El virus varicela-zóster (VZV) causa varicela en la infección primaria y luego establece latencia en los ganglios sensoriales, incluido el ganglio trigémino. La reactivación del VZV latente en la primera división (rama oftálmica) del nervio trigémino conduce al herpes zóster oftálmico (HZO). Las complicaciones corneales del HZO incluyen queratitis estromal (VZV-SK) y endotelitis (VZV-E).
En Estados Unidos, el 95–99% de los adultos son seropositivos para VZV. La incidencia de herpes zóster es de 1.2–3.4 por 1,000 personas-año en adultos jóvenes, aumentando a 10–14 en mayores de 65 años. Una de cada tres personas desarrollará herpes zóster a lo largo de su vida.
El 10–20% de los casos de herpes zóster afectan la rama V1 del nervio trigémino y se clasifican como HZO. Entre los pacientes con HZO con compromiso ocular, el VZV-SK se observa en un 6–16% y el VZV-E en un 1–7%.
La erupción en el dorso y la punta de la nariz se denomina signo de Hutchinson. Esto indica afectación del nervio nasociliar y se asocia con una frecuencia significativamente mayor de complicaciones oculares, incluida la queratitis. Sin embargo, las complicaciones oculares pueden ocurrir incluso en ausencia del signo de Hutchinson.
Q¿Cuál es la diferencia entre VZV-SK y VZV-E?
A
La queratitis estromal por VZV (VZV-SK) implica principalmente inflamación del estroma corneal, lo que lleva a infiltrados numulares, opacificación corneal, neovascularización y cicatrización. En contraste, la endotelitis por VZV (VZV-E) es una inflamación dirigida al endotelio corneal, caracterizada por precipitados queráticos (KP) y edema corneal suprayacente. El VZV-E puede causar una disminución marcada de las células endoteliales corneales y puede conducir a una insuficiencia endotelial corneal irreversible. Clínicamente, ambas condiciones pueden coexistir, lo que dificulta a veces una distinción clara. El VZV-SK es más común (6–16% de HZO), mientras que el VZV-E es relativamente raro (1–7%).
El VZV-SK y el VZV-E suelen aparecer dentro del primer mes después del inicio de la dermatitis. Generalmente, dentro de los 10 días preceden queratopatía epitelial punteada o lesiones pseudodendríticas1).
Queratitis estromal por VZV (VZV-SK)
Queratitis estromal anterior: A menudo se observa por primera vez durante la segunda semana de la enfermedad. Se observan infiltrados en forma de moneda en el estroma justo debajo del epitelio. Son más pequeños y numerosos que los causados por VHS, y más grandes y menos numerosos que los causados por adenovirus.
Queratitis estromal profunda: Rara, pero puede aparecer después de varios meses.
Cronicidad: Si no se administra el tratamiento adecuado, pueden aparecer neovascularización, cicatrización corneal, depósitos lipídicos y anillos inmunitarios1).
Endotelitis por VZV (VZV-E)
Precipitados queráticos (KP): Pueden preceder al edema corneal.
Edema corneal: Se observa directamente sobre los KP.
Inflamación de la cámara anterior: Acompañada de inflamación leve de la cámara anterior, a menudo complicada con uveítis.
Disminución de las células endoteliales corneales: Puede provocar una reducción significativa y una insuficiencia endotelial irreversible.
La queratitis por VZV puede acompañarse de diversas complicaciones oculares. Estas incluyen conjuntivitis folicular, iritis (granulomatosa con precipitados queráticos en grasa de carnero), atrofia del iris, escleritis, parálisis del nervio oculomotor, retinouveítis, neuritis óptica y glaucoma secundario. En particular, la atrofia del iris es bastante característica de la queratitis por herpes zóster.
La queratitis pseudodendrítica asociada al herpes zóster debe diferenciarse de la queratitis dendrítica causada por HSV 1). Las lesiones pseudodendríticas por VZV son pequeñas y delgadas, a menudo adoptan una forma de cabeza de Medusa (caput Medusae) con extensiones que irradian desde un punto central. No se observan los bulbos terminales característicos de las lesiones dendríticas por HSV, y la tinción con fluoresceína es débil.
Q¿Cuáles son los puntos de diferenciación entre las lesiones pseudodendríticas de la queratitis por HSV y las de VZV?
