Il virus varicella-zoster (VZV) causa la varicella durante l’infezione primaria, poi rimane latente nei gangli sensitivi, incluso il ganglio trigeminale. Quando questo VZV latente si riattiva nel territorio del primo ramo del nervo trigemino (nervo oftalmico), si sviluppa l’herpes zoster oftalmico (HZO). Le complicanze corneali dell’HZO includono la cheratite stromale (VZV-SK) e l’endotelite (VZV-E).
Negli Stati Uniti, il 95-99% degli adulti è sieropositivo per VZV. L’incidenza dell’herpes zoster è di 1,2-3,4 per 1.000 persone all’anno nei giovani, ma aumenta a 10-14 negli over 65. Una persona su tre sviluppa l’herpes zoster nel corso della vita.
Il 10-20% dei casi di herpes zoster coinvolge il ramo V1 del nervo trigemino e viene classificato come HZO. Tra i pazienti con HZO con sintomi oculari, la VZV-SK si osserva nel 6-16% e la VZV-E nell’1-7%.
L’eruzione cutanea sul dorso e sulla punta del naso è chiamata segno di Hutchinson. Indica il coinvolgimento del nervo nasociliare ed è associata a una frequenza significativamente maggiore di complicanze oculari, inclusa la cheratite. Tuttavia, le complicanze oculari possono verificarsi anche in assenza del segno di Hutchinson.
QQual è la differenza tra VZV-SK e VZV-E?
A
La cheratite stromale da VZV (VZV-SK) è un’infiammazione dello stroma corneale, che porta a infiltrati a forma di moneta, opacità corneale, neovascolarizzazione e cicatrizzazione. L’endotelite da VZV (VZV-E) è un’infiammazione dell’endotelio corneale, caratterizzata da precipitati retrocorneali (KP) e edema corneale sovrastante. La VZV-E può causare una marcata riduzione delle cellule endoteliali e un’insufficienza endoteliale corneale irreversibile. Clinicamente, i due possono coesistere, rendendo difficile una chiara distinzione. La VZV-SK è più frequente (6-16% degli HZO), mentre la VZV-E è relativamente rara (1-7%).
La VZV-SK e la VZV-E compaiono spesso entro un mese dall’eruzione cutanea. Di solito, entro 10 giorni precedono una cheratopatia epiteliale puntata o lesioni pseudodendritiche 1).
Cheratite stromale da VZV (VZV-SK)
Cheratite parenchimale anteriore : spesso osservata per la prima volta durante la seconda settimana di malattia. Si notano infiltrati a forma di moneta nel parenchima subepiteliale. Sono più piccoli e numerosi di quelli causati da HSV, e più grandi e meno numerosi di quelli causati da adenovirus.
Cheratite parenchimale profonda : rara, ma può comparire dopo alcuni mesi.
Cronicizzazione : in assenza di un trattamento adeguato, possono comparire neovascolarizzazione, cicatrizzazione corneale, depositi lipidici e anello immunitario1).
Endotelite da VZV (VZV-E)
Precipitati endoteliali corneali (KP) : possono precedere l’edema corneale.
Edema corneale : osservato direttamente sopra i KP.
Infiammazione della camera anteriore : accompagnata da una lieve infiammazione della camera anteriore, spesso associata a uveite.
Riduzione delle cellule endoteliali corneali : può portare a una marcata riduzione e a un’insufficienza endoteliale irreversibile.
La cheratite da VZV può essere accompagnata da varie complicanze oculari. Queste includono congiuntivite follicolare, irite (granulomatosa con precipitati grassi), atrofia dell’iride, sclerite, paralisi del nervo oculomotore, uveite retinica, neurite ottica e glaucoma secondario. In particolare, l’atrofia dell’iride è piuttosto caratteristica della cheratite da herpes zoster.
La cheratite pseudodendritica associata all’herpes zoster è importante da differenziare dalla cheratite dendritica da HSV1). Le lesioni pseudodendritiche da VZV sono piccole e sottili, spesso assumono una forma a caput Medusae (testa di Medusa) con estensioni che si irradiano da un centro. I bulbi terminali caratteristici delle lesioni dendritiche da HSV sono assenti e la colorazione con fluoresceina è debole.
QQuali sono i punti di differenziazione tra le lesioni pseudodendritiche della cheratite da HSV e quelle da VZV?
A
Le lesioni dendritiche da HSV presentano bulbi terminali (ingrossamenti all’estremità) e si colorano intensamente con fluoresceina. Al contrario, le lesioni pseudodendritiche da VZV non hanno bulbi terminali e mostrano una morfologia stellata, sottile e piccola. Inoltre, le lesioni pseudodendritiche da VZV sono focolai rilevati dello strato superficiale della cornea, senza una depressione centrale a forma di solco, il che le differenzia dall’HSV1). Le lesioni pseudodendritiche da VZV di solito regrediscono in 4-6 giorni, ma possono successivamente progredire in cheratite stromale. In caso di difficoltà nella diagnosi clinica, è utile la rilevazione del DNA virale mediante PCR1).
