A ceratite por herpes simples é uma inflamação da córnea causada pela infecção pelo vírus do herpes simples (HSV). Na maioria dos casos, o vírus causador é o tipo 1 (HSV-1), e os casos causados pelo tipo 2 (HSV-2) são extremamente raros. O HSV é um vírus neurotrópico pertencente à subfamília Alphaherpesvirinae da família Herpesviridae, que estabelece infecção latente no gânglio trigeminal e persiste por toda a vida.
São raros os casos que desenvolvem ceratite na infecção primária. Geralmente, o HSV latente no gânglio trigeminal é reativado por fatores desencadeantes como febre, resfriado, estresse ou exposição à radiação ultravioleta, e viaja através do nervo trigeminal até a córnea, causando diversas lesões. Sua principal característica é ser uma doença recidivante, e a anamnese cuidadosa, independentemente do tipo de doença, constitui o ponto de partida para o diagnóstico e a determinação da conduta terapêutica.
Com base em estimativas populacionais de 2016, a incidência global de ceratite por HSV é de 24,0 casos por 100 000 pessoas ao ano, com aproximadamente 1,7 milhão de pessoas afetadas em todo o mundo a cada ano2). Destes, a forma epitelial representa cerca de 16,1 casos por 100 000 (aproximadamente 1,2 milhão anuais) e a forma estromal cerca de 4,9 casos por 100 000 (aproximadamente 370 000 anuais)2). Estima-se que cerca de 230 000 pessoas por ano adquirem deficiência visual monocular (acuidade visual inferior a 6/12) relacionada à ceratite por HSV2).
Aproximadamente 67% da população mundial (4,85 bilhões de pessoas) tem infecção prévia por HSV-1. A prevalência de HSV-1 é especialmente maior fora dos Estados Unidos e da Europa, onde o acesso ao tratamento também é limitado, portanto, a carga real da doença provavelmente está subestimada2). A ceratite por HSV é a principal causa de cegueira corneal em países desenvolvidos. Em particular, a forma estromal resulta em acuidade visual corrigida inferior a 6/12 em 24-42% dos casos e deficiência visual grave (inferior a 6/60) em 1,5-3,0% dos casos2).
Quanto aos inquéritos epidemiológicos realizados exclusivamente no Japão, a vigilância nacional de ceratite infecciosa mostrou que a ceratite viral ocupa um lugar importante juntamente com a ceratite bacteriana, fúngica e por Acanthamoeba, e a ceratite por HSV é considerada uma doença representativa no Japão que evolui de forma crônica e recorrente, afetando o prognóstico visual1). Quanto à distribuição etária, embora haja muitos casos a partir da meia-idade, a primeira manifestação é observada em uma ampla faixa etária, desde crianças até idosos, e a diminuição da imunidade celular associada ao envelhecimento é um fator que aumenta a taxa de nova incidência6).
A classificação dos tipos de doença proposta pelo Grupo de Estudo de Infecção por Herpes Ocular (Yuichi Ohashi et al., 1995) também foi adotada na 3ª edição da Diretriz de Prática Clínica para Ceratite Infecciosa1). Esta classificação é baseada na localização e na natureza patológica da lesão, constituindo um quadro importante que determina a estratégia de tratamento.
