La queratitis por herpes simple es una inflamación de la córnea causada por la infección por el virus del herpes simple (HSV). En la mayoría de los casos, el virus causal es el tipo 1 (HSV-1), y los casos causados por el tipo 2 (HSV-2) son extremadamente raros. El HSV es un virus neurotrópico perteneciente a la subfamilia Alphaherpesvirinae de la familia Herpesviridae, que establece una infección latente en el ganglio del trigémino y persiste de por vida.
Son pocos los casos que desarrollan queratitis en la infección primaria. Generalmente, el HSV latente en el ganglio del trigémino se reactiva por desencadenantes como fiebre, resfriado, estrés o exposición a rayos ultravioleta, y viaja a través del nervio trigémino hasta la córnea, causando diversas lesiones. Su característica principal es que se trata de una enfermedad recurrente, y la anamnesis cuidadosa, independientemente del tipo de enfermedad, constituye el punto de partida para el diagnóstico y la determinación de la estrategia terapéutica.
Según estimaciones basadas en la población de 2016, la incidencia global de la queratitis por VHS es de 24.0 casos por cada 100 000 personas al año, con aproximadamente 1.7 millones de personas afectadas en todo el mundo cada año2). De estos, la forma epitelial representa unos 16.1 casos por 100 000 (aproximadamente 1.2 millones anuales) y la forma estromal unos 4.9 casos por 100 000 (aproximadamente 370 000 anuales)2). Se estima que alrededor de 230 000 personas al año desarrollan discapacidad visual monocular (agudeza visual inferior a 6/12) relacionada con la queratitis por VHS2).
Aproximadamente el 67 % de la población mundial (4 850 millones de personas) tiene infección previa por VHS-1. La prevalencia del VHS-1 es especialmente alta fuera de Estados Unidos y Europa, donde el acceso al tratamiento también es limitado, por lo que la carga real de la enfermedad probablemente esté subestimada2). La queratitis por VHS es la principal causa de ceguera corneal en los países desarrollados. En particular, la forma estromal provoca una agudeza visual corregida inferior a 6/12 en el 24-42 % de los casos y discapacidad visual grave (inferior a 6/60) en el 1.5-3.0 %2).
En cuanto a las encuestas epidemiológicas realizadas exclusivamente en Japón, la vigilancia nacional de queratitis infecciosa ha demostrado que la queratitis viral ocupa un lugar importante junto con la queratitis bacteriana, fúngica y por Acanthamoeba, y la queratitis por VHS se considera una enfermedad representativa en Japón que cursa de forma crónica y recurrente, afectando el pronóstico visual1). En cuanto a la distribución por edades, aunque hay muchos casos a partir de la mediana edad, la primera aparición se observa en un amplio rango, desde niños hasta ancianos, y la disminución de la inmunidad celular asociada al envejecimiento es un factor que aumenta la tasa de nueva incidencia6).
La clasificación propuesta por el Grupo de Estudio de Infecciones por Herpes Ocular (Yuichi Ohashi et al., 1995) también ha sido adoptada en la tercera edición de la Guía de Práctica Clínica para la Queratitis Infecciosa1). Esta clasificación se basa en la localización y la naturaleza de la lesión, y constituye un marco importante que determina la estrategia de tratamiento.
