Das Zytomegalievirus (CMV) ist ein DNA-Virus aus der Familie der Herpesviridae. Die Zytomegalievirus-Keratoendotheliitis ist eine Erkrankung, bei der es durch Reaktivierung dieses Virus zu einer Entzündung der Hornhautendothelzellen kommt 4). Sie ist gekennzeichnet durch Hornhautödem mit Hornhautendothelbeschlägen (KPs) und erhöhtem Augeninnendruck. Sie tritt meist einseitig auf und betrifft auch immunkompetente Personen.
Die Seroprävalenz des Zytomegalievirus ist weltweit mit 45–100 % hoch. Nach der Primärinfektion etabliert das Virus eine Latenz im Trabekelwerk und im Ziliarkörper. Die meisten Augenmanifestationen bei immunkompetenten Personen sind auf die Reaktivierung des latenten Virus zurückzuführen. Die japanische Studie zur Keratoendotheliitis berichtete über 109 Fälle. Sie tritt häufiger bei Männern (80,2 %) mittleren Alters (Durchschnittsalter 66,9 Jahre) auf, und die Berichte stammen häufig aus asiatischen Ländern.
Die Keratoendotheliitis wird anhand des Verteilungsmusters der KPs in vier Typen eingeteilt 4): linear, sektoriell, diskoform und diffus. Bei Zytomegalievirus sind münzförmige oder lineare KPs charakteristisch 4). In der japanischen Studie wurden bei 70,6 % der Fälle münzförmige KPs beobachtet.
QWas ist der Unterschied zwischen einer Zytomegalievirus-Keratoendotheliitis und einer Zytomegalievirus-Anterior-Uveitis?
A
Die Zytomegalievirus-Keratoendotheliitis und die Zytomegalievirus-Anterior-Uveitis sind Krankheitsspektren, die beide auf eine Reaktivierung des Zytomegalievirus zurückzuführen sind. Die Keratoendotheliitis ist durch KPs und Hornhautödem gekennzeichnet, während die anteriore Uveitis durch eine Entzündung der Vorderkammer dominiert wird. Beide treten häufig gemeinsam auf, und ein erhöhter Augeninnendruck ist ein gemeinsames Merkmal. Es hat sich gezeigt, dass einige Fälle des Posner-Schlossman-Syndroms und der Fuchs-Heterochromie-Iridozyklitis auf Zytomegalievirus zurückzuführen sind. Eine internationale Delphi-Umfrage bestätigte ebenfalls, dass Einseitigkeit und erhöhter Augeninnendruck spezifische Befunde einer Zytomegalievirus-Infektion des vorderen Augenabschnitts sind 3).
Büyüktepe TÇ, Karaca EE, Özdek Ş. Cytomegalovirus Endotheliitis After Penetrating Keratoplasty. Turk J Ophthalmol. 2020 Oct 30;50(5):304-307. Figure 3. PMCID: PMC7610052. License: CC BY.
In der Nähe der Hornhautmitte sind runde, weiße keratische Präzipitate gruppiert, begleitet von einem umgebenden Stromaödem. Dies zeigt die für die CMV-Keratoendotheliitis charakteristischen münzförmigen KPs und das umgebende Ödem.
Die Hauptbeschwerden sind einseitige Sehverschlechterung und Photophobie. Bei Bildung von Blasen durch Hornhautödem treten Augenschmerzen und Fremdkörpergefühl auf. Die Symptome sind unspezifisch und schwer von anderen intraokularen Entzündungen zu unterscheiden. Wiederkehrende Episoden sind charakteristisch. Nur Steroid-Augentropfen bessern die Symptome nicht oder nur vorübergehend.
Kleine bis mittelgroße nicht-granulomatöse KPs sind münzförmig oder linear angeordnet 4). Sie treten häufig im Arlt-Dreieck auf, können aber auch an anderen Stellen vorkommen. In typischen Fällen zeigt sich ein Hornhautödem, das von der Peripherie ausgeht und zur Mitte fortschreitet 4). Es gibt keine Hornhautinfiltration oder Neovaskularisation4). Die Münzregion verliert im Laufe der Zeit ihre Form und wird von normalen KPs schwer zu unterscheiden 4). Daher ist sie keine zwingende Voraussetzung für die Diagnose.