L’infezione primaria da VZV si manifesta sotto forma di varicella. Dopo l’infezione delle vie respiratorie superiori, il VZV si diffonde attraverso la viremia e forma vescicole su tutto il corpo. Dopo la risoluzione, come per l’HSV, si stabilisce un’infezione latente in vari gangli nervosi. A differenza dell’HSV, si ritiene che il VZV rimanga latente nelle cellule satelliti dei gangli. Pertanto, durante la riattivazione, l’infezione si diffonde ad altre cellule nervose, portando a lesioni più estese rispetto all’HSV.
Segno di Hutchinson: Indica il coinvolgimento del nervo nasociliare, con un rischio significativamente più elevato di complicanze oculari.
Gravità dell’eruzione cutanea: Non esiste necessariamente una correlazione tra la gravità dell’eruzione e il rischio di complicanze oculari. Le complicanze oculari possono verificarsi anche in assenza di eruzione cutanea (herpes zoster sine herpete).
Il quadro clinico tipico dell’HZO, caratterizzato da un’eruzione vescicolare dolorosa unilaterale lungo il ramo V1 del nervo trigemino (fronte, palpebre, naso), è solitamente sufficiente per la diagnosi. I sintomi prodromici possono includere dolore unilaterale o ipersensibilità nell’occhio, sulla fronte o sul vertice del lato colpito.
PCR: Rilevazione del DNA di VZV nell’umore acqueo o nelle lacrime. A differenza dell’HSV, il VZV non sembra avere shedding spontaneo, quindi il rilevamento del DNA suggerisce fortemente l’eziologia 1). Tuttavia, il DNA di VZV può essere rilevato nelle lacrime per diversi mesi dopo l’herpes zoster oftalmico.
Titolo anticorpale sierico: Un titolo anticorpale CF ≥ 32 suggerisce un’infezione recente. A differenza dell’HSV, il titolo anticorpale sierico contro VZV aumenta con l’herpes zoster, il che è utile per la diagnosi.
Test di Tzanck: Consente di identificare cellule giganti multinucleate in un raschiamento corneale, ma non è possibile distinguere tra HSV e VZV.
Immunofluorescenza : può essere utilizzata per rilevare IgM specifici per VZV.
I virus erpetici, incluso VZV, possono causare infiltrati corneali immuno-mediati e presentare aspetti simili a cheratiti batteriche, fungine e amebiche2).
QCome diagnosticare l'herpes zoster senza eruzione cutanea (zoster sine herpete)?
A
Lo zoster sine herpete (ZSH) è un sottotipo di herpes zoster che si manifesta senza eruzione cutanea, solo con nevralgia e sintomi oculari. Clinicamente, l’assenza di eruzione cutanea rende la diagnosi difficile. La presenza di nevralgia unilaterale è un indizio importante. La diagnosi definitiva richiede il rilevamento del DNA del VZV mediante PCR nell’umore acqueo 1). È necessaria anche la differenziazione dall’herpes simplex zosteriforme (herpes simplex che assume la forma di un herpes zoster) causato da HSV, ma l’herpes simplex zosteriforme non è accompagnato da nevralgia e le lesioni cutanee guariscono senza cicatrici 1).
Nella fase acuta dell’herpes zoster, si utilizzano antivirali orali per limitare la replicazione del VZV. Si raccomanda di iniziare entro 72 ore dalla comparsa dei sintomi 1).
Valaciclovir: 1.000 mg tre volte al giorno per 7 giorni. Rispetto all’aciclovir, il numero di somministrazioni è inferiore e accelera la risoluzione del dolore e della neurite.
Amenamevir: 400 mg una volta al giorno. È un nuovo antivirale disponibile in Giappone.
Aciclovir: 800 mg cinque volte al giorno per 7 giorni. Nei pazienti immunocompromessi, considerare l’infusione endovenosa di 10 mg/kg.
Trattamento della cheratite stromale e dell’endotelite
Cheratite stromale: Utilizzare colliri steroidei in base alla gravità 1). Rispetto alla cheratite stromale erpetica da HSV, sono spesso necessarie concentrazioni più elevate di steroidi 1).
Endotelite: Trattare in modo analogo alla cheratite stromale 1).
Importanza della riduzione graduale: L’interruzione brusca può causare una riacutizzazione. Ridurre lentamente la dose nell’arco di mesi e potrebbe essere necessaria una terapia steroidea a basso dosaggio in modo semipermanente.
Associazione di antivirali
Unguento oftalmico di aciclovir: Applicare cinque volte al giorno. Utilizzare sempre in combinazione con i colliri steroidei 1).
Valaciclovir orale : usato in associazione per prevenire la riattivazione virale.
Studio ZEDS : valaciclovir a basso dosaggio soppressivo per 12 mesi non ha ritardato la comparsa di nuove cheratiti, ma a 18 mesi è stato dimostrato un beneficio del trattamento.