Tipo epitelial (Epithelial type)
Queratitis dendrítica: lesión epitelial ramificada característica con dilataciones en los extremos terminales
Queratitis geográfica: condición en la que el defecto epitelial se expande debido a la prolongación de la queratitis dendrítica
Tipo estromal (Stromal type)
Queratitis disciforme: opacidad y edema estromal circular debidos a una reacción de hipersensibilidad retardada
Queratitis necrotizante: opacidad estromal densa con invasión vascular, con riesgo de perforación
Tipo endotelial (Endothelial type)
Endotelitis corneal: edema corneal y depósitos en la superficie posterior como hallazgos principales, opacidad estromal leve
Limbitis corneal: edema en forma de abanico con base en el limbo, acompañado de presión intraocular elevada
Lesiones secundarias
Defecto epitelial persistente: defecto epitelial secundario por retraso en la cicatrización
Úlcera corneal neurotrófica: úlcera debida a alteración del nervio sensorial y anormalidad en la cicatrización
La forma epitelial es una patología debida a la multiplicación viral directa en las células epiteliales, mientras que la forma estromal está dominada por la respuesta inmunitaria e inflamatoria contra el virus. En la forma endotelial, no se ha dilucidado suficientemente si predomina la infección directa o la respuesta inmunitaria. La úlcera corneal neurotrófica es una anormalidad en la cicatrización que no implica multiplicación viral, y no es una lesión inherente al HSV sino una complicación secundaria. Estas diferencias fisiopatológicas generan diferencias fundamentales en la estrategia terapéutica.
Los síntomas subjetivos de la queratitis por herpes simple varían significativamente según el tipo de enfermedad.
La queratitis dendrítica, lesión representativa del herpes corneal epitelial, presenta 4 características clave para el diagnóstico1).
Con la tinción de fluoresceína, el lecho de la úlcera es positivo y el epitelio edematoso del borde se tiñe con rosa de Bengala. Cuando la queratitis dendrítica se prolonga, el defecto epitelial se expande, adoptando la forma de queratitis geográfica (geographic keratitis). Es más frecuente que progrese en pacientes inmunocomprometidos o en aquellos que usan esteroides, y el hallazgo de un borde bien definido con una cola dendrítica (porción que sugiere una forma dendrítica) es una clave diagnóstica.
La queratitis herpética es generalmente unilateral, aunque la frecuencia de casos bilaterales se reporta entre el 1,3 y el 12% en la literatura6). La diátesis atópica, la artritis reumatoide (frecuencia bilateral del 40%), la inmunosupresión y la edad pediátrica (26%) conllevan un mayor riesgo de bilateralidad6).
La queratitis disciforme (disciform keratitis), forma típica de la queratitis herpética estromal, se caracteriza por los siguientes hallazgos1):
A medida que se repiten las recurrencias, la opacidad se vuelve irregular y se extiende a capas más profundas. Dado que además de la opacidad se presentan lesiones de diversas morfologías, muchos casos son difíciles de diagnosticar solo con los hallazgos de la lámpara de hendidura.
La queratitis necrotizante (necrotizing keratitis) es una condición en la que la proliferación del HSV o la reacción inmunitaria contra el antígeno dentro del estroma corneal se vuelve excesiva1). Tiende a ocurrir en ojos con recurrencias repetidas que presentan invasión vascular, formación de cicatrices y degeneración grasa en el estroma cuando se produce una reactivación. Se presenta con opacidad estromal densa e irregular acompañada de invasión vascular, y en casos con defecto epitelial, el adelgazamiento estromal puede progresar a perforación. En los últimos años, los casos graves se han vuelto raros gracias al tratamiento temprano y adecuado.
La endoteliitis se diagnostica clínicamente cuando se observa edema epitelial y estromal corneal junto con precipitados queráticos (KP) coincidentes con el área afectada, pero la opacidad estromal corneal y las células en la cámara anterior son mínimas1). La forma típica de endoteliitis por HSV es el tipo de edema paracentral, en el que el edema corneal aparece en forma de abanico con base en el limbo y se observan KP en su centro. Puede acompañarse de presión intraocular elevada debido a trabeculitis y de inflamación del limbo.
El tipo queratouveítico es una forma grave que combina queratitis estromal, endoteliitis e iritis, y se caracteriza por hiperemia marcada, edema corneal, pliegues en la membrana de Descemet, KP y células en la cámara anterior; en casos graves se produce hipopión.