Vorderkammer- und Augeninnendruckbefunde
Die Entzündung in der Vorderkammer ist im Vergleich zu den Hornhautbefunden mild 4). Der erhöhte Augeninnendruck ist sekundär zur Trabekulitis und kann zu einem sekundären Glaukom führen 4). Die Bildung von hinteren Synechien ist selten. Es wird eine Abnahme der Hornhautendothelzellen beobachtet. Im fortgeschrittenen Stadium kann es zu einem irreversiblen Hornhautendothelversagen kommen 4).
Die In-vivo-Konfokalmikroskopie (IVCM) zeigt charakteristische Befunde auf der Oberfläche des Hornhautendothels. Es handelt sich um große Endothelzellen mit einem zentralen hyperreflektiven Bereich und einem peripheren hyporeflektiven Halo, die wie ein „Eulenauge“ aussehen. Dieser Befund ist spezifisch für eine Zytomegalievirus-Infektion und auch zur Überwachung des Behandlungserfolgs nützlich.
Die Reaktivierung des Zytomegalievirus ist die Hauptursache. An der Pathogenese sind sowohl die Virusinfektion als auch die Immunantwort beteiligt 4). Zellkulturstudien haben bestätigt, dass das humane Zytomegalievirus Hornhautendothelzellen und Trabekelzellen infiziert und sich vermehrt 4).
Zu den berichteten Risikofaktoren gehören eine Hornhauttransplantation in der Vorgeschichte und eine lokale Immunsuppression durch Steroid-Augentropfen. Es gibt viele Berichte aus asiatischen Ländern, insbesondere Japan und China, was auf eine rassische Veranlagung hindeutet.
Der Nachweis von Zytomegalievirus-DNA mittels PCR aus dem Kammerwasser ist für die gesicherte Diagnose unerlässlich4). Gleichzeitig muss bestätigt werden, dass HSV-DNA und VZV-DNA negativ sind4). Die Viruslast kann im späteren Krankheitsverlauf unter die Nachweisgrenze fallen4). Daher ist eine Untersuchung in der frühen Infektionsphase wünschenswert. Die Messung der Kopienzahl mittels Echtzeit-PCR ist zur Beurteilung des Therapieerfolgs nützlich4).
Nach den Diagnosekriterien der Corneal Endotheliitis Study Group wird dies als Typ 2 klassifiziert4). Eine Zytomegalievirus-DNA-Positivität und eine Endotheliitis mit Coin-Läsionen/linearen KP sind typisch für eine Zytomegalievirus-Keratoendotheliitis4). Liegt zusätzlich zu einem lokalen Hornhautödem mit KP ein Wiederauftreten von zwei der folgenden Befunde vor – rezidivierende anteriore Uveitis, erhöhter Augeninnendruck, sekundäres Glaukom, Verminderung der Hornhautendothelzellen –, wird dies als atypische Zytomegalievirus-Keratoendotheliitis bezeichnet4).
QWarum wird eine Zytomegalievirus-Keratitis-Endothelitis häufig übersehen?
A
Die anfänglichen Anzeichen einer intraokularen Entzündung werden oft nur mit steroidhaltigen Augentropfen behandelt. Da Steroide die Entzündung vorübergehend bessern, wird die Diagnose einer Zytomegalievirus-Infektion erschwert. Die alleinige Gabe von Steroiden kann die lokale Immunität unterdrücken und die Virusaktivität verschlimmern. Tatsächlich wurde ein Fall berichtet, bei dem ein Patient mehrere Jahre lang mit Methotrexat und Steroiden wegen einer HLA-B27-positiven anterioren Uveitis behandelt wurde und das Zytomegalievirus erstmals mittels PCR aus dem Kammerwasser nachgewiesen wurde 1). Bei einer einseitigen, steroidresistenten anterioren Uveitis mit erhöhtem Augeninnendruck sollte aktiv eine PCR-Untersuchung durchgeführt werden 1).
Erste Wahl: 0,15 % Ganciclovir-Gel 3- bis 5-mal täglich 3)
Zweite Wahl: Selbst hergestellte 0,5–2 % Ganciclovir-Augentropfen 4)
Steroide: 0,1 % Fluorometholon-Augentropfen begleitend anwenden 4). 77 % der Spezialisten beginnen mit 1 % Prednisolonacetat 4-mal täglich für 1–2 Wochen und reduzieren dann schrittweise 3).
