Il citomegalovirus (CMV) è un virus a DNA appartenente alla famiglia degli Herpesviridae. L’endotelite corneale da citomegalovirus è una malattia infiammatoria dell’endotelio corneale causata dalla riattivazione di questo virus 4). È caratterizzata da edema corneale con precipitati endoteliali corneali (KPs) e aumento della pressione intraoculare. Di solito è unilaterale e si verifica anche in soggetti immunocompetenti.
La sieroprevalenza del citomegalovirus è elevata a livello mondiale, variando dal 45 al 100%. Dopo l’infezione primaria, il virus stabilisce una latenza nel trabecolato e nel corpo ciliare. La maggior parte delle manifestazioni oculari nei soggetti immunocompetenti è dovuta alla riattivazione del virus latente. Lo studio giapponese sull’endotelite corneale ha riportato 109 casi. Colpisce prevalentemente uomini di mezza età (età media 66,9 anni) (80,2%), e le segnalazioni provengono spesso da paesi asiatici.
L’endotelite corneale è classificata in quattro tipi in base alla distribuzione dei KPs 4): lineare, settoriale, discoide e diffusa. Nell’endotelite da citomegalovirus, i KPs a forma di moneta o lineari sono caratteristici 4). Nello studio giapponese, KPs a forma di moneta sono stati osservati nel 70,6% dei casi.
QQual è la differenza tra endotelite corneale da citomegalovirus e uveite anteriore da citomegalovirus?
A
L’endotelite corneale da citomegalovirus e l’uveite anteriore da citomegalovirus sono spettri della stessa malattia causata dalla riattivazione del citomegalovirus. L’endotelite corneale si manifesta principalmente con KPs ed edema corneale, mentre l’uveite anteriore è caratterizzata da infiammazione della camera anteriore. Le due condizioni sono spesso associate e l’aumento della pressione intraoculare è una caratteristica comune. È stato dimostrato che alcuni casi di sindrome di Posner-Schlossman e di iridociclite eterocromica di Fuchs sono dovuti al citomegalovirus. Un’indagine Delphi internazionale ha inoltre concordato che l’unilateralità e l’aumento della pressione intraoculare sono segni specifici dell’infezione del segmento anteriore da citomegalovirus 3).
KPs a forma di moneta nell'endotelite corneale da CMV
Büyüktepe TÇ, Karaca EE, Özdek Ş. Cytomegalovirus Endotheliitis After Penetrating Keratoplasty. Turk J Ophthalmol. 2020 Oct 30;50(5):304-307. Figure 3. PMCID: PMC7610052. License: CC BY.
Precipitati cheratici bianchi e rotondi sono raggruppati vicino al centro della cornea, accompagnati da edema stromale circostante. Ciò mostra i KPs a forma di moneta e l’edema circostante caratteristici dell’endotelite corneale da CMV.
I principali disturbi sono la riduzione dell’acuità visiva e la fotofobia unilaterali. Se si formano bolle a causa dell’edema corneale, possono verificarsi dolore oculare e sensazione di corpo estraneo. I sintomi sono aspecifici e difficili da distinguere da altre infiammazioni intraoculari. Sono caratteristici gli episodi ricorrenti. Solo i colliri steroidei non migliorano o danno solo un miglioramento temporaneo.
KPs non granulomatosi di piccole e medie dimensioni sono disposti a forma di moneta o lineari 4). Si verificano frequentemente nel triangolo di Arlt ma possono apparire anche altrove. Nei casi tipici si osserva un edema corneale che inizia dalla periferia e progredisce verso il centro 4). Non vi è infiltrazione corneale né neovascolarizzazione4). La regione a forma di moneta perde forma nel tempo e diventa difficile da distinguere dai normali KPs 4). Pertanto non è una condizione necessaria per la diagnosi.
Reperti della camera anteriore e della pressione intraoculare
L’infiammazione della camera anteriore è lieve rispetto ai reperti corneali 4). L’aumento della pressione intraoculare è secondario alla trabeculite e può progredire verso un glaucoma secondario4). La formazione di sinechie posteriori è rara. Si osserva una diminuzione delle cellule endoteliali corneali. Con la progressione si può arrivare a un’insufficienza endoteliale corneale irreversibile 4).
La microscopia confocale in vivo (IVCM) mostra reperti caratteristici sulla superficie dell’endotelio corneale. Si tratta di grandi cellule endoteliali con una zona centrale iperriflettente e un alone periferico iporiflettente, simili a un «occhio di gufo». Questo reperto è specifico per l’infezione da citomegalovirus ed è utile anche per monitorare l’effetto del trattamento.
La riattivazione del citomegalovirus è la causa principale. La patogenesi coinvolge sia l’infezione virale che la risposta immunitaria 4). Studi su colture cellulari hanno confermato che il citomegalovirus umano infetta e si moltiplica nelle cellule endoteliali corneali e nelle cellule trabecolari 4).