En los casos con recurrencias repetidas, la hipoestesia corneal se vuelve prominente y constituye un hallazgo auxiliar importante para el diagnóstico, independientemente del tipo clínico. Dado que el diagnóstico virológico es más difícil en los tipos estromal y endotelial que en el epitelial, la evaluación de la sensibilidad corneal tiene mayor importancia en aquellos. Con el estesiómetro de Cochet-Bonnet, se puede evaluar gradualmente el umbral sensorial ajustando la longitud del hilo de nailon, lo que también es útil para confirmar la asimetría entre ambos ojos. Si hay antecedentes de hiperemia recurrente unilateral y se detecta una clara hipoestesia en el lado afectado, esto constituye un fundamento sólido para sospechar fuertemente herpes corneal, independientemente del tipo clínico. Cabe señalar que en las etapas iniciales de la recurrencia del tipo epitelial, puede no haber una hipoestesia evidente, por lo que no se puede descartar esta enfermedad solo con un resultado negativo de la prueba de sensibilidad.
Según la literatura, la frecuencia de queratitis por HSV bilateral oscila entre el 1,3 y el 12 %6). En un estudio retrospectivo de 30 años, el 4 % de todos los pacientes presentaba afectación bilateral en la primera manifestación, y otro 1 % la desarrolló en las recurrencias6). Un estudio a gran escala en Corea reportó un 12 %, y un estudio en la India reportó hasta un 25 % de frecuencia bilateral6). La incidencia es especialmente alta en pacientes con artritis reumatoide (40 %) y en niños (26 %), y también es más probable que sea bilateral en presencia de diátesis atópica o inmunosupresión, por lo que se requiere atención6).
La queratitis por herpes simple es causada por el VHS, un virus de ADN bicatenario. El VHS-1 infecta principalmente la región orofacial y el VHS-2 infecta principalmente la región genital, pero ambos pueden causar infección ocular. La mayoría de los herpes corneales son causados por el VHS-1.
La infección primaria suele ocurrir de forma asintomática durante la infancia. El virus viaja a través de los axones de los nervios sensoriales hasta el ganglio trigémino, donde establece una infección latente permanente. El virus latente se reactiva por algún desencadenante y llega a la córnea a través del nervio trigémino, provocando una inflamación recurrente.
Las siguientes condiciones presentan un alto riesgo de afectación bilateral6).
La queratitis por HSV tras trasplante de córnea se ha reportado con una incidencia del 9,73% en un estudio retrospectivo chino (411 casos)7). El 65% de los casos se concentra entre 1 y 3 meses después de la cirugía, y se considera que el uso posoperatorio de esteroides favorece la reactivación viral7). La frecuencia por tipo de queratitis por HSV postrasplante fue: epitelial 27,5%, estromal necrotizante 20%, mixta 42,5% y endotelial 10%7). El trasplante de córnea en ojos con antecedentes de queratitis por HSV conlleva un riesgo significativamente mayor de rechazo y fallo del injerto en comparación con el trasplante por queratocono o distrofia corneal de Fuchs7).
La Guía de Práctica Clínica para la Queratitis Infecciosa, 3.ª edición1), presenta lo siguiente basado en los criterios diagnósticos del Grupo de Estudio de Infecciones por Herpes Ocular.
Sin embargo, dado que el aislamiento y cultivo viral rara vez se realizan en la práctica clínica diaria, el diagnóstico se realiza combinando los hallazgos de la lámpara de hendidura, los diagnósticos auxiliares y las pruebas virológicas.
En los casos típicos, el diagnóstico es posible solo con los hallazgos de la lámpara de hendidura. En el tipo epitelial, se observa una úlcera dendrítica con dilataciones terminales; en el tipo estromal, opacidad superficial discoide y anillo inmune; en la endotelitis, edema corneal sectorial y precipitados queráticos (KP), hallazgos específicos de cada forma clínica. Se utilizan la tinción con fluoresceína y rosa de Bengala bajo filtro de Wood.
La prueba de sensibilidad corneal es una prueba auxiliar útil para el diagnóstico del herpes corneal. Se recomienda el estesiómetro de Cochet-Bonnet por su sencillez y porque permite evaluar gradualmente el grado de hipoestesia corneal 1). En casos con recurrencias repetidas se observa una marcada disminución de la sensibilidad, pero no es una prueba específica y no siempre es útil en casos de primer episodio o leves.