Per cicatrici corneali che non migliorano con la terapia medica, considerare il trapianto di cornea. Le opzioni sono la cheratoplastica lamellare anteriore profonda (DALK) o la cheratoplastica perforante (PKP). Un periodo di quiescenza più lungo (media 85-112 mesi) è associato al successo dell’innesto e al mantenimento della trasparenza. Nei casi di occhio secco grave o cheratopatia neurotrofica, considerare la combinazione con tarsorrafia laterale.
QPerché nella cheratite da herpes zoster si possono usare attivamente i colliri steroidei?
A
La cheratite da herpes zoster è causata principalmente da una reazione immunitaria piuttosto che dalla proliferazione virale. Inoltre, a differenza della cheratite da HSV, la recidiva della cheratite da VZV è rara. Pertanto, l’uso di colliri steroidei è più attivo rispetto alla cheratite da HSV. Tuttavia, la cheratite da herpes zoster tende a persistere o a recidivare, e l’interruzione precoce degli steroidi può portare a una ricaduta. È necessario usarli a lungo termine con una riduzione graduale. L’unguento oculare di aciclovir può essere usato meno frequentemente, ma deve essere sempre associato 1). Anche in presenza di cheratite pseudodendritica, l’uso di colliri steroidei è sicuro se causata da VZV.
Si ritiene da tempo che il danno allo stroma corneale nella cheratite da VZV (VZV-SK) sia dovuto a una reazione infiammatoria immuno-mediata piuttosto che all’attività citolitica diretta del virus. Gli infiltrati a forma di moneta osservati nella cheratite stromale anteriore sono considerati una reazione immuno-mediata contro gli antigeni virali.
Studi recenti suggeriscono la possibilità di un’infezione diretta da VZV nella cornea. È stata dimostrata la presenza di DNA di VZV nello stroma corneale e di capsidi virali nei cheratociti. Sono state riportate rilevazioni di DNA di VZV nello stroma corneale fino a 10 anni dopo l’insorgenza di HZO, suggerendo che la cornea potrebbe fungere da serbatoio a lungo termine per il virus.
Studi hanno dimostrato che l’infezione da VZV dei cheratociti corneali umani provoca un’ampia morte cellulare e una down-regolazione delle vie infiammatorie.
Le prove di un’invasione virale diretta delle cellule endoteliali nell’endotelite da VZV (VZV-E) sono limitate. Un case report ha trovato capsidi virali all’interno delle cellule endoteliali, e il DNA di VZV è stato rilevato nelle aree perivascolari adiacenti fino a 10 anni dopo l’infezione. In alcuni casi, il danno endoteliale sembrava verificarsi prima della comparsa di flare della camera anteriore o di precipitati retrocorneali, suggerendo una possibile invasione virale diretta dell’endotelio.
L’HSV stabilisce una latenza nei neuroni stessi, e la riattivazione è spesso limitata ai gangli cranici e sacrali. D’altra parte, il VZV stabilisce una latenza nelle cellule satelliti dei gangli e può stabilire una latenza lungo l’intero assone nervoso. Il VZV viene rapidamente inattivato una volta uscito dalla cellula, quindi l’eruzione cutanea durante la recidiva raggiunge direttamente le terminazioni nervose, con scarsa diffusione sulla superficie cutanea.
Il vaccino ricombinante contro l’herpes zoster (Shingrix) è raccomandato in due dosi per adulti immunocompetenti di età pari o superiore a 50 anni. Uno studio osservazionale sul vaccino vivo in soggetti di età pari o superiore a 60 anni ha mostrato una riduzione del rischio di lesioni oculari di quasi due terzi.
Tuttavia, il potenziamento dell’immunità cellulo-mediata può indurre una recidiva di cheratite stromale in reazione agli antigeni virali persistenti nella cornea. Nei pazienti con precedenti di cheratite da VZV, si raccomanda un periodo di quiescenza di almeno un anno prima della vaccinazione.
Lo Zoster Eye Disease Study (ZEDS) ha esaminato l’efficacia del valaciclovir a basso dosaggio nella prevenzione di cheratite e irite dopo HZO. In un periodo di trattamento di 12 mesi non è stato dimostrato un ritardo della cheratite nuova o in peggioramento, ma a 18 mesi è stato mostrato un vantaggio del trattamento, con una riduzione degli episodi multipli di cheratite e irite.
Esistono segnalazioni di rilevamento del DNA di VZV nello stroma corneale fino a 10 anni dopo l’insorgenza di HZO, suggerendo che la cornea possa fungere da serbatoio per future recidive. Se il virus si riattivi dalla cornea o da un sito vicino al ganglio sensoriale nella cheratite ricorrente è oggetto di future ricerche.
American Academy of Ophthalmology Cornea/External Disease PPP Panel. Bacterial Keratitis Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2024;131(1):P1-P47.
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