Tipo epitelial (Epithelial type)
Ceratite dendrítica: lesão epitelial ramificada característica com dilatações nas extremidades terminais
Ceratite geográfica: condição na qual o defeito epitelial se expande devido à prolongação da ceratite dendrítica
Tipo estromal (Stromal type)
Ceratite disciforme: opacidade e edema estromal circular devido a uma reação de hipersensibilidade tardia
Ceratite necrosante: opacidade estromal densa com invasão vascular, com risco de perfuração
Tipo endotelial (Endothelial type)
Endotelite corneana: edema corneano e depósitos na superfície posterior como achados principais, opacidade estromal leve
Limbitite corneana: edema em forma de leque com base no limbo, acompanhado de pressão intraocular elevada
Lesões secundárias
Defeito epitelial persistente: defeito epitelial secundário por retardo na cicatrização
Úlcera corneana neurotrófica: úlcera devido a neuropatia sensorial e anormalidade na cicatrização
A forma epitelial é uma patologia decorrente da proliferação viral direta nas células epiteliais, enquanto a forma estromal é dominada pela resposta imune e inflamatória contra o vírus. Na forma endotelial, ainda não está suficientemente elucidado se predomina a infecção direta ou a resposta imune. A úlcera corneana neurotrófica é uma anormalidade na cicatrização sem proliferação viral, não sendo uma lesão inerente ao HSV, mas sim uma complicação secundária. Essas diferenças fisiopatológicas geram diferenças fundamentais na estratégia terapêutica.
Os sintomas subjetivos da ceratite por herpes simples variam significativamente de acordo com o tipo da doença.
A ceratite dendrítica, lesão representativa do herpes corneano epitelial, apresenta 4 características principais para o diagnóstico1).
Com a coloração por fluoresceína, o leito da úlcera é positivo e o epitélio edematoso da borda cora-se com rosa bengala. Quando a ceratite dendrítica se prolonga, o defeito epitelial se expande, assumindo a forma de ceratite geográfica (geographic keratitis). É mais propensa a progredir em pacientes imunocomprometidos ou usuários de esteroides, e a presença de uma borda bem definida com cauda dendrítica (porção sugestiva de forma dendrítica) é um achado diagnóstico importante.
A ceratite herpética é geralmente unilateral, mas a frequência de casos bilaterais é relatada entre 1,3 e 12% na literatura6). Diátese atópica, artrite reumatoide (frequência bilateral de 40%), imunossupressão e idade pediátrica (26%) apresentam maior risco de bilateralidade6).
A ceratite disciforme (disciform keratitis), forma típica da ceratite herpética estromal, caracteriza-se pelos seguintes achados1):
À medida que as recidivas se repetem, a opacidade torna-se irregular e se estende a camadas mais profundas. Como além da opacidade surgem lesões de morfologias variadas, muitos casos são de difícil diagnóstico apenas com os achados da lâmpada de fenda.
A ceratite necrosante (necrotizing keratitis) é uma condição na qual a proliferação do HSV ou a reação imune ao antígeno no estroma corneano se torna excessiva1). Tende a ocorrer em olhos com recidivas repetidas que apresentam invasão vascular, formação de cicatriz e degeneração gordurosa no estroma quando ocorre reativação. Apresenta-se com opacidade estromal densa e irregular acompanhada de invasão vascular e, em casos com defeito epitelial, o afinamento estromal pode progredir para perfuração. Nos últimos anos, os casos graves tornaram-se raros graças ao tratamento precoce e adequado.
A endoteliíte é diagnosticada clinicamente quando se observa edema epitelial e estromal da córnea juntamente com precipitados queráticos (KP) coincidentes com a área da lesão, mas a opacidade estromal corneana e as células na câmara anterior são mínimas1). A forma típica de endoteliíte por HSV é o tipo edema paracentral, no qual o edema corneano surge em forma de leque com base no limbo e KP são observados em seu centro. Pode estar acompanhada de pressão intraocular elevada devido a trabeculite e inflamação do limbo.
O tipo ceratouveítico é uma forma grave que combina ceratite estromal, endoteliíte e irite, caracterizada por hiperemia acentuada, edema corneano, dobras na membrana de Descemet, KP e células na câmara anterior; em casos graves ocorre hipópio.