La tercera edición de la Guía de Práctica Clínica para Queratitis Infecciosa recomienda condicionalmente las siguientes pruebas 1).
Es importante diferenciar de la queratitis dendrítica falsa y otras enfermedades que presentan lesiones similares.
| Enfermedad diferencial | Puntos clave del diagnóstico diferencial |
|---|---|
| Queratitis por herpes zóster (VZV) | Lesiones pseudodendríticas: sin dilataciones terminales, tinción con fluoresceína débil, signo de Hutchinson, acompañadas de erupción cutánea. |
| Queratitis por Acanthamoeba | Dolor intenso, neuritis corneal radial, antecedentes de uso de lentes de contacto |
| Erosión corneal recurrente | Inicio agudo al despertar, dolor intenso, antecedentes de traumatismo |
| Queratopatía tóxica por medicamentos | Antecedentes de uso de colirios, queratopatía punteada superficial difusa |
| Endotelitis corneal por CMV | Coin lesion, precipitados queráticos lineales, sin respuesta a aciclovir |
| Rechazo de trasplante corneal | Precipitados queráticos limitados a la superficie posterior del injerto, línea de Khodadoust, buena respuesta a esteroides |
El diagnóstico diferencial entre endotelitis postrasplante y rechazo es especialmente importante. En la endotelitis por HSV postrasplante, los precipitados queráticos se distribuyen más allá de la unión donante-receptor y no mejoran solo con esteroides, sino que requieren la adición de antivirales7). Por el contrario, en el rechazo endotelial, los precipitados queráticos se limitan principalmente a la superficie posterior del injerto, y la línea de Khodadoust progresa desde el borde hacia el centro7).
La prueba de sensibilidad corneal es una herramienta auxiliar valiosa para el diagnóstico del herpes corneal1). Especialmente en casos con recurrencias repetidas, se observa una marcada disminución de la sensibilidad corneal. El estesiómetro corneal de Cochet-Bonnet es útil porque es sencillo y permite graduar el grado de afectación. Sin embargo, no es una prueba específica, por lo que no puede establecer un diagnóstico definitivo por sí sola. Dado que las formas estromal y endotelial tienen menor sensibilidad en el aislamiento viral y la PCR que la forma epitelial, la historia clínica y la confirmación de la disminución de la sensibilidad corneal son más importantes para el diagnóstico.
El tratamiento de la queratitis por herpes simple difiere fundamentalmente según el tipo de enfermedad. En la forma epitelial, la patología se debe a la proliferación viral directa, por lo que el tratamiento se centra en antivirales y los corticosteroides tópicos están contraindicados. En las formas estromal y endotelial, predominan las reacciones inmunitarias, por lo que el principio es la combinación de antivirales y corticosteroides tópicos.
El tratamiento de primera línea es la pomada oftálmica de aciclovir (ACV, Zovirax®) al 3% aplicada 5 veces al día1). Debido a su corta vida media, es importante cumplir con la frecuencia de aplicación, ya que dosis bajas conllevan el riesgo de aparición de cepas resistentes. Una vez que las lesiones epiteliales desaparezcan, reducir a 3 veces al día y suspender después de 1 a 2 semanas. Para prevenir infecciones mixtas, se administran colirios antibacterianos (como levofloxacino 0,5% 3 veces al día).
| Fármaco | Dosis | Características |
|---|---|---|
| Pomada de ACV 3% (Zovirax®) | 5 veces al día | Primera elección. El cumplimiento de la frecuencia es importante debido a su vida media corta |
| Valaciclovir comprimidos (Valtrex®) 500 mg | 2 comprimidos, 2 veces al día, después de las comidas | Profármaco de ACV. Cambiar en caso de efectos secundarios o cepas resistentes |
| Levofloxacino colirio al 0.5% (Cravit®) | 3 veces al día | Prevención de sobreinfección |
| Trifluridina colirio al 1% (TFT) | 8 a 9 veces al día | Eficaz contra cepas resistentes a ACV. Se usa en EE. UU. (no aprobado en Japón) |
Manejo de efectos secundarios: La pomada oftálmica de ACV puede causar queratopatía punctata superficial en la parte central inferior de la córnea y conjuntivitis palpebral (reacción al vehículo). Si es leve, se puede continuar reduciendo la dosis, pero en casos graves se cambia a valaciclovir 500 mg, 2 comprimidos, 2 veces al día después de las comidas. Si no hay respuesta después de 1 semana de tratamiento continuo con pomada oftálmica de ACV, se deben considerar cepas resistentes a ACV u otras enfermedades que presentan queratitis seudodendrítica.
Administración sistémica: La 3.ª edición de la Guía de práctica clínica para la queratitis infecciosa recomienda condicionalmente la administración sistémica de antivirales para la queratitis epitelial (recomendación débil, calidad de evidencia C)1). La administración oral de aciclovir a 2000 mg/día puede ser tan eficaz como la pomada oftálmica de ACV, y es útil en casos de toxicidad a la pomada oftálmica, cepas resistentes y mala adherencia. Sin embargo, en Japón, la administración oral de ACV para la queratitis por HSV no está cubierta por el seguro médico1).
Los esteroides tópicos están contraindicados en la queratitis epitelial. Los esteroides promueven la activación viral y empeoran la enfermedad.
Desbridamiento (raspado epitelial): Con el objetivo de reducir la carga viral, a veces se realiza el raspado de las lesiones dendríticas en combinación con antivirales.
Dado que el tipo estromal se debe principalmente a una reacción inmunitaria contra el virus, el principio del tratamiento es la supresión de la respuesta inmunitaria con corticosteroides tópicos combinada con pomada oftálmica de ACV1). Si se trata solo con corticosteroides sin usar pomada oftálmica de ACV, la condición puede mejorar inicialmente, pero tiende a recurrir y reagudizarse fácilmente, y existe el riesgo de inducir el tipo epitelial durante el curso del tratamiento1).
El ensayo SKN (Stromal Keratitis Not on steroids) del HEDS (Herpetic Eye Disease Study)-1 demostró que los corticosteroides tópicos (fosfato de prednisolona en dosis decrecientes) reducen el riesgo de inflamación persistente o progresiva en un 68% en comparación con placebo, y acortan el tiempo de curación en la queratitis estromal por HSV3). La tasa de fracaso del tratamiento a los 6 meses fue significativamente menor en el grupo de tratamiento activo, y también se observó una mejora temprana de la agudeza visual3). Esta es la evidencia principal para el uso de corticosteroides tópicos en la queratitis estromal, y también se adopta como base del tratamiento del tipo estromal en la tercera edición de la guía de práctica clínica japonesa para queratitis infecciosa1). Sin embargo, dado que el diseño del ensayo HEDS no demostró un efecto adicional del ACV oral, el uso concomitante de antivirales sistémicos debe decidirse según cada caso.
Administración práctica de los corticosteroides tópicos:
Uso combinado de antivirales: usar pomada oftálmica de ACV al 3% 5 veces al día junto con el tratamiento1).
Esteroides orales: en casos de inflamación intensa como queratouveítis o cuando hay defecto epitelial, además de las gotas, administrar betametasona oral (Rinderón® comprimidos 0,5 mg, 2 comprimidos, 1 vez al día después del desayuno).
Ejemplo de prescripción (tipo estromal grave):
Ejemplo de prescripción (con defecto epitelial concomitante):
La endotelitis se trata siguiendo el mismo enfoque que la queratitis estromal1). Cuando coexiste con queratitis estromal, el tratamiento se rige por el de esta última. No existe consenso sobre si la administración de ACV para la endotelitis pura debe ser tópica o sistémica. Cuando el edema corneal se vuelve irreversible, está indicado el trasplante de endotelio corneal.
