Keratitis Herpes Simpleks

Poin penting sekilas

Virus herpes simpleks (HSV, sebagian besar tipe 1) mengalami infeksi laten di ganglion trigeminal dan bereaktivasi menyebabkan peradangan kornea; penyakit ini bersifat rekuren
Klasifikasi jenis (epitel, stromal, endotel, dan lesi sekunder) oleh Kelompok Studi Infeksi Herpes Okular telah diadopsi dalam Pedoman Praktik Klinis untuk Keratitis Infeksius
Jenis epitel yang khas adalah keratitis dendritik, dengan ciri khas ulkus bercabang yang disertai terminal bulb
Prinsip utama pengobatan: pada jenis epitel, salep mata asiklovir 3% 5 kali sehari; pada jenis stromal dan endotheliitis, kombinasi tetes steroid dan antivirus
Tetesan steroid pada tipe epitel merupakan kontraindikasi. Dapat mempercepat replikasi virus dan memperburuk kondisi
Sekitar 1,7 juta orang di dunia terkena setiap tahunnya dan merupakan penyebab utama kebutaan kornea di negara maju²⁾
HEDS (Herpetic Eye Study) telah membuktikan efektivitas tetes steroid pada tipe stromal dan kegunaan asiklovir oral untuk mencegah kekambuhan^{3, 4)}

1. Apa itu Keratitis Herpes Simpleks?

Keratitis herpes simpleks adalah peradangan kornea yang disebabkan oleh infeksi virus herpes simpleks (HSV). Pada sebagian besar kasus, virus penyebabnya adalah tipe 1 (HSV-1), sedangkan kasus yang disebabkan oleh tipe 2 (HSV-2) sangat jarang. HSV adalah virus neurotropik yang termasuk dalam subfamili Alphaherpesvirinae, famili Herpesviridae, yang menginfeksi secara laten di ganglion trigeminal dan menetap seumur hidup.

Hanya sedikit kasus yang berkembang menjadi keratitis pada infeksi primer. Biasanya, HSV yang laten di ganglion trigeminal aktif kembali karena faktor pemicu seperti demam, pilek, stres, atau paparan sinar ultraviolet, dan menjalar melalui saraf trigeminal ke kornea, menimbulkan berbagai lesi. Ciri utamanya adalah penyakit ini bersifat rekuren, dan anamnesis yang cermat, terlepas dari tipe penyakitnya, merupakan titik awal diagnosis dan penentuan strategi pengobatan.

Epidemiologi

Berdasarkan estimasi populasi tahun 2016, angka kejadian keratitis HSV secara keseluruhan diperkirakan sebesar 24,0 per 100.000 orang per tahun, dengan sekitar 1,7 juta orang terkena di seluruh dunia setiap tahunnya²⁾. Dari jumlah tersebut, tipe epitelial mencakup sekitar 16,1 per 100.000 (sekitar 1,2 juta per tahun) dan tipe stromal sekitar 4,9 per 100.000 (sekitar 370.000 per tahun)²⁾. Diperkirakan sekitar 230.000 orang per tahun mengalami gangguan penglihatan monokuler baru (ketajaman penglihatan kurang dari 6/12) terkait keratitis HSV²⁾.

Sekitar 67% populasi dunia (4,85 miliar orang) memiliki riwayat infeksi HSV-1 sebelumnya. Prevalensi HSV-1 terutama lebih tinggi di luar Amerika Serikat dan Eropa, di mana akses pengobatan juga terbatas, sehingga beban penyakit sebenarnya kemungkinan besar masih belum terlaporkan secara memadai²⁾. Keratitis HSV merupakan penyebab utama kebutaan kornea di negara maju. Khususnya, tipe stromal menyebabkan ketajaman penglihatan terkoreksi kurang dari 6/12 pada 24-42% kasus, dan gangguan penglihatan berat (kurang dari 6/60) pada 1,5-3,0% kasus²⁾.

Dalam hal survei epidemiologi yang unik di Jepang, surveilans nasional untuk keratitis infeksius menunjukkan bahwa keratitis virus menempati posisi penting bersama dengan keratitis bakteri, jamur, dan Acanthamoeba, dan keratitis HSV dianggap sebagai penyakit representatif di Jepang yang berlangsung secara kronis dan berulang serta memengaruhi prognosis penglihatan¹⁾. Dalam distribusi usia, meskipun banyak kasus terjadi pada usia paruh baya ke atas, onset pertama ditemukan pada rentang usia yang luas dari anak-anak hingga lanjut usia, dan penurunan imunitas seluler yang terkait dengan penuaan merupakan faktor yang meningkatkan angka kejadian baru⁶⁾.