I fattori di rischio riportati includono una storia di trapianto di cornea e l’immunosoppressione locale dovuta a colliri steroidei. Molte segnalazioni provengono da paesi asiatici, in particolare Giappone e Cina, suggerendo una predisposizione razziale.
La rilevazione del DNA del citomegalovirus mediante PCR dell’umore acqueo è essenziale per la diagnosi definitiva4). Contemporaneamente, è necessario confermare la negatività del DNA di HSV e VZV4). La carica virale può scendere al di sotto del limite di rilevabilità nelle fasi avanzate della malattia4). Pertanto, è preferibile eseguire l’esame nelle fasi precoci dell’infezione. La misurazione del numero di copie mediante PCR in tempo reale è utile per valutare l’efficacia del trattamento4).
Secondo i criteri diagnostici del Corneal Endotheliitis Study Group, questa condizione è classificata come tipo 24). La positività al DNA del citomegalovirus e l’endotelite con lesioni a moneta/KP lineari sono tipiche dell’endotelite corneale da citomegalovirus4). Se, oltre all’edema corneale localizzato con KP, sono presenti due dei seguenti reperti: uveite anteriore ricorrente, ipertensione oculare, glaucoma secondario, riduzione delle cellule endoteliali corneali, si parla di endotelite corneale da citomegalovirus atipica4).
QPerché la cheratite endoteliale da citomegalovirus viene spesso trascurata?
A
I segni iniziali di infiammazione intraoculare sono spesso trattati solo con colliri steroidei. Poiché gli steroidi migliorano temporaneamente l’infiammazione, è difficile arrivare a una diagnosi di citomegalovirus. La somministrazione di soli steroidi può sopprimere l’immunità locale e peggiorare l’attività virale. Infatti, è stato riportato un caso in cui un paziente trattato per diversi anni con metotrexato e steroidi per un’uveite anteriore HLA-B27 positiva ha visto il citomegalovirus rilevato per la prima volta tramite PCR dell’umore acqueo 1). In caso di uveite anteriore ipertensiva unilaterale non responsiva agli steroidi, è opportuno eseguire attivamente un test PCR 1).
Prima scelta: Gel di ganciclovir 0,15% 3-5 volte al giorno 3)
Seconda scelta: Collirio di ganciclovir preparato localmente allo 0,5-2% 4)
Steroidi: Associare collirio di fluorometolone 0,1% 4). Il 77% degli specialisti inizia con prednisolone acetato 1% 4 volte al giorno per 1-2 settimane, poi riduce gradualmente 3).
Trattamento sistemico
Prima scelta: Valganciclovir 900 mg due volte al giorno (dose terapeutica) poi riduzione a 900 mg una volta al giorno 4)
Terapia di mantenimento: Valganciclovir 450 mg 1-2 volte al giorno fino a 12 mesi 3)
In caso di recidive ≥ 2 volte l’anno: L’88% degli specialisti raccomanda una terapia antivirale locale a lungo termine 3).
Secondo i risultati di un’indagine Delphi internazionale (75 specialisti), il 70% ha scelto il gel di ganciclovir 0,15% come trattamento locale di prima linea 3). Il 78% ha scelto il valganciclovir orale come trattamento sistemico di prima linea 3). Le opinioni sul momento di iniziare la terapia sistemica sono discordanti: il 33% la associa di routine, il 48% solo nei casi gravi o persistenti 3).
Fase del trattamento
Regime
Fase acuta (locale)
GCV 0,15% gel 3-5 volte al giorno3)
Fase acuta (sistemica)
VGCV 900 mg 2 volte al giorno4)
Fase di mantenimento (locale)
GCV 0,15% gel 2 volte al giorno3)
Fase di mantenimento (sistemica)
VGCV 450 mg 1-2 volte al giorno3)
Nei casi con aumento della pressione intraoculare, si associano colliri per il glaucoma4). Il 79% degli specialisti sceglie i beta-bloccanti come prima linea3). La riduzione graduale dei corticosteroidi topici per un massimo di 12 mesi è supportata dall’84% degli specialisti3).
I colliri di ganciclovir preparati in autonomia vengono realizzati sciogliendo il ganciclovir endovenoso in soluzione fisiologica in una camera bianca della farmacia4). Poiché si degradano facilmente, si consiglia di conservarli in frigorifero al riparo dalla luce e di utilizzarli entro 1-2 settimane4).
Nello studio giapponese sull’endotelite corneale, la combinazione di terapia sistemica e locale è stata la più efficace, ma senza una differenza statisticamente significativa. Dopo il trattamento, il 36% ha avuto una recidiva e il 5,8% non ha risposto a nessuna terapia. Poiché si tratta di una malattia cronica e ricorrente, è necessario un monitoraggio regolare durante la riduzione o dopo la sospensione4). In caso di aumento dei KP o della pressione intraoculare, il trattamento viene ripreso4). Il 92% degli specialisti ritiene sufficiente il monitoraggio clinico per valutare l’efficacia del trattamento3).