Em casos com recidivas repetidas, a hipoestesia corneal torna-se acentuada e constitui um importante achado auxiliar para o diagnóstico, independentemente do tipo clínico. Como o diagnóstico virológico é mais difícil nos tipos estromal e endotelial do que no epitelial, o teste de sensibilidade corneal tem maior importância naqueles. Com o estesiômetro de Cochet-Bonnet, é possível avaliar gradualmente o limiar sensorial ajustando o comprimento do fio de náilon, o que também é útil para confirmar a assimetria entre os olhos. Se houver histórico de hiperemia recorrente unilateral e for detectada hipoestesia evidente no lado afetado, isso constitui uma base sólida para suspeitar fortemente de herpes corneal, independentemente do tipo clínico. Vale ressaltar que, nos estágios iniciais da recidiva do tipo epitelial, a hipoestesia pode não ser evidente, portanto, não é possível descartar esta doença apenas com um resultado negativo do teste de sensibilidade.
De acordo com a literatura, a frequência de ceratite por HSV bilateral varia de 1,3% a 12%6). Em um estudo retrospectivo de 30 anos, 4% de todos os pacientes apresentavam envolvimento bilateral na primeira manifestação, e outros 1% tornaram-se bilaterais nas recidivas6). Um estudo de grande escala na Coreia relatou 12%, e um estudo na Índia relatou uma frequência bilateral de até 25%6). A incidência é especialmente alta em pacientes com artrite reumatoide (40%) e em crianças (26%), e a bilateralidade também é mais provável na presença de diátese atópica ou imunossupressão, exigindo atenção6).
A ceratite por herpes simples é causada pelo HSV, um vírus de DNA de fita dupla. O HSV-1 infecta principalmente a região orofacial e o HSV-2 infecta principalmente a região genital, mas ambos podem causar infecção ocular. A maioria dos herpes da córnea é causada pelo HSV-1.
A infecção primária geralmente ocorre de forma assintomática na infância. O vírus viaja através dos axônios dos nervos sensoriais até o gânglio trigêmeo, onde estabelece uma infecção latente permanente. O vírus latente é reativado por algum fator desencadeante e chega à córnea através do nervo trigêmeo, causando inflamação recorrente.
As seguintes condições apresentam alto risco de desenvolvimento bilateral6).
A ceratite por HSV após transplante de córnea foi relatada com uma incidência de 9,73% em um estudo retrospectivo chinês (411 casos)7). Sessenta e cinco por cento dos casos ocorrem entre 1 e 3 meses de pós-operatório, e acredita-se que o uso pós-operatório de esteroides promova a reativação viral7). A frequência por tipo de ceratite por HSV pós-transplante foi: epitelial 27,5%, estromal necrosante 20%, mista 42,5% e endotelial 10%7). O transplante de córnea em olhos com histórico de ceratite por HSV apresenta um risco significativamente maior de rejeição e falência do enxerto em comparação ao transplante para ceratocone ou distrofia corneana de Fuchs7).
O Guia de Prática Clínica para Ceratite Infecciosa, 3.ª edição1), apresenta o seguinte com base nos critérios diagnósticos do Grupo de Estudo de Infecção por Herpes Ocular.
No entanto, como o isolamento e a cultura viral raramente são realizados na prática clínica diária, o diagnóstico é feito combinando os achados da lâmpada de fenda, diagnósticos complementares e exames virológicos.
Em casos típicos, o diagnóstico é possível apenas com os achados da lâmpada de fenda. No tipo epitelial, observa-se úlcera dendrítica com dilatações terminais; no tipo estromal, opacidade superficial discoide e anel imune; na endotelite, edema corneano setorial e precipitados ceráticos (KP) — achados específicos de cada forma clínica. A coloração com fluoresceína e rosa bengala sob filtro de Wood é utilizada em conjunto.
O teste de sensibilidade corneana é um exame auxiliar útil para o diagnóstico do herpes corneano. O estesiômetro de Cochet-Bonnet é recomendado por sua simplicidade e por permitir a avaliação gradual do grau de hipoestesia corneana 1). Em casos com recorrências repetidas, observa-se diminuição acentuada da sensibilidade, mas não é um teste específico e nem sempre é útil em casos de primeiro episódio ou leves.