Klasifikasi Tipe Penyakit menurut Kelompok Studi Infeksi Herpes Okular

Klasifikasi tipe penyakit yang dikemukakan oleh Kelompok Studi Infeksi Herpes Okular (Yuichi Ohashi dkk., 1995) juga telah diadopsi dalam Pedoman Praktik Klinis untuk Keratitis Infeksius edisi ke-3¹⁾. Klasifikasi ini didasarkan pada lokalisasi dan patologi lesi, dan merupakan kerangka penting yang menentukan strategi pengobatan.

Tipe epitel (Epithelial type)

Keratitis dendritik: lesi epitel bercabang yang khas dengan pembesaran ujung terminal

Keratitis geografik: kondisi di mana defek epitel meluas akibat perpanjangan keratitis dendritik

Tipe stroma (Stromal type)

Keratitis diskiformis: kekeruhan dan edema stroma sirkuler akibat reaksi hipersensitivitas tipe lambat

Keratitis nekrotikans: kekeruhan stroma padat dengan invasi pembuluh darah, risiko perforasi

Tipe endotel (Endothelial type)

Endotelitis kornea: edema kornea dan endapan permukaan posterior sebagai temuan utama, opasitas stroma ringan

Limbitis kornea: edema berbentuk kipas dengan dasar di limbus, disertai tekanan intraokular tinggi

Lesi sekunder

Defek epitel persisten: defek epitel sekunder akibat penyembuhan luka yang tertunda

Ulkus kornea neurotropik: ulkus akibat neuropati sensorik dan abnormalitas penyembuhan luka

Bentuk epitelial adalah patologi akibat proliferasi virus langsung di sel epitel, sedangkan bentuk stromal didominasi oleh respons imun dan inflamasi terhadap virus. Pada bentuk endotelial, belum sepenuhnya diketahui apakah infeksi langsung atau respons imun yang lebih dominan. Ulkus kornea neurotropik adalah abnormalitas penyembuhan luka tanpa proliferasi virus, dan bukan lesi inherent HSV melainkan komplikasi sekunder. Perbedaan patofisiologis ini menghasilkan perbedaan mendasar dalam strategi terapi.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Ulkus dendritik pada keratitis herpes simpleks (pewarnaan fluorescein)

Imrankabirhossain, Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0

Pewarnaan fluorescein di bawah cahaya biru kobalt menunjukkan pola bercabang dari ulkus kornea dendritik dalam warna hijau fluoresen. Ini sesuai dengan lesi epitelial dengan terminal bulb yang dibahas di bagian «2. Gejala utama dan temuan klinis».

Gejala subjektif

Gejala subjektif dari herpes simpleks keratitis sangat bervariasi tergantung pada jenis penyakitnya.

Tipe epitelial: Sensasi benda asing, hiperemia, fotofobia, dan lakrimasi adalah gejala utama. Jika lesi terjadi di daerah pupil, pasien mengeluhkan penurunan visus. Pasien dengan nyeri hebat jarang ditemukan; jika ada nyeri hebat, lebih cenderung dicurigai sebagai erosi kornea rekuren atau keratitis Akantamoeba.
Tipe stromal: Penurunan visus dan penglihatan kabur adalah keluhan paling sering. Hiperemia juga sering dikeluhkan. Jika disertai lesi epitelial, dapat disertai sensasi benda asing dan lakrimasi.
Tipe endotelial: Penglihatan kabur akibat edema kornea adalah gejala utama, dan dapat disertai nyeri mata serta sakit kepala akibat peningkatan tekanan intraokular.
Uveitis anterior HSV: Muncul dengan hiperemia unilateral, nyeri mata, dan penglihatan kabur.

Temuan klinis (tipe epitelial)

Keratitis dendritik, lesi khas dari herpes kornea epitelial, memiliki 4 ciri khas yang menjadi kunci diagnosis¹⁾.