Nei casi di edema corneale irreversibile (cheratopatia bollosa), si esegue un trapianto endoteliale corneale come DSAEK4). Poiché si teme una riattivazione del citomegalovirus dopo il trapianto, è importante una terapia antivirale di mantenimento4).
In caso di controllo insufficiente della pressione intraoculare nel glaucoma secondario, si considera un intervento chirurgico per il glaucoma. In un uomo di 61 anni erroneamente diagnosticato come uveite anteriore HLA-B27, sono stati eseguiti contemporaneamente un intervento di cataratta e una trabeculectomia1). La PCR dell’umore acqueo intraoperatoria ha rilevato un alto livello di DNA del citomegalovirus, pari a 3×10⁶ copie/mL 1). Un mese dopo l’inizio del valganciclovir, l’acuità visiva è tornata a 20/20 e l’edema corneale è completamente scomparso 1).
QCome viene monitorata la comparsa di effetti collaterali della terapia antivirale sistemica?
A
Durante la somministrazione sistemica di valganciclovir esiste il rischio di disfunzione renale e anomalie ematiche (mielosoppressione, pancitopenia). In un’indagine Delphi, l’87% degli esperti ha raccomandato il monitoraggio della creatinina sierica e dell’emocromo 2-4 volte l’anno 3). In caso di precedenti di disfunzione renale, sono necessari aggiustamento della dose e monitoraggio più frequente. In caso di mielosoppressione o nefrotossicità, la somministrazione sistemica viene interrotta.
Si presume che la fisiopatologia oculare del citomegalovirus sia simile a quella della cheratite endoteliale erpetica. Il citomegalovirus latente forma serbatoi nel trabecolato e nel corpo ciliare. Si riattiva periodicamente, rilasciando piccole quantità di virus nella camera anteriore. È stato suggerito che la deviazione immunitaria associata alla camera anteriore (ACAID) possa essere coinvolta nella patogenesi della cheratite endoteliale da citomegalovirus.
Istologicamente, è caratterizzata da un lieve edema stromale con perdita di cellule endoteliali corneali. Non si osserva un significativo infiltrato infiammatorio nello stroma corneale. Esiste una correlazione significativa tra la carica virale del citomegalovirus nell’umore acqueo e la gravità dell’infiammazione del segmento anteriore. Il grado di cellule in camera anteriore, l’aumento della pressione intraoculare, la diminuzione delle cellule endoteliali corneali e la frequenza delle recidive sono correlati alla carica virale.
QCosa succede se si sviluppa una cheratite endoteliale da citomegalovirus dopo LASIK?
A
Nella cheratite endoteliale da citomegalovirus dopo LASIK, la disfunzione endoteliale corneale e l’aumento della pressione intraoculare portano all’accumulo di liquido tra gli strati del flap. Questa condizione è chiamata “sindrome del fluido dell’interfaccia” (IFS) 2). Nell’IFS, la misurazione della pressione intraoculare con tonometria ad applanazione di Goldmann sopra il flap fornisce valori falsamente bassi, pertanto si raccomanda la misurazione sulla cornea periferica al di fuori del flap 2). In un caso riportato di una donna di 35 anni, era stata seguita per 16 anni come sindrome di Posner-Schlossman2). Nove anni dopo il LASIK, ha sviluppato IFS e la PCR dell’umore acqueo ha rilevato DNA del citomegalovirus (26×10⁹ copie/mL) 2). L’IFS è scomparso una settimana dopo l’inizio del valganciclovir 2). A causa dello scarso controllo della pressione intraoculare, è stata eseguita una trabeculectomia2).
L’indagine Delphi internazionale sulla gestione delle infezioni oculari anteriori da citomegalovirus non ha raggiunto un consenso su molti punti, dalla diagnosi al trattamento 3). In particolare, i criteri per la somministrazione di farmaci antivirali sistemici e la durata del trattamento sono dibattuti tra gli esperti 3). Per i casi complicati da endotelite, una meta-analisi raccomanda un regime di ganciclovir topico allo 0,5-2% 6 volte al giorno o più per 4 settimane, o valganciclovir 900-1.800 mg due volte al giorno per 4 settimane 3).
La sfida più grande nel trattamento di questa malattia è l’assenza di un farmaco approvato dall’assicurazione sanitaria 4). Senza un’appropriata terapia antivirale, la cheratopatia bollosa o il glaucoma secondario possono portare a gravi deficit visivi 4). È auspicabile l’approvazione normativa e la copertura assicurativa per un farmaco sicuro 4).
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日本眼感染症学会. 感染性角膜炎診療ガイドライン（第3版）.
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