A 3ª edição do Guia de Prática Clínica para Ceratite Infecciosa recomenda condicionalmente os seguintes exames 1).
É importante diferenciar da ceratite dendrítica falsa e outras doenças que apresentam lesões semelhantes.
| Doença diferencial | Pontos do diagnóstico diferencial |
|---|---|
| Ceratite por herpes-zóster (VZV) | Lesões pseudodendríticas: sem dilatações terminais, coloração por fluoresceína fraca, sinal de Hutchinson, acompanhadas de erupção cutânea. |
| Ceratite por Acanthamoeba | Dor intensa, neurite corneana radial, histórico de uso de lentes de contato |
| Erosão corneana recorrente | Início agudo ao despertar, dor intensa, histórico de trauma |
| Ceratopatia tóxica medicamentosa | Histórico de uso de colírios, ceratopatia pontilhada superficial difusa |
| Endoteliite corneana por CMV | Lesão em moeda, precipitados queráticos lineares, sem resposta ao aciclovir |
| Rejeição de transplante de córnea | Precipitados queráticos limitados à superfície posterior do enxerto, linha de Khodadoust, boa resposta a esteroides |
O diagnóstico diferencial entre endoteliite pós-transplante e rejeição é especialmente importante. Na endoteliite por HSV pós-transplante, os precipitados queráticos distribuem-se além da junção doador-receptor e não melhoram apenas com esteroides, necessitando da adição de antivirais7). Por outro lado, na rejeição endotelial, os precipitados queráticos limitam-se principalmente à superfície posterior do enxerto, e a linha de Khodadoust progride da borda em direção ao centro7).
O teste de sensibilidade corneal é um auxílio diagnóstico valioso para o herpes corneal1). Especialmente em casos com recorrências repetidas, observa-se uma diminuição acentuada da sensibilidade corneal. O estesiômetro corneal de Cochet-Bonnet é útil por ser simples e permitir a graduação do grau de comprometimento. No entanto, não é um teste específico, portanto não pode estabelecer o diagnóstico definitivo isoladamente. Como os tipos estromal e endotelial apresentam menor sensibilidade no isolamento viral e na PCR em comparação ao tipo epitelial, a história clínica e a confirmação da diminuição da sensibilidade corneal são mais importantes para o diagnóstico.
O tratamento da ceratite por herpes simplex difere fundamentalmente de acordo com o tipo da doença. No tipo epitelial, a patologia decorre da proliferação viral direta, portanto os antivirais são o centro do tratamento e os colírios de corticosteroide são contraindicados. Nos tipos estromal e endotelial, as reações imunes são predominantes, portanto o princípio é a combinação de antivirais e colírios de corticosteroide.
O tratamento de primeira linha é a pomada oftálmica de aciclovir (ACV, Zovirax®) a 3% aplicada 5 vezes ao dia1). Devido à sua meia-vida curta, a adesão à frequência é importante, pois doses baixas apresentam risco de surgimento de cepas resistentes. Após o desaparecimento das lesões epiteliais, reduzir para 3 vezes ao dia e suspender após 1 a 2 semanas. Para prevenir infecção mista, associar colírios antibacterianos (como levofloxacino 0,5% 3 vezes ao dia).
| Fármaco | Dose | Características |
|---|---|---|
| Pomada de ACV 3% (Zovirax®) | 5 vezes ao dia | Primeira escolha. O cumprimento da frequência é importante devido à meia-vida curta |
| Comprimidos de Valaciclovir (Valtrex®) 500 mg | 2 comprimidos, 2 vezes ao dia, após as refeições | Pró-fármaco do ACV. Mudar em caso de efeitos colaterais ou cepas resistentes |
| Levofloxacino colírio 0,5% (Cravit®) | 3 vezes ao dia | Prevenção de infecção mista |
| Trifluridina colírio 1% (TFT) | 8 a 9 vezes ao dia | Eficaz contra cepas resistentes ao ACV. Usado nos EUA (não aprovado no Japão) |
Manejo de efeitos colaterais: A pomada oftálmica de ACV pode causar ceratopatia punctata superficial na parte central inferior da córnea e conjuntivite palpebral (reação ao veículo). Se leve, pode-se continuar com redução da dose, mas em casos graves, muda-se para valaciclovir 500 mg, 2 comprimidos, 2 vezes ao dia após as refeições. Se não houver resposta após 1 semana de uso contínuo da pomada oftálmica de ACV, devem-se considerar cepas resistentes ao ACV ou outras doenças que cursam com ceratite pseudodendrítica.
