Distrofia da Córnea de Thiel-Behnke

Pontos Principais em Resumo

Resumo desta Doença

• A distrofia corneana de Thiel-Behnke (TBCD) é uma distrofia da camada de Bowman autossômica dominante causada pela mutação Arg555Gln no gene TGFBI.
• Caracteriza-se por opacidade corneana em favo de mel (honeycomb) e erosão epitelial recorrente.
• A OCT de segmento anterior mostra padrão dente de serra (sawtooth pattern) da membrana de Bowman como achado característico.
• Fibras de colágeno encaracoladas (curly collagen fiber) na microscopia eletrônica são específicas da TBCD.
• A ceratectomia fototerapêutica (PTK) é a primeira escolha, mas recorre.
• A distrofia corneana de Reis-Bücklers (RBCD) tem mutação genética diferente e é considerada uma doença separada.

1. O que é a Distrofia Corneana de Thiel-Behnke?

A distrofia corneana de Thiel-Behnke (Thiel-Behnke corneal dystrophy: TBCD), também chamada de distrofia corneana em favo de mel (honeycomb), é uma das distrofias corneanas epitelial-estromais relacionadas ao TGFBI. É autossômica dominante, e a mutação causadora típica é Arg555Gln (R555Q) no gene TGFBI localizado no cromossomo 5q31 ^1,2.

A TBCD é progressiva e bilateral. Inicialmente afeta a camada de Bowman na região central da córnea, progredindo para a periferia e estroma profundo com a idade. É uma doença muito rara, com prevalência desconhecida, e a literatura atual limita-se a séries de casos e relatos de casos ¹.

Classificação das Distrofias Corneanas Relacionadas ao TGFBI

Mutações no gene TGFBI podem causar apresentações clínicas diferentes mesmo com diferença de um único aminoácido. Na revisão IC3D de 2015, uma nova subcategoria anatômica chamada distrofia epitelial-estromal relacionada ao TGFBI foi criada e mantida na IC3D Edição 3 de 2024 ^1,2.

Distrofia	Mutação
TBCD	Arg555Gln
RBCD	Arg124Leu
Granular tipo 1	Arg555Trp
Reticular tipo 1	Arg124Cys

Q Qual a diferença entre TBCD e distrofia corneana de Reis-Bücklers (RBCD)?

A

TBCD e RBCD são ambas distrofias da camada de Bowman causadas por mutações no gene TGFBI, e anteriormente eram confundidas, mas após reexame por microscopia óptica e eletrônica por Küchle et al. (1995), agora são distinguidas como doenças separadas³. A mutação representativa do TBCD é Arg555Gln, e do RBCD é Arg124Leu². Clinicamente, o RBCD tem um curso mais invasivo, apresentando opacidades irregulares e bem delimitadas. No TBCD, opacidades em favo de mel e padrão serrilhado são características^3,4. Na microscopia eletrônica, o TBCD apresenta fibras colágenas encaracoladas, e o RBCD apresenta corpos em forma de bastão³. O teste genético é útil para o diagnóstico definitivo.

2. Principais sintomas e achados clínicos

Sintomas subjetivos

• Dor: Dor associada a erosões epiteliais corneanas recorrentes desde a infância. A frequência das erosões recorrentes diminui com a idade.
• Diminuição da visão: Com o avanço da idade, a opacidade da córnea aumenta, levando à deficiência visual.

Achados clínicos (achados confirmados pelo médico no exame)

• Opacidade corneana em favo de mel: Nos estágios iniciais, observam-se manchas isoladas na membrana de Bowman, que progridem gradualmente para opacidade subepitelial simétrica em favo de mel (honeycomb). Em adultos, a opacidade avança das camadas superficiais para as profundas e pode se estender à córnea periférica^1,3.
• Padrão serrilhado: A OCT de segmento anterior mostra um padrão serrilhado (sawtooth pattern) de refletividade média na membrana de Bowman. Isso contrasta com a banda hiper-refletiva bem definida na RBCD e é um achado característico da TBCD⁴.
• Elevações irregulares na superfície corneana: A irregularidade da superfície da córnea é observada à lâmpada de fenda.

3. Causas e Fatores de Risco

Causas

O gene TGFBI codifica a proteína induzida por TGFβ (ceratoepitelina), envolvida na migração, adesão, diferenciação e crescimento celular. Acredita-se que a mutação Arg555Gln produza ceratoepitelina que se agrega como proteína e se deposita anormalmente no tecido corneano².

A mutação mais comum na TBCD é Arg555Gln, mas outras mutações como Met502Val/Arg555Gln e Gly623_His626del também foram relatadas².