Percabangan: Morfologi percabangan dikotomus (dichotomous branching).
Lebar tertentu: Penting untuk diagnosis banding dengan lesi pseudodendritik seperti keratitis herpes zoster.
Bohlam terminal (terminal bulb): Ujung yang membengkak tidak meruncing. Temuan ini tidak ditemukan pada lesi pseudodendritik keratitis herpes zoster (VZV).
Infiltrasi intraepitel: epitel marginal meninggi dan lesi tampak jelas berbatas

Dengan pewarnaan fluoresein, dasar ulkus tampak positif dan epitel pinggir yang edema terwarnai dengan rose bengal. Jika keratitis dendritik berlanjut, defek epitel meluas dan mengambil bentuk keratitis geografik (geographic keratitis). Kondisi ini lebih sering berkembang pada pasien imunokompromais atau pengguna steroid, dan temuan tepi yang jelas dengan ekor dendritik (bagian yang menyerupai bentuk dendritik) merupakan petunjuk diagnostik.

Keratitis herpes pada prinsipnya unilateral, namun frekuensi kasus bilateral dilaporkan antara 1,3–12% dalam literatur⁶⁾. Diatesis atopik, artritis reumatoid (frekuensi bilateral 40%), imunosupresi, dan pasien anak (26%) memiliki risiko bilateral yang lebih tinggi⁶⁾.

Temuan klinis (tipe stromal: keratitis diskiformis)

Keratitis diskiformis (disciform keratitis), bentuk khas keratitis herpes stromal, ditandai dengan temuan berikut¹⁾:

Kekeruhan stroma superfisial ringan berbentuk lingkaran rapi dengan edema stroma dan epitel
Kekeruhan lebih padat di perifer daripada di tengah, sering membentuk cincin imun (immune ring)
Presipitat keratik (keratic precipitates: KP) di tengah lesi
Lipatan membran Descemet
Injeksi siliar
Dapat disertai peradangan bilik mata depan

Seiring dengan kekambuhan yang berulang, kekeruhan menjadi tidak beraturan dan meluas ke lapisan yang lebih dalam. Karena selain kekeruhan, lesi dengan berbagai morfologi juga muncul, banyak kasus sulit didiagnosis hanya berdasarkan temuan slit-lamp.

Temuan klinis (keratitis nekrotikans stromal)

Keratitis nekrotikans (necrotizing keratitis) adalah kondisi di mana proliferasi HSV yang berlebihan atau reaksi imun terhadap antigen di dalam stroma kornea terjadi¹⁾. Kondisi ini cenderung terjadi pada mata dengan kekambuhan berulang yang disertai invasi vaskular, pembentukan jaringan parut, dan degenerasi lemak di stroma saat terjadi reaktivasi. Manifestasinya berupa kekeruhan stroma yang padat dan tidak beraturan disertai invasi vaskular, dan pada kasus dengan defek epitel, penipisan stroma dapat berlanjut hingga perforasi. Dalam beberapa tahun terakhir, kasus berat menjadi jarang berkat penanganan dini yang tepat.

Temuan klinis (endoteliitis)

Endoteliitis didiagnosis secara klinis ketika ditemukan edema epitel dan stroma kornea serta KP (keratic precipitates) yang sesuai dengan area lesi, namun kekeruhan stroma kornea dan sel di bilik mata depan sangat minimal¹⁾. Bentuk tipikal endoteliitis akibat HSV adalah tipe edema parasentral, di mana edema kornea muncul seperti kipas dengan dasar di limbus dan KP terlihat di bagian tengahnya. Dapat disertai tekanan intraokular tinggi akibat trabekulitis dan peradangan limbus.

Tipe keratouveitis adalah bentuk berat yang menggabungkan keratitis stroma, endoteliitis, dan iritis, ditandai dengan hiperemia nyata, edema kornea, lipatan membran Descemet, KP, dan sel di bilik mata depan; pada kasus berat terjadi hipopion.

Hipoestesia kornea

Pada kasus dengan kekambuhan berulang, hipoestesia kornea menjadi nyata dan merupakan temuan penunjang penting untuk diagnosis, terlepas dari tipe penyakitnya. Karena diagnosis virologi lebih sulit pada tipe stroma dan endotel dibandingkan tipe epitel, pemeriksaan sensasi kornea menjadi lebih penting pada kedua tipe tersebut. Dengan menggunakan estesiometer Cochet-Bonnet, ambang sensasi dapat dinilai secara bertahap dengan mengatur panjang benang nilon, yang juga berguna untuk memastikan perbedaan antara kedua mata. Jika terdapat riwayat hiperemia berulang unilateral dan ditemukan hipoestesia yang jelas pada sisi yang terkena, hal ini menjadi dasar kuat untuk mencurigai herpes kornea, terlepas dari tipe penyakitnya. Perlu dicatat bahwa pada tahap awal kekambuhan tipe epitel, hipoestesia mungkin belum jelas, sehingga penyakit ini tidak dapat disingkirkan hanya berdasarkan hasil negatif pada uji sensasi.