Administração sistêmica: A 3.ª edição do Guia de Prática Clínica para Ceratite Infecciosa recomenda condicionalmente a administração sistêmica de antivirais para ceratite epitelial (recomendação fraca, qualidade da evidência C)1). O aciclovir oral 2000 mg/dia pode ter eficácia equivalente à pomada oftálmica de ACV, sendo útil em casos de toxicidade à pomada oftálmica, cepas resistentes e má adesão. No entanto, no Japão, o aciclovir oral para ceratite por HSV não é coberto pelo seguro de saúde1).
Os esteroides tópicos são contraindicados na ceratite epitelial. Os esteroides promovem a ativação viral e agravam a doença.
Desbridamento (raspagem epitelial): Com o objetivo de reduzir a carga viral, às vezes é realizada a raspagem das lesões dendríticas em combinação com antivirais.
Como o tipo estromal é causado principalmente por uma reação imunológica contra o vírus, o princípio do tratamento é a supressão da resposta imunológica com colírios de esteroides combinados com pomada oftálmica de ACV1). Se tratado apenas com esteroides sem o uso de pomada oftálmica de ACV, a condição pode melhorar inicialmente, mas tende a recorrer e reagudizar facilmente, e há risco de induzir o tipo epitelial durante o curso do tratamento1).
O ensaio SKN (Ceratite Estromal Sem uso de Esteroides) do HEDS (Herpetic Eye Disease Study)-1 demonstrou que os corticosteroides tópicos (fosfato de prednisolona em doses decrescentes) reduzem o risco de inflamação persistente ou progressiva em 68% em comparação com placebo, e encurtam o tempo de cicatrização na ceratite estromal por HSV3). A taxa de falha do tratamento aos 6 meses foi significativamente menor no grupo de tratamento ativo, e a melhora da acuidade visual também foi obtida precocemente3). Esta é a principal evidência para o uso de colírios de esteroides na ceratite estromal, sendo também adotada como base para o tratamento do tipo estromal na terceira edição da diretriz japonesa de prática clínica para ceratite infecciosa1). No entanto, como o desenho do estudo HEDS não demonstrou efeito adicional do ACV oral, o uso de antivirais sistêmicos deve ser decidido caso a caso.
Prática da administração de colírios de esteroides:
Uso combinado de antivirais: usar pomada oftálmica de ACV a 3% 5 vezes ao dia em conjunto1).
Esteroides orais: em casos de inflamação intensa como ceratouveíte ou quando há defeito epitelial, além das gotas, administrar betametasona oral (comprimidos de Rinderón® 0,5 mg, 2 comprimidos, 1 vez ao dia após o café da manhã).
Exemplo de prescrição (tipo estromal grave):
Exemplo de prescrição (com defeito epitelial concomitante):
A endotelite é tratada de acordo com o padrão parenquimatoso1). Quando coexiste com ceratite parenquimatosa, o tratamento segue o da ceratite parenquimatosa. Não há consenso sobre se a administração de ACV para endotelite pura deve ser tópica ou sistêmica. Quando o edema corneano se torna irreversível, o transplante de endotélio corneano está indicado.
A uveíte anterior por HSV, que se apresenta com precipitados ceráticos (KP) gordurosos unilaterais, inflamação da câmara anterior e elevação da pressão intraocular, é tratada com uma combinação de antivirais, colírios de esteroides tópicos, manejo pupilar e controle da pressão intraocular.