Padrão de herança

Herança autossômica dominante. Transmitida de um genitor com a mutação para o filho com probabilidade de 50%.

Aconselhamento genético

Como a TBCD é autossômica dominante, a verificação do histórico familiar é importante. O teste genético do gene TGFBI é útil para o diagnóstico definitivo. A frequência de erosões corneanas recorrentes tende a diminuir com a idade, mas a opacidade da córnea progride gradualmente, sendo necessárias consultas oftalmológicas regulares.

4. Diagnóstico e Métodos de Exame

Exames de imagem

Exame com lâmpada de fenda: Confirmar opacidades subepiteliais em favo de mel. Nos estágios iniciais, são observadas como opacidades puntiformes isoladas ¹.

OCT de segmento anterior: Mostra um padrão serrilhado (sawtooth pattern) de refletividade média que se estende em direção ao lado epitelial da membrana de Bowman. Diferencia-se das bandas hiperrefletivas com bordas nítidas da RBCD por ter bordas mal definidas, sendo útil na diferenciação não invasiva in vivo ⁴.

Microscopia confocal: Visualiza depósitos refletivos irregulares na camada de Bowman e no epitélio ¹.

Exame Patológico e Genético

Microscopia eletrônica: Fibras de colágeno encaracoladas (curly collagen fiber) são um achado patognomônico para TBCD. Na RBCD, são observados corpos em forma de bastão (rod-shaped body), diferenciando-as ³.

Teste genético: Confirmar a mutação Arg555Gln no gene TGFBI. É o mais útil para o diagnóstico definitivo ^1,2.

Microscopia óptica: A camada de Bowman é substituída por um pannus fibrovascular e mostra coloração positiva com tricrômico de Masson ³.

Diagnóstico Diferencial

A diferenciação da RBCD é a mais importante, pois as apresentações clínicas são semelhantes, tornando o teste genético obrigatório. A distrofia corneana reticular tipo 1 apresenta opacidades lineares devido a depósitos de amiloide, e a distrofia corneana granular tipo 1 apresenta opacidades granulares vítreas. Ambas são mutações no gene TGFBI, mas em locais diferentes.

Q O que são fibras de colágeno encaracoladas (curly collagen fiber)?

A

Fibras de colágeno encaracoladas são um achado específico observado na microscopia eletrônica na TBCD. Elas têm uma morfologia diferente das fibras de colágeno normais e se acumulam no tecido da TBCD. Na RBCD, corpos em forma de bastão (rod-shaped body) são o achado específico, e essa diferença nos achados da microscopia eletrônica ajuda a diferenciar as duas doenças. No entanto, a microscopia eletrônica não é facilmente realizada clinicamente, portanto, o teste genético do TGFBI é recomendado para o diagnóstico definitivo.

5. Métodos de Tratamento Padrão

Não há consenso sobre o melhor tratamento para TBCD.

Tratamento Conservador

Para erosão epitelial recorrente, são utilizadas lágrimas artificiais frequentes, colírios de soro hipertônico e proteção com lentes de contato terapêuticas.

PTK (Ceratectomia Laser Terapêutica)

PTK é a primeira escolha para tratamento inicial. Remove a opacidade corneana e melhora a visão. Em um estudo de médio prazo por Hieda et al. (2013) em 5 casos (10 olhos) de TBCD com diagnóstico genético confirmado, a média de logMAR BCVA melhorou em −0,55, e foi relatada visão estável e transparência corneana em médio prazo. No entanto, ocorre recorrência após PTK; no mesmo relato, recorrência de opacidade superficial central foi observada em 5 de 10 olhos, e 4 deles foram acompanhados por perda de visão de duas ou mais linhas ⁵. Como uma sessão de PTK remove aproximadamente 50 μm de estroma corneano, o número de sessões é limitado ².

Transplante de Córnea

Em casos com recorrência repetida após PTK, o transplante de córnea superficial ou profundo é indicado dependendo da profundidade da opacidade. Mesmo após o transplante de córnea, pode ocorrer recorrência na camada superficial do enxerto coberta pelo epitélio corneano do hospedeiro. Se a recorrência for repetida e levar a depósitos no estroma profundo, o transplante de córnea penetrante é necessário ^1,2.

Transplante de Camada de Bowman

Nos últimos anos, o transplante de camada de Bowman de doador (enxerto de sobreposição da camada de Bowman) foi relatado como uma intervenção cirúrgica promissora. É menos invasivo que o transplante lamelar convencional, preserva mais tecido corneano do receptor enquanto reduz o risco de recorrência e complicações do enxerto.