Q Seberapa sering terjadi keratitis herpes bilateral?

Menurut literatur, frekuensi keratitis HSV bilateral berkisar antara 1,3% hingga 12%⁶⁾. Dalam studi retrospektif selama 30 tahun, 4% dari seluruh pasien menunjukkan keterlibatan bilateral pada saat onset pertama, dan 1% lainnya menjadi bilateral saat kekambuhan⁶⁾. Sebuah studi besar di Korea melaporkan 12%, dan sebuah studi di India melaporkan frekuensi bilateral hingga 25%⁶⁾. Angka kejadian sangat tinggi pada pasien artritis reumatoid (40%) dan anak-anak (26%), dan kecenderungan bilateral juga lebih tinggi pada pasien dengan diatesis atopik atau imunosupresi, sehingga diperlukan kewaspadaan⁶⁾.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Etiologi

Keratitis herpes simpleks disebabkan oleh HSV, virus DNA untai ganda. HSV-1 terutama menginfeksi daerah orofasial dan HSV-2 terutama menginfeksi daerah genital, tetapi keduanya dapat menyebabkan infeksi mata. Sebagian besar herpes kornea disebabkan oleh HSV-1.

Infeksi primer sering terjadi tanpa gejala pada masa kanak-kanak. Virus mencapai ganglion trigeminal melalui akson saraf sensorik dan membentuk infeksi laten permanen. Virus laten dapat aktif kembali karena suatu pemicu dan mencapai kornea melalui saraf trigeminal, menyebabkan peradangan berulang.

Pemicu reaktivasi

Faktor sistemik: demam, pilek, stres, menstruasi, kelelahan, kondisi imunosupresi
Faktor lokal: paparan sinar UV, trauma, manipulasi saraf trigeminal
Infeksi: infeksi COVID-19. Dilaporkan bahwa pada gelombang pertama pandemi, kejadian keratitis HSV meningkat 2,0 hingga 2,5 kali lipat⁶⁾
Vaksinasi: reaktivasi setelah vaksinasi COVID-19 telah dilaporkan
Operasi mata: LASIK, PRK, crosslinking kolagen kornea (CXL), operasi katarak, injeksi intravitreal⁶⁾
Obat-obatan: tetes mata antiglaukoma prostaglandin seperti latanoprost, travoprost, dan bimatoprost⁶⁾. Pelepasan prostaglandin endogen diperkirakan menginduksi reaktivasi HSV sebagai mediator inflamasi
Pengurangan steroid secara cepat: Pengurangan bertahap steroid sistemik yang cepat dapat memicu reaktivasi⁶⁾

Faktor risiko keratitis herpes simpleks bilateral

Kondisi berikut memiliki risiko tinggi terjadinya onset bilateral⁶⁾.

Status imunosupresi: HIV/AIDS, keganasan, pasca transplantasi organ, penggunaan obat imunosupresan jangka panjang
Penyakit autoimun: Artritis reumatoid (frekuensi bilateral 40%), pemfigus
Diatesis atopik: Dermatitis atopik, rosacea okular
Masa kanak-kanak: 26%, lebih tinggi dibandingkan dewasa
Penuaan: Angka kejadian baru meningkat seiring penurunan imunitas seluler

Risiko keratitis HSV pasca transplantasi kornea

Keratitis HSV pasca transplantasi kornea dilaporkan dengan angka kejadian 9,73% dalam studi retrospektif Tiongkok (411 kasus)⁷⁾. Sebanyak 65% kasus terjadi dalam 1–3 bulan pascaoperasi, dan penggunaan steroid pascaoperasi dianggap memicu reaktivasi virus⁷⁾. Frekuensi jenis keratitis HSV pasca transplantasi adalah: tipe epitel 27,5%, tipe stroma nekrotikans 20%, tipe campuran 42,5%, dan tipe endotel 10%⁷⁾. Transplantasi kornea pada mata dengan riwayat keratitis HSV memiliki risiko penolakan dan kegagalan cangkok yang secara signifikan lebih tinggi dibandingkan transplantasi untuk keratokonus atau distrofi kornea Fuchs⁷⁾.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria diagnostik Jepang (Kelompok Studi Infeksi Herpes Mata)

Pedoman Praktik Klinis untuk Keratitis Infeksius, Edisi ke-3¹⁾, menyajikan hal berikut berdasarkan kriteria diagnostik Kelompok Studi Infeksi Herpes Mata.