Systemische Behandlung
Erste Wahl: Valganciclovir 900 mg zweimal täglich (therapeutische Dosis), dann Reduktion auf 900 mg einmal täglich 4)
Erhaltungstherapie: Valganciclovir 450 mg 1- bis 2-mal täglich für maximal 12 Monate 3)
Bei ≥ 2 Rezidiven pro Jahr: 88 % der Spezialisten empfehlen eine langfristige lokale antivirale Therapie 3).
Die Ergebnisse einer internationalen Delphi-Umfrage (75 Spezialisten) zeigten, dass 70 % Ganciclovir-Gel 0,15 % als lokale Erstlinientherapie wählten 3). 78 % wählten orales Valganciclovir als systemische Erstlinientherapie 3). Die Meinungen zum Zeitpunkt des Beginns der systemischen Therapie sind geteilt: 33 % setzen sie routinemäßig in Kombination ein, 48 % nur bei schweren oder persistierenden Fällen 3).
Behandlungsphase
Schema
Akute Phase (lokal)
GCV 0,15% Gel 3-5 mal täglich3)
Akute Phase (systemisch)
VGCV 900 mg 2-mal täglich4)
Erhaltungsphase (lokal)
GCV 0,15% Gel 2-mal täglich3)
Erhaltungsphase (systemisch)
VGCV 450 mg 1-2 mal täglich3)
Bei Fällen mit erhöhtem Augeninnendruck werden Glaukom-Augentropfen kombiniert4). 79% der Spezialisten wählen Betablocker als erste Wahl3). Die schrittweise Reduktion von Steroid-Augentropfen über maximal 12 Monate wird von 84% der Spezialisten unterstützt3).
Selbst hergestellte Ganciclovir-Augentropfen werden durch Auflösen von intravenösem Ganciclovir in Kochsalzlösung in einem Reinraum der Apotheke hergestellt4). Da sie leicht abgebaut werden, wird empfohlen, sie im Kühlschrank lichtgeschützt zu lagern und innerhalb von 1-2 Wochen zu verwenden4).
In der japanischen Korneaendothelitis-Studie war die Kombination aus systemischer und lokaler Therapie am wirksamsten, jedoch ohne statistisch signifikanten Unterschied. Nach der Behandlung erlitten 36% einen Rückfall, und 5,8% sprachen auf keine Therapie an. Da es sich um eine chronische, rezidivierende Erkrankung handelt, ist eine regelmäßige Nachsorge auch während der Dosisreduktion oder nach Absetzen erforderlich4). Bei Zunahme von KP oder Augeninnendruck wird die Behandlung wieder aufgenommen4). 92% der Spezialisten halten die klinische Überwachung für ausreichend, um die Wirksamkeit der Behandlung zu beurteilen3).
Bei Fällen mit irreversiblem Hornhautödem (bullöser Keratopathie) wird eine Hornhautendotheltransplantation wie DSAEK durchgeführt4). Da eine Reaktivierung des Zytomegalievirus nach der Transplantation befürchtet wird, ist eine antivirale Erhaltungstherapie wichtig4).
Bei unzureichender Augeninnendruckkontrolle bei sekundärem Glaukom wird eine Glaukomoperation in Betracht gezogen. Bei einem 61-jährigen Mann, der fälschlicherweise als HLA-B27-assoziierte anteriore Uveitis diagnostiziert wurde, wurden gleichzeitig eine Kataraktoperation und eine Trabekulektomie durchgeführt 1). Die intraoperative PCR des Kammerwassers ergab eine hohe Zytomegalievirus-DNA-Last von 3×10⁶ Kopien/mL 1). Einen Monat nach Beginn der Valganciclovir-Therapie erholte sich das Sehvermögen auf 20/20 und das Hornhautödem verschwand vollständig 1).
QWie erfolgt die Überwachung der Nebenwirkungen einer systemischen antiviralen Therapie?