A úlcera corneana trófica é um distúrbio de cicatrização sem proliferação viral, portanto a estratégia de tratamento difere significativamente.
A 3.ª edição do Guia de Prática Clínica para Ceratite Infecciosa recomenda condicionalmente a administração sistêmica de antivirais para prevenção de recidivas de herpes corneano epitelial (recomendação fraca, evidência C) 1).
No ensaio HEDS-APT, a administração de ACV 400 mg duas vezes ao dia por 12 meses reduziu o risco de recidiva da doença por HSV epitelial e estromal para aproximadamente metade: 19% no grupo do fármaco ativo versus 32% no grupo placebo 4). A administração prolongada por mais de 12 meses demonstrou prolongar ainda mais os intervalos entre recidivas 4). Embora se deva estar atento à possibilidade de surgimento de cepas resistentes ao ACV, esta continua sendo uma opção eficaz em casos com recidivas frequentes ou de alto risco.
Quando persiste uma opacidade corneana cicatricial que não responde ao tratamento medicamentoso, o transplante de córnea está indicado. Os avanços recentes nas técnicas cirúrgicas e a profilaxia antiviral pós-operatória melhoraram significativamente os resultados 5).
Ceratoplastia penetrante (PKP)
Indicação: Perfuração da córnea ou opacidade de espessura total
Resultados: Taxa de recorrência de 44% e taxa de rejeição de 46% sem profilaxia antiviral5). O risco relativo de falha do enxerto diminui para 0,3 com ACV oral concomitante5)
Problemas: A rejeição imunológica é a principal causa de falha do enxerto5)
Ceratoplastia lamelar anterior profunda (DALK)
Indicação: Casos de opacidade estromal com endotélio saudável
Resultados: Taxa de recorrência de 6−10%, taxa de rejeição de 0−4,5% e taxa de sobrevida em 5 anos de 96%5). Significativamente superior à PKP (sobrevida em 5 anos de 78,8%)
Vantagens: Menos rejeição imunológica devido à preservação do endotélio do hospedeiro5)
Ceratoplastia em cogumelo (MK)
Indicação: Técnica de conversão em caso de perfuração da membrana de Descemet durante DALK
Resultados: taxa de sobrevivência do enxerto em 10 anos de 92%, taxa de rejeição de 9.7%, taxa de recorrência de 7.8%5)
Características: construção de duas peças de 9 mm anterior + 6 mm posterior. Reduz a carga antigênica ao minimizar a substituição endotelial5)
Prevenção antiviral pós-operatória: A Academia Americana de Oftalmologia (AAO), em seu Preferred Practice Pattern sobre Edema e Opacificação da Córnea e em suas diretrizes de tratamento da ceratite por HSV, recomenda profilaxia antiviral após transplante de córnea com ACV oral 800 mg 3 vezes ao dia ou mais, ou valaciclovir 500 mg 2 vezes ao dia por pelo menos 1 ano5, 8, 9). O pico de recorrência ocorre entre 1 e 3 meses após a cirurgia, sendo necessário cuidado especial durante este período7). Se a ceratite por HSV recidivar após o transplante, a terapia antiviral sistêmica deve ser administrada ativamente e a dose de corticoides deve ser ajustada cuidadosamente de acordo com o estado do epitélio, a gravidade da infecção e a atividade da rejeição7).
Os colírios de esteroides são contraindicados no tipo epitelial (presença de doença epitelial ativa). Eles ativam a replicação viral, podendo levar à progressão para úlcera geográfica e piora do quadro. Por outro lado, no tipo estromal (como ceratite disciforme), em que a reação imune ao vírus é predominante, o tratamento padrão é a combinação de pomada oftálmica de ACV e colírios de esteroides1, 3). É importante não suspender os colírios de esteroides abruptamente, mas sim reduzir gradualmente ao longo de meses1).