La uveítis anterior por HSV, que se presenta con precipitados queráticos grasos (KP) unilaterales, inflamación de la cámara anterior y elevación de la presión intraocular, se trata con una combinación de antivirales, corticosteroides tópicos, manejo pupilar y control de la presión intraocular.
La úlcera corneal trófica es una alteración de la cicatrización que no implica proliferación viral, por lo que la estrategia terapéutica difiere significativamente.
La Guía de Práctica Clínica para Queratitis Infecciosa, 3.ª edición, recomienda condicionalmente la administración sistémica de antivirales para la prevención de recurrencias del herpes corneal epitelial (recomendación débil, evidencia C) 1).
En el ensayo HEDS-APT, la administración de ACV 400 mg dos veces al día durante 12 meses redujo el riesgo de recurrencia de enfermedad por VHS epitelial y estromal a aproximadamente la mitad: 19 % en el grupo de tratamiento activo frente a 32 % en el grupo placebo 4). Se ha demostrado que la administración prolongada más allá de 12 meses prolonga aún más los intervalos entre recurrencias 4). Si bien se debe tener en cuenta la posible aparición de cepas resistentes a ACV, sigue siendo una opción eficaz en casos con recurrencias frecuentes o de alto riesgo.
Cuando persiste una opacidad corneal cicatricial que no responde al tratamiento farmacológico, está indicado el trasplante de córnea. Los avances recientes en las técnicas quirúrgicas y la profilaxis antiviral posoperatoria han mejorado significativamente los resultados 5).
Queratoplastia penetrante (PKP)
Indicación: Perforación corneal u opacidad de espesor total
Resultados: Tasa de recurrencia del 44 % y tasa de rechazo del 46 % sin profilaxis antiviral5). El riesgo relativo de falla del injerto disminuye a 0,3 con ACV oral concomitante5)
Problemas: La reacción de rechazo inmunológico es la principal causa de falla del injerto5)
Queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK)
Indicación: Casos con opacidad estromal y endotelio sano
Resultados: Tasa de recurrencia del 6−10 %, tasa de rechazo del 0−4,5 % y tasa de supervivencia a 5 años del 96 %5). Significativamente superior a la PKP (supervivencia a 5 años del 78,8 %)
Ventajas: Menor rechazo inmunológico debido a la preservación del endotelio del huésped5)
Queratoplastia en champiñón (MK)
Indicación: Técnica de conversión ante perforación de la membrana de Descemet durante DALK
Resultados: tasa de supervivencia del injerto a 10 años del 92%, tasa de rechazo del 9.7%, tasa de recurrencia del 7.8%5)
Características: construcción de dos piezas de 9 mm anterior + 6 mm posterior. Reduce la carga antigénica al minimizar el reemplazo endotelial5)
Prevención antiviral posoperatoria: La Academia Americana de Oftalmología (AAO), en su Preferred Practice Pattern sobre Edema y Opacificación Corneal y en sus guías de tratamiento de la queratitis por HSV, recomienda profilaxis antiviral después del trasplante de córnea con ACV oral 800 mg 3 veces al día o más, o valaciclovir 500 mg 2 veces al día durante al menos 1 año5, 8, 9). El pico de recurrencia se produce entre 1 y 3 meses después de la cirugía, por lo que se debe tener especial cuidado durante este período7). Si la queratitis por HSV recurre después del trasplante, se debe administrar terapia antiviral sistémica de forma activa y ajustar cuidadosamente la dosis de esteroides según el estado del epitelio, la gravedad de la infección y la actividad del rechazo7).
Los esteroides tópicos están contraindicados en el tipo epitelial (enfermedad epitelial activa). Activan la replicación viral, lo que puede provocar la progresión a úlcera geográfica y empeorar la enfermedad. Por otro lado, en el tipo estromal (como la queratitis disciforme), donde predomina la reacción inmunitaria al virus, el tratamiento estándar es la combinación de ungüento oftálmico de ACV y esteroides tópicos1, 3). Es importante no suspender bruscamente los esteroides tópicos, sino reducirlos gradualmente durante meses1).