Notas de Tratamento

As taxas de recorrência após PTK e transplante de córnea são altas, e múltiplos procedimentos podem ser necessários. Na distrofia TGFBI, como a proteína anormal é derivada do epitélio corneano, mesmo se um transplante superficial for escolhido, a recorrência pode ocorrer na junção epitélio-enxerto. O número de sessões de PTK é limitado pela espessura da córnea, portanto, o manejo planejado considerando opções futuras de tratamento é importante.

6. Fisiopatologia e Mecanismo Detalhado

Depósito Anormal de Ceratoepitelina

A ceratoepitelina, produto do gene TGFBI, torna-se uma proteína agregada devido a mutações genéticas e deposita-se no tecido corneano. Como cada mutação forma agregados diferentes, mesmo mutações no mesmo gene TGFBI resultam em quadros clínicos distintos. Na TBCD, deposita-se como fibras colágenas encaracoladas, enquanto na RBCD deposita-se como corpos em forma de bastão ^2,3.

Distúrbio da Autofagia

Foi proposta a hipótese de que o distúrbio da autofagia leva ao acúmulo de proteína TGFBI mutante nos fibroblastos corneanos. Normalmente, proteínas desnecessárias são degradadas por autofagia, mas quando esse mecanismo é prejudicado, a proteína anormal se acumula e a opacidade corneana progride ².

Achados Histológicos

A espessura da camada epitelial é irregular com defeito parcial da camada basal epitelial. Tecido fibroso forma-se em dente de serra entre o epitélio e o estroma. A membrana de Bowman é substituída por pannus fibrovascular, e cora-se positivamente com tricrômico de Masson ³.

Q Qual a taxa de recorrência após PTK?

A

A recorrência após PTK é inevitável, mas o momento difere conforme a homozigose ou heterozigose da mutação. Em um estudo de Hieda et al. com 5 casos (10 olhos) de diagnóstico genético de TBCD, a média de logMAR BCVA melhorou −0,55, enquanto 5 dos 10 olhos apresentaram recorrência de opacidade superficial central, e 4 deles tiveram diminuição da acuidade visual de duas ou mais linhas ⁵. Em heterozigotos, o curso da recorrência é relativamente lento, e poucos necessitam de retratamento. Já em homozigotos, a recorrência ocorre 1-2 anos após a cirurgia, frequentemente exigindo PTK repetido ou transplante de córnea ². A recorrência ocorre na superfície de reparo epitelial pós-PTK, ou seja, na interface entre epitélio e estroma.

Isenção de Responsabilidade sobre Informações Médicas

O conteúdo deste artigo destina-se a fornecer informações a profissionais de saúde e não constitui base para diagnóstico ou tratamento individual. As decisões clínicas devem ser tomadas pelo médico assistente de acordo com a condição do paciente.

8. Referências

1. Weiss JS, Rapuano CJ, Seitz B, et al. IC3D Classification of Corneal Dystrophies—Edition 3. Cornea. 2024;43(4):466-527. PMID: 38359414. PMCID: PMC10906208. doi:10.1097/ICO.0000000000003420. PubMed
2. Lakshminarayanan R, Chaurasia SS, Anandalakshmi V, et al. Clinical and genetic aspects of the TGFBI-associated corneal dystrophies. Ocul Surf. 2014;12(4):234-251. PMID: 25284770. doi:10.1016/j.jtos.2013.12.002. PubMed
3. Küchle M, Green WR, Völcker HE, Barraquer J. Reevaluation of corneal dystrophies of Bowman’s layer and the anterior stroma (Reis-Bücklers and Thiel-Behnke types): a light and electron microscopic study of eight corneas and a review of the literature. Cornea. 1995;14(4):333-354. PMID: 7671605. doi:10.1097/00003226-199507000-00001. PubMed
4. Nishino T, Kobayashi A, Mori N, Yokogawa H, Sugiyama K. In vivo Imaging of Reis-Bücklers and Thiel-Behnke Corneal Dystrophies Using Anterior Segment Optical Coherence Tomography. Clin Ophthalmol. 2020;14:2601-2607. PMID: 32982153. PMCID: PMC7490037. doi:10.2147/OPTH.S265136. PubMed
5. Hieda O, Kawasaki S, Wakimasu K, Yamasaki K, Inatomi T, Kinoshita S. Clinical outcomes of phototherapeutic keratectomy in eyes with Thiel-Behnke corneal dystrophy. Am J Ophthalmol. 2013;155(1):66-72.e1. PMID: 22967865. doi:10.1016/j.ajo.2012.06.022. PubMed

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