda birikir. RBCD’de çubuk şeklinde cisimcikler (rod-shaped body) spesifik bulgudur ve bu elektron mikroskopi farkı iki hastalığın ayırımında yardımcı olur. Ancak elektron mikroskopi klinik olarak kolay bulunmadığından, kesin tanı için TGFBI gen testi önerilir.

5. Standart Tedavi Yöntemleri

TBCD için en uygun tedavi yöntemi konusunda fikir birliği yoktur.

Konservatif Tedavi

Tekrarlayan kornea epitel erozyonları için sık suni gözyaşı damlası, hipertonik salin damlası ve tedavi amaçlı kontakt lens ile koruma uygulanır.

PTK (Terapötik Lazer Keratektomi)

PTK ilk basamak tedavidir. Kornea bulanıklığını giderir ve görme keskinliğini artırır. Hieda ve ark. (2013) tarafından genetik olarak doğrulanmış TBCD’li 5 hastanın 10 gözünde yapılan orta dönem sonuçlarda, ortalama logMAR BCVA’da -0.55 iyileşme ve orta dönemde stabil görme ve kornea saydamlığı bildirilmiştir. Ancak PTK sonrası nüks görülür; aynı raporda 10 gözün 5’inde santral yüzeyel bulanıklık nüksü ve bunların 4’ünde iki veya daha fazla sıra görme kaybı eşlik etmiştir ⁵. Her PTK seansında yaklaşık 50 μm kornea stroması çıkarıldığından, uygulama sayısı sınırlıdır ².

Kornea Nakli

PTK sonrası tekrarlayan nükslerde, bulanıklığın derinliğine göre yüzeyel veya derin lameller keratoplasti endikedir. Kornea nakli sonrasında bile, konak kornea epiteli ile kaplı greft stromasının yüzeyel katmanlarında nüks oluşabilir. Tekrarlayan nüksler ve derin stromal birikim durumunda penetran keratoplasti gerekir ^1,2.

Bowman Tabakası Nakli

Son yıllarda, donör Bowman tabakasının nakledildiği Bowman tabakası onlay grefti umut verici bir cerrahi müdahale olarak bildirilmiştir. Geleneksel lameller keratoplastiye göre daha az invazivdir ve alıcının kornea dokusunu daha fazla korurken nüks ve greft komplikasyonu riskini azaltır.

Tedavide Dikkat Edilmesi Gerekenler

PTK ve kornea nakli sonrası nüks oranı yüksektir ve birden fazla müdahale gerekebilir. TGFBI distrofisinde anormal protein kornea epiteli kaynaklı olduğundan, yüzeyel nakil seçilse bile epitel-greft birleşim yerinde nüks oluşabilir. PTK uygulama sayısı kornea kalınlığı ile sınırlı olduğundan, gelecekteki tedavi seçenekleri dikkate alınarak planlı yönetim önemlidir.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizması

Keratoepitelinin Anormal Birikimi

TGFBI geninin ürünü olan keratoepitelin, gen mutasyonu nedeniyle agregat protein haline gelir ve kornea dokusunda birikir. Her mutasyon farklı agregatlar oluşturduğundan, aynı TGFBI gen mutasyonu bile farklı klinik tablolara yol açar. TBCD’de kıvrımlı kollajen lifler, RBCD’de ise çubuk şekilli cisimcikler olarak birikir ^2,3.

Otofaji Bozukluğu

Otofajinin (kendi kendini yeme) bozulmasının, kornea fibroblastlarında mutant TGFBI proteininin birikmesine yol açtığı hipotezi öne sürülmüştür. Normalde gereksiz proteinler otofaji ile parçalanır, ancak bu mekanizma bozulduğunda anormal protein birikir ve kornea bulanıklığı ilerler ².

Histolojik Bulgular

Epitel hücre tabakasının kalınlığı düzensizleşir ve bazal epitel hücre tabakasında kısmi defekt görülür. Epitel ile stroma arasında testere dişi şeklinde fibröz doku oluşur. Bowman membranı fibrosellüler pannus ile yer değiştirir ve Masson trikrom boyaması ile pozitif boyanır ³.

Q PTK sonrası ne kadar nüks olur?

A

PTK sonrası nüks kaçınılmazdır, ancak zamanlaması mutasyonun homozigot veya heterozigot olmasına göre değişir. Hieda ve arkadaşlarının genetik olarak doğrulanmış TBCD’li 5 hasta (10 göz) üzerinde yaptığı çalışmada, ortalama logMAR BCVA -0.55 iyileşirken, 10 gözün 5’inde santral yüzeyel bulanıklık nüksü görülmüş ve bunların 4’ünde iki veya daha fazla sıra görme kaybı oluşmuştur ⁵. Heterozigotlarda nükse kadar geçen süre nispeten yavaştır ve yeniden tedavi gerektiren vakalar azdır. Buna karşılık, homozigotlarda nüks ameliyattan 1-2 yıl sonra ortaya çıkar ve sıklıkla tekrarlayan PTK veya kornea nakli gerekir ². Nüks, PTK sonrası epitelyal iyileşme yüzeyinde, yani epitel ile stromanın temas ettiği yüzeyde meydana gelir.

Tıbbi Bilgilere İlişkin Sorumluluk Reddi

Bu makalenin içeriği yalnızca sağlık profesyonellerine bilgi sağlamak amacıyla hazırlanmıştır ve bireysel tanı veya tedavi için temel oluşturmaz. Hastanın durumuna göre klinik kararlar ilgili hekim tarafından verilmelidir.

8. Kaynaklar

1. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414. PMCID: PMC10906208. doi:10.1097/ICO.0000000000003420. PubMed
2. Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
3. Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
4. Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
5. Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed

---