Em pacientes com histórico de ceratite por HSV, recomenda-se iniciar antivirais orais (aciclovir 800 mg 3 vezes ao dia ou valaciclovir 500 mg 2 vezes ao dia) antes da cirurgia e continuar por pelo menos 1 ano após a cirurgia5, 8). O pico de recorrência ocorre entre 1 e 3 meses após a cirurgia, sendo este período especialmente importante7). Quanto à seleção da técnica cirúrgica, a DALK preserva o endotélio do hospedeiro e apresenta uma excelente taxa de sobrevivência do enxerto de 96% em 5 anos, em comparação com a PKP (taxa de sobrevivência de 78,8% em 5 anos)5). O transplante de córnea em cogumelo também alcança uma taxa de sobrevivência do enxerto de 92% em 10 anos5).
Infecção primária: A infecção primária geralmente ocorre na infância por contato com a região orofacial, e a maioria dos casos é assintomática. O vírus entra nas células através de receptores específicos (Nectin-1, HVEM, entre outros) nas células epiteliais da córnea6). Após a infecção, o vírus viaja através dos axônios nervosos sensoriais até o gânglio trigêmeo, onde estabelece uma infecção latente permanente.
Infecção latente: O HSV-1 mantém seu genoma no núcleo dos neurônios e evade a vigilância do sistema imunológico5). Durante a latência, produz transcritos associados à latência (LAT), que mantêm a integridade do genoma viral e suprimem a apoptose celular6). Os linfócitos T CD8 positivos e as citocinas suprimem a expressão gênica viral, mantendo o vírus em estado de repouso5).
Reativação: Vários fatores desencadeantes reativam o vírus latente, que viaja ao longo do nervo trigêmeo até a córnea. Em pacientes com COVID-19, a imunossupressão e a síndrome da tempestade de citocinas levam à exaustão dos linfócitos T CD8+ específicos para HSV-1, promovendo a reativação do vírus latente6).
No herpes corneal epitelial, o HSV se replica ativamente nas células epiteliais da córnea. Uma característica distintiva é que o vírus se replica ativamente na borda da lesão, não na área de defeito epitelial. As lesões dendríticas se formam seguindo o padrão dos nervos corneanos. Recurrencias repetidas danificam os nervos sensitivos da córnea, causando diminuição progressiva da sensibilidade corneal.
A ceratite estromal por HSV é mediada principalmente por uma reação imune liderada por linfócitos T CD4+. As células de Langerhans (células apresentadoras de antígeno da córnea) que capturam antígenos do HSV os apresentam aos linfócitos T CD4+, e os linfócitos T ativados liberam citocinas. Isso causa infiltração de neutrófilos no estroma da córnea, resultando em destruição tecidual. Em modelos murinos, foi demonstrado que a remoção dos linfócitos T CD4+ do estroma corneal previne o desenvolvimento de ceratite estromal, confirmando que a reação imune é o mecanismo central do tipo estromal.
Além disso, foi demonstrada a existência de mimetismo molecular (molecular mimicry) entre a proteína UL6 do HSV e antígenos da córnea humana, sugerindo que mecanismos autoimunes podem contribuir para a cronicidade e recorrência da ceratite estromal.
Diferença entre necrosante e não necrosante: A ceratite não necrosante (disciforme) é uma reação de hipersensibilidade tardia pura, sem proliferação viral ativa. Já na ceratite necrosante, os complexos antígeno-anticorpo acumulados no estroma de uma córnea com recorrências repetidas provocam infiltração de neutrófilos através de neovasos, levando a uma destruição tecidual mais grave.
Não se chegou a uma conclusão sobre se a endotelite é causada principalmente por dano celular devido à infecção viral direta ou por ataque imunológico. Provavelmente ambas as condições patológicas estão envolvidas. A endotelite por HSV geralmente acompanha a ceratite estromal ou epitelial durante sua evolução, e considera-se que a endotelite pura é mais frequentemente causada por citomegalovírus (CMV)1).