En pacientes con antecedentes de queratitis por VHS, se recomienda iniciar antivirales orales (aciclovir 800 mg 3 veces al día o valaciclovir 500 mg 2 veces al día) antes de la cirugía y continuar durante al menos 1 año después de la cirugía5, 8). El pico de recurrencia se produce entre 1 y 3 meses después de la cirugía, por lo que este período es especialmente importante7). En cuanto a la selección de la técnica quirúrgica, la DALK preserva el endotelio del huésped y muestra una excelente tasa de supervivencia del injerto del 96% a los 5 años, en comparación con la PKP (tasa de supervivencia del 78,8% a los 5 años)5). El trasplante de córnea en champiñón también alcanza una tasa de supervivencia del injerto del 92% a los 10 años5).
Infección primaria: La infección primaria generalmente ocurre en la infancia por contacto con la región orofacial y la mayoría de los casos son asintomáticos. El virus ingresa a las células a través de receptores específicos (Nectin-1, HVEM, entre otros) en las células epiteliales corneales6). Tras la infección, el virus viaja a través de los axones nerviosos sensoriales hasta el ganglio trigémino, donde establece una infección latente permanente.
Infección latente: El VHS-1 mantiene su genoma en el núcleo de las neuronas y evade la vigilancia del sistema inmunitario5). Durante la latencia, produce transcritos asociados a la latencia (LAT, por sus siglas en inglés), que mantienen la integridad del genoma viral y suprimen la apoptosis celular6). Los linfocitos T CD8 positivos y las citocinas suprimen la expresión génica viral, manteniendo el virus en estado de reposo5).
Reactivación: Diversos factores desencadenantes reactivan el virus latente, que viaja a lo largo del nervio trigémino hasta la córnea. En pacientes con COVID-19, la inmunosupresión y el síndrome de tormenta de citocinas provocan el agotamiento de los linfocitos T CD8+ específicos contra HSV-1, lo que favorece la reactivación del virus latente6).
En el herpes corneal epitelial, el HSV se replica activamente en las células epiteliales corneales. Una característica distintiva es que el virus se replica activamente en el borde de la lesión, no en el área del defecto epitelial. Las lesiones dendríticas se forman siguiendo el patrón de los nervios corneales. Las recurrencias repetidas dañan los nervios sensoriales de la córnea, provocando una disminución progresiva de la sensibilidad corneal.
La queratitis estromal por HSV está mediada principalmente por una reacción inmunitaria liderada por linfocitos T CD4+. Las células de Langerhans (células presentadoras de antígeno de la córnea) que capturan antígenos del HSV los presentan a los linfocitos T CD4+, y los linfocitos T activados liberan citocinas. Esto provoca la infiltración de neutrófilos en el estroma corneal, causando destrucción tisular. En modelos murinos se ha demostrado que la eliminación de los linfocitos T CD4+ del estroma corneal previene el desarrollo de queratitis estromal, lo que respalda que la reacción inmunitaria es el mecanismo central del tipo estromal.
Además, se ha demostrado la existencia de mimetismo molecular (molecular mimicry) entre la proteína UL6 del HSV y los antígenos corneales humanos, lo que sugiere que los mecanismos autoinmunitarios podrían contribuir a la cronicidad y recurrencia de la queratitis estromal.
Diferencia entre necrotizante y no necrotizante: La queratitis no necrotizante (disciforme) es una reacción de hipersensibilidad retardada pura, sin proliferación viral activa. En cambio, en la queratitis necrotizante, los complejos antígeno-anticuerpo acumulados en el estroma de una córnea con recurrencias repetidas provocan infiltración de neutrófilos a través de neovasos, lo que conduce a una destrucción tisular más grave.
No se ha llegado a una conclusión sobre si la endotelitis se debe principalmente al daño celular por infección viral directa o a un ataque inmunológico. Probablemente ambas condiciones patológicas están involucradas. La endotelitis por HSV suele acompañar a la queratitis estromal o epitelial durante su evolución, y se considera que la endotelitis pura es más frecuentemente causada por citomegalovirus (CMV)1).
La úlcera corneal neurotrófica es una anomalía de la cicatrización de la herida que surge de la acumulación de múltiples factores durante episodios recurrentes. Los factores implicados incluyen inflamación del estroma, daño del nervio sensitivo corneal, alteración de la membrana basal epitelial y efectos secundarios de los fármacos antivirales. El daño del nervio corneal causado por la infección por HSV provoca un estado de «queratopatía neurotrófica», que retrasa la cicatrización epitelial debido también a la disminución de la secreción lagrimal y del reflejo de parpadeo. Clínicamente, mientras que la queratitis geográfica con replicación viral muestra defectos epiteliales de forma irregular, la úlcera corneal neurotrófica se caracteriza por un defecto epitelial ovalado, con bordes epiteliales redondeados y elevados de color grisáceo, que parecen ligeramente despegados del estroma. Aunque no se aísla el virus, ocasionalmente se detecta ADN residual mediante PCR de alta sensibilidad. Dado que no hay replicación viral activa, el tratamiento fundamental consiste en suspender las gotas antivirales y promover la cicatrización epitelial.
El aciclovir es monofosforilado por la timidina quinasa (TK) de origen viral dentro de las células infectadas, y luego trifosforilado por las quinasas de la célula huésped. Esta forma activa inhibe la ADN polimerasa viral y bloquea la síntesis de ADN viral. Dado que no se fosforila en las células normales, presenta alta selectividad contra el virus del herpes y pocos efectos secundarios. Las cepas resistentes al ACV surgen principalmente por pérdida o mutación de la actividad de TK que impide la fosforilación del ACV, con un riesgo particularmente elevado en pacientes inmunocomprometidos6).
Como medida contra las cepas resistentes a ACV, se están llevando a cabo investigaciones en las que múltiples moléculas nuevas se dirigen a diferentes etapas de la infección por HSV-16).
BX795 y OGT 2115 han demostrado eficacia contra cepas de HSV resistentes a ACV, siendo candidatos prometedores6). Dado que es difícil que el HSV-1 desarrolle resistencia simultáneamente a tres mecanismos terapéuticos diferentes, la combinación de múltiples moléculas se perfila como una estrategia terapéutica futura prometedora6).
Se han identificado cambios metabólicos específicos (disminución de arginina, alteraciones en el metabolismo de esfingolípidos) en la lágrima de pacientes con queratitis por HSV epitelial activa, lo que sugiere su posible uso como nuevos biomarcadores diagnósticos no invasivos mediante el muestreo lagrimal.
La introducción de la DALK y el trasplante de córnea en forma de champiñón ha mejorado drásticamente los resultados del trasplante de córnea para la queratitis por HSV5). Se ha reportado que la DALK de gran diámetro (9 mm) reduce significativamente el astigmatismo postoperatorio, y el 44 % alcanzó una agudeza visual de 20/20 o superior5). Con protocolos de dosis inicial alta y reducción gradual a largo plazo, se han reportado buenos resultados a 10 años incluso en ojos con cicatrices y neovascularización5).
Se ha reportado el uso combinado de terapia farmacológica y trasplante de membrana amniótica para la queratitis por HSV con reacción inflamatoria grave, úlceras profundas extensas y defectos epiteliales persistentes7). El tejido amniótico contribuye a promover la cicatrización epitelial, reducir la respuesta inflamatoria, suprimir la proliferación de fibroblastos e inhibir la neovascularización7).
Se está investigando una vacuna terapéutica para prevenir la recurrencia de la queratitis por HSV, y estudios en animales han confirmado la reducción de los síntomas corneales. También se ha propuesto la prueba rutinaria de HSV en córneas de donante, que podría mejorar la tasa de supervivencia del injerto mediante la detección, el tratamiento y la prevención; sin embargo, debido a limitaciones de costo y entorno legal, aún no se ha generalizado7).