Diagnosis pasti: isolasi dan kultur HSV dari lesi
Diagnosis pasti: lesi dendritik atau geografis dengan terminal bulb, atau demonstrasi antigen virus melalui imunofloresensi
Diagnosis penunjang: penurunan sensasi kornea, riwayat pasti herpes kornea tipe epitelial, demonstrasi DNA virus melalui PCR

Namun, karena isolasi dan kultur virus jarang dilakukan dalam praktik klinis sehari-hari, diagnosis ditegakkan dengan menggabungkan temuan slit lamp, diagnosis penunjang, dan pemeriksaan virologi.

Pemeriksaan mikroskop slit lamp

Pada kasus tipikal, diagnosis dapat ditegakkan hanya berdasarkan temuan slit-lamp. Pada tipe epitelial, ditemukan ulkus dendritik dengan pembesaran ujung (terminal bulbs); pada tipe stromal, kekeruhan superfisial disiformis dan cincin imun; pada endotheliitis, edema kornea sektoral dan presipitat keratik (KP) — temuan spesifik untuk setiap bentuk penyakit. Pulasan fluorescein dan rose bengal di bawah filter Wood digunakan secara bersamaan.

Tes sensitivitas kornea

Tes sensitivitas kornea merupakan pemeriksaan tambahan yang berguna untuk diagnosis herpes kornea. Estesiometer Cochet-Bonnet direkomendasikan karena sederhana dan memungkinkan penilaian bertahap terhadap derajat penurunan sensitivitas ¹⁾. Pada kasus dengan kekambuhan berulang, ditemukan penurunan sensitivitas yang nyata, namun ini bukan tes yang spesifik dan tidak selalu berguna pada kasus pertama atau kasus ringan.

Pemeriksaan virologi

Pedoman Praktik Klinis Keratitis Infeksi edisi ke-3 merekomendasikan pemeriksaan berikut secara bersyarat ¹⁾.

Imunokromatografi (ICG): Checkmate® Herpes Eye (Wakamoto Pharmaceutical) tersedia dengan cakupan asuransi. Hasil diperoleh dalam 15 menit, spesifisitas tinggi, tetapi sensitivitas sekitar 60%. Hasil negatif tidak menyingkirkan infeksi HSV.
PCR: Pada PCR kualitatif air mata dan humor akuos, tingkat deteksi DNA tinggi pada herpes kornea epitelial, namun sensitivitas menurun pada tipe stromal. PCR humor akuos sangat penting untuk diagnosis endotelitis dan uveitis anterior HSV. Karena HSV mengalami pelepasan spontan dari saraf trigeminal, hasil positif saja tidak memastikan diagnosis.
Isolasi virus: Merupakan diagnosis definitif, tetapi memerlukan fasilitas kultur dan waktu, sehingga jarang dilakukan dalam praktik klinis.
Titer antibodi serum: Karena sebagian besar orang dewasa pernah terinfeksi HSV sebelumnya, hasil positif memiliki nilai diagnostik yang rendah. Hasil negatif berguna untuk menyingkirkan diagnosis.

Diagnosis banding

Penting untuk membedakannya dari keratitis dendritik palsu dan penyakit lain yang menunjukkan lesi serupa.

Penyakit banding	Poin diagnosis banding
Keratitis herpes zoster (VZV)	Lesi pseudodendritik: tanpa pembesaran ujung, pewarnaan fluoresein lemah, tanda Hutchinson, disertai ruam kulit.
Keratitis Acanthamoeba	Nyeri hebat, neuritis kornea radialis, riwayat penggunaan lensa kontak
Erosi kornea berulang	Awitan akut saat bangun tidur, nyeri hebat, riwayat trauma
Keratokpati toksik akibat obat	Riwayat penggunaan tetes mata, keratopati titik superfisial difus
Endotelitis kornea CMV	Coin lesion, presipitat keratik linear, tidak responsif terhadap asiklovir
Rejeksi cangkok kornea	Presipitat keratik terbatas pada permukaan posterior graft, garis Khodadoust, respons baik terhadap steroid

Diferensiasi antara