A úlcera de córnea neurotrófica é uma anormalidade da cicatrização da ferida decorrente do acúmulo de múltiplos fatores durante episódios recorrentes. Os fatores envolvidos incluem inflamação estromal, dano ao nervo sensitivo da córnea, dano à membrana basal epitelial e efeitos colaterais de medicamentos antivirais. O dano ao nervo corneano causado pela infecção por HSV leva a um estado de “ceratopatia neurotrófica”, que retarda a cicatrização epitelial devido também à redução da secreção lacrimal e do reflexo de piscar. Clinicamente, enquanto a ceratite geográfica com replicação viral mostra defeitos epiteliais de formato irregular, a úlcera de córnea neurotrófica caracteriza-se por um defeito epitelial ovalado, com bordas epiteliais arredondadas e elevadas de cor acinzentada, que parecem ligeiramente descoladas do estroma. Embora o vírus não seja isolado, ocasionalmente o DNA residual é detectado por PCR de alta sensibilidade. Como não há replicação viral ativa, o tratamento fundamental consiste em suspender os colírios antivirais e promover a cicatrização epitelial.
O aciclovir é monofosforilado pela timidina quinase (TK) de origem viral no interior das células infectadas e, em seguida, trifosforilado pelas quinases da célula hospedeira. Esta forma ativa inibe a DNA polimerase viral e bloqueia a síntese de DNA viral. Como não é fosforilado nas células normais, apresenta alta seletividade contra o vírus do herpes e poucos efeitos colaterais. As cepas resistentes ao ACV surgem principalmente por perda ou mutação da atividade da TK que impede a fosforilação do ACV, com risco particularmente elevado em pacientes imunocomprometidos6).
Como medida contra cepas resistentes ao ACV, pesquisas estão sendo conduzidas com múltiplas novas moléculas que visam diferentes estágios da infecção por HSV-16).
BX795 e OGT 2115 demonstraram eficácia contra cepas de HSV resistentes ao ACV, sendo candidatos promissores6). Como é difícil para o HSV-1 adquirir resistência simultânea a três mecanismos terapêuticos diferentes, a combinação de múltiplas moléculas é esperada como uma estratégia terapêutica futura6).
Alterações metabólicas específicas (diminuição de arginina, alterações no metabolismo de esfingolipídios) foram identificadas na lágrima de pacientes com ceratite por HSV epitelial ativa, sugerindo seu potencial como novos biomarcadores diagnósticos não invasivos por meio da coleta de lágrima.
A introdução da DALK e do transplante de córnea em cogumelo melhorou drasticamente os resultados do transplante de córnea para ceratite por HSV5). A DALK de grande diâmetro (9 mm) reduziu significativamente o astigmatismo pós-operatório, e 44% alcançaram acuidade visual de 20/20 ou melhor5). Com protocolos de dose inicial elevada e redução gradual a longo prazo, bons resultados em 10 anos foram relatados mesmo em olhos com cicatrizes e neovascularização5).
O uso combinado de terapia medicamentosa e transplante de membrana amniótica foi relatado para ceratite por HSV com reação inflamatória grave, úlceras profundas extensas e defeitos epiteliais persistentes7). O tecido da membrana amniótica contribui para promover a cicatrização epitelial, reduzir a resposta inflamatória, suprimir a proliferação de fibroblastos e inibir a neovascularização7).
A pesquisa sobre uma vacina terapêutica para prevenir a recorrência da ceratite por HSV está em andamento, e estudos em animais confirmaram a redução dos sintomas corneanos. O teste rotineiro de HSV em córneas de doadores também foi proposto, o que poderia melhorar a taxa de sobrevivência do enxerto por meio de detecção, tratamento e prevenção; no entanto, devido a limitações de custo e ambiente legal, ainda não foi generalizado7).