A
Las lesiones dendríticas por HSV tienen bulbos terminales (extremos bulbosos) y se tiñen fuertemente con fluoresceína. En cambio, las lesiones pseudodendríticas por VZV carecen de bulbos terminales y muestran una morfología estrellada, fina y pequeña. Además, las lesiones pseudodendríticas por VZV son lesiones elevadas en la superficie corneal y no presentan una depresión central en forma de surco, lo que también las diferencia del HSV 1). Las lesiones pseudodendríticas por VZV suelen resolverse en 4 a 6 días, pero posteriormente pueden progresar a queratitis estromal. Cuando la diferenciación clínica es difícil, la detección del ADN viral mediante PCR es útil 1).
La infección primaria por VZV ocurre como varicela. Después de infectar el tracto respiratorio superior, el VZV causa viremia y forma vesículas en todo el cuerpo. Tras la resolución, se establece una infección latente en varios ganglios, similar al HSV. A diferencia del HSV, se cree que el VZV infecta latentemente las células satélite de los ganglios. Por lo tanto, al reactivarse, la infección se propaga a otras neuronas, resultando en un área de afectación más amplia en comparación con el HSV.
Signo de Hutchinson: Indica afectación del nervio nasociliar y se asocia con un riesgo significativamente mayor de complicaciones oculares.
Gravedad del exantema: No existe necesariamente una correlación entre la gravedad del exantema y el riesgo de complicaciones oculares. Pueden ocurrir complicaciones oculares incluso en el herpes zóster sine herpete (sin exantema).
El cuadro clínico característico del HZO —exantema vesicular doloroso unilateral a lo largo de la distribución de la rama V1 del nervio trigémino (frente, párpado, nariz)— suele ser suficiente para el diagnóstico. Los síntomas prodrómicos pueden incluir dolor unilateral o hiperestesia en el ojo, la frente o el cuero cabelludo del lado afectado.
PCR: Detecta ADN de VZV en humor acuoso o lágrimas. A diferencia del VHS, se cree que el VZV no presenta diseminación espontánea, por lo que la detección de ADN es altamente sugestiva de etiología 1). Sin embargo, el ADN de VZV puede detectarse en las lágrimas durante varios meses después del herpes zóster oftálmico.
Título de anticuerpos séricos: Un título de anticuerpos CF ≥32 sugiere infección reciente. A diferencia del VHS, los títulos de anticuerpos séricos para VZV aumentan con el herpes zóster, por lo que esta prueba es útil para el diagnóstico.
Prueba de Tzanck: Se pueden identificar células gigantes multinucleadas en raspados corneales, pero esta prueba no puede distinguir entre VHS y VZV.
Ensayo de inmunofluorescencia: Puede usarse para detectar IgM específica de VZV.
Los virus del herpes, incluido el VZV, pueden causar infiltración corneal inmunomediada, presentando hallazgos similares a la queratitis bacteriana, fúngica y por Acanthamoeba2).
Q¿Cómo se diagnostica el herpes zóster sin erupción (zoster sine herpete)?
A
El zoster sine herpete (ZSH) es un subtipo de herpes zóster que se presenta con neuralgia o síntomas oculares sin erupción cutánea. El diagnóstico es difícil debido a la ausencia de erupción. La presencia de neuralgia unilateral es una pista importante. El diagnóstico definitivo requiere la detección de ADN de VZV mediante PCR del humor acuoso1). También es necesario diferenciarlo del zosteriform simplex (herpes simple con forma de zóster) causado por VHS; sin embargo, el zosteriform simplex no presenta neuralgia y la erupción se cura sin dejar cicatriz 1).
En la fase aguda del herpes zóster, se utilizan antivirales orales para limitar la replicación del VZV. Se recomienda iniciar dentro de las 72 horas posteriores al inicio de los síntomas 1).
Valaciclovir: 1,000 mg tres veces al día durante 7 días. En comparación con aciclovir, requiere menos dosis y acelera la resolución del dolor y la neuritis.
Amenamevir: 400 mg una vez al día. Un nuevo antiviral disponible en Japón.
Aciclovir: 800 mg cinco veces al día durante 7 días. En inmunocomprometidos, considerar infusión intravenosa de 10 mg/kg.
Tratamiento de la queratitis estromal y la endotelitis
Queratitis estromal: Use gotas de esteroides según la gravedad 1). En comparación con la queratitis estromal por VHS, a menudo se requieren concentraciones más altas de gotas de esteroides 1).
Endotelitis: Tratar de manera similar a la queratitis estromal 1).
Importancia de la reducción gradual: La suspensión abrupta puede provocar recurrencia. Reduzca la dosis lentamente durante meses, y pueden ser necesarios esteroides en dosis bajas de forma semipermanente.
Uso concomitante de antivirales
Pomada oftálmica de aciclovir: Aplicar cinco veces al día. Usar siempre junto con gotas de esteroides 1).
Valaciclovir oral: Se usa en combinación para prevenir la reactivación viral.