A
Während der systemischen Gabe von Valganciclovir besteht das Risiko von Nierenfunktionsstörungen und Blutbildveränderungen (Knochenmarksuppression, Panzytopenie). In einer Delphi-Umfrage empfahlen 87 % der Experten eine Überwachung von Serumkreatinin und Blutbild 2- bis 4-mal jährlich 3). Bei vorbestehender Nierenfunktionsstörung sind Dosisanpassung und häufigere Kontrollen erforderlich. Bei Auftreten von Knochenmarksuppression oder Nephrotoxizität wird die systemische Gabe abgebrochen.
6. Pathophysiologie und detaillierte Krankheitsmechanismen
Es wird angenommen, dass die Pathophysiologie des Zytomegalievirus im Auge der HSV-Keratitis endotheliális ähnelt. Latentes Zytomegalievirus bildet Reservoire im Trabekelwerk und im Ziliarkörper. Es wird regelmäßig reaktiviert und setzt geringe Virusmengen in die Vorderkammer frei. Es wurde vorgeschlagen, dass die Vorderkammer-assoziierte Immunabweichung (ACAID) an der Pathogenese der Zytomegalievirus-Keratitis endotheliális beteiligt sein könnte.
Histologisch ist sie durch ein leichtes Stromaödem mit Verlust von Hornhautendothelzellen gekennzeichnet. Es findet sich keine signifikante entzündliche Infiltration im Hornhautstroma. Es besteht eine signifikante Korrelation zwischen der Zytomegalievirus-Last im Kammerwasser und dem Schweregrad der Entzündung des vorderen Augenabschnitts. Der Grad der Vorderkammerzellen, der Augeninnendruckanstieg, die Abnahme der Hornhautendothelzellen und die Rezidivhäufigkeit korrelieren mit der Viruslast.
QWas passiert, wenn nach einer LASIK-Operation eine Zytomegalievirus-Keratitis endotheliális auftritt?
A
Bei einer Zytomegalievirus-Keratitis endotheliális nach LASIK führt eine Hornhautendothel-Dysfunktion und ein erhöhter Augeninnendruck zu Flüssigkeitsansammlungen zwischen den Flapschichten. Dieser Zustand wird als „Interface-Flüssigkeitssyndrom“ (IFS) bezeichnet 2). Beim IFS zeigt die Goldmann-Applanationstonometrie über dem Flap falsch niedrige Werte, daher wird die Messung an der peripheren Hornhaut außerhalb des Flaps empfohlen 2). In einem Fallbericht einer 35-jährigen Frau wurde sie 16 Jahre lang als Posner-Schlossman-Syndrom beobachtet 2). Neun Jahre nach LASIK entwickelte sie ein IFS, und die PCR des Kammerwassers ergab Zytomegalievirus-DNA (26×10⁹ Kopien/mL) 2). Das IFS verschwand eine Woche nach Beginn der Valganciclovir-Therapie 2). Aufgrund unzureichender Augeninnendruckkontrolle wurde eine Trabekulektomie durchgeführt 2).
Die internationale Delphi-Umfrage zum Management von Zytomegalievirus-Infektionen des vorderen Augenabschnitts ergab keinen Konsens zu vielen Punkten von der Diagnose bis zur Behandlung 3). Insbesondere die Kriterien für die Verabreichung systemischer antiviraler Medikamente und die Behandlungsdauer sind unter Experten umstritten 3). Für Fälle mit Endothelitis wird in einer Metaanalyse ein Schema mit 0,5-2 % topischem Ganciclovir 6-mal täglich oder mehr für 4 Wochen oder Valganciclovir 900-1.800 mg zweimal täglich für 4 Wochen empfohlen 3).
Die größte Herausforderung bei der Behandlung dieser Erkrankung ist das Fehlen eines von der Krankenkasse zugelassenen Medikaments 4). Ohne angemessene antivirale Therapie kann eine bullöse Keratopathie oder ein sekundäres Glaukom zu schweren Sehstörungen führen 4). Eine Arzneimittelzulassung und Kostenübernahme durch die Krankenkasse für ein sicheres Therapeutikum ist wünschenswert 4).
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Thng ZX, Putera I, Testi I, et al. The Infectious Uveitis Treatment Algorithm Network (TITAN) Report 2-global current practice patterns for the management of Cytomegalovirus anterior uveitis. Eye (Lond). 2024;38(1):68-75. doi:10.1038/s41433-023-02631-8. PMID:37419958; PMCID:PMC10764804.
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