Estudio ZEDS: El valaciclovir supresivo en dosis bajas durante 12 meses no retrasó la nueva aparición de queratitis, pero a los 18 meses se demostró la superioridad del tratamiento.
Para cicatrices corneales que no mejoran con tratamiento médico, considerar trasplante de córnea. Las opciones son la queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) o la queratoplastia penetrante (PKP). Un período de inactividad más largo (media de 85-112 meses) se asocia con el éxito del injerto y el mantenimiento de la transparencia. En casos con ojo seco severo o queratopatía neurotrófica, considerar tarsorrafia lateral concomitante.
Q¿Por qué se pueden usar agresivamente las gotas oftálmicas de esteroides en la queratitis por herpes zóster?
A
La queratitis por herpes zóster se debe principalmente a una respuesta inmune más que a la proliferación viral. Además, a diferencia de la queratitis por HSV, la recurrencia de la queratitis por VZV es rara. Por lo tanto, se pueden usar gotas oftálmicas de esteroides de manera más agresiva que en la queratitis por HSV. Sin embargo, la queratitis por herpes zóster a menudo persiste o recae, y suspender los esteroides demasiado rápido puede causar una recaída. Es necesario reducir gradualmente la dosis y usarlos durante un período relativamente largo. El ungüento oftálmico de aciclovir se puede usar con menos frecuencia, pero debe combinarse siempre 1). Incluso en presencia de queratitis pseudodendrítica, si es debida a VZV, el uso de gotas oftálmicas de esteroides no es problemático.
Se ha pensado durante mucho tiempo que el daño del estroma corneal en VZV-SK se debe a reacciones inflamatorias mediadas por el sistema inmunitario más que a la actividad citolítica viral directa. Los infiltrados numulares observados en la queratitis estromal anterior se consideran reacciones inmunomediadas contra antígenos virales.
Estudios recientes sugieren la posibilidad de infección directa por VZV en la córnea. Se ha demostrado la presencia de ADN de VZV en el estroma corneal y de cápsides virales dentro de los queratocitos. Hay informes de detección de ADN de VZV en el estroma corneal hasta 10 años después del inicio del HZO, lo que sugiere que la córnea puede servir como reservorio a largo plazo del virus.
Los estudios han demostrado que la infección por VZV de los queratocitos corneales humanos causa una muerte celular extensa y una regulación a la baja de las vías inflamatorias.
La evidencia de la entrada viral directa en las células endoteliales en VZV-E es limitada. Un informe de caso encontró cápsides virales dentro de las células endoteliales, y se detectó ADN de VZV en el área perivascular cercana hasta 10 años después de la infección. En algunos casos, el daño endotelial pareció ocurrir antes de la aparición de flare en cámara anterior o precipitados queráticos, lo que sugiere la posibilidad de entrada viral directa al endotelio.
Diferencias en la infección latente entre VZV y HSV
El HSV establece latencia dentro de las propias neuronas, y la reactivación a menudo se limita a los ganglios craneales y sacros. En cambio, el VZV establece latencia en las células satélite de los ganglios y puede establecer latencia a lo largo de todo el axón nervioso. El VZV se inactiva rápidamente una vez que sale de la célula, por lo que el sarpullido en la recurrencia llega directamente a las terminaciones nerviosas, con poca diseminación en la superficie de la piel.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras
La vacuna recombinante contra el herpes zóster (Shingrix) se recomienda en dos dosis para adultos inmunocompetentes de 50 años o más. Estudios observacionales de la vacuna viva en personas de 60 años o más mostraron una reducción de casi dos tercios en el riesgo de afectación ocular.
Sin embargo, el aumento de la inmunidad celular puede desencadenar la recurrencia de queratitis estromal en respuesta a antígenos virales persistentes en la córnea. En pacientes con antecedentes de queratitis por VZV, se recomienda un período de inactividad de al menos un año antes de la vacunación.
El Estudio de Enfermedad Ocular por Herpes Zóster (ZEDS) evaluó la eficacia de valaciclovir en dosis bajas para prevenir queratitis e iritis después de HZO. Aunque no se demostró un retraso en la queratitis nueva o empeorada durante el período de tratamiento de 12 meses, se mostró superioridad del tratamiento a los 18 meses, con una reducción en los episodios múltiples de queratitis e iritis.
Se ha detectado ADN de VZV en el estroma corneal hasta 10 años después del inicio de HZO, lo que sugiere que la córnea puede funcionar como reservorio para futuras recurrencias. Si el virus se reactiva desde la córnea o desde un sitio cercano al ganglio sensorial en la queratitis recurrente es un tema de investigación futura.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P1-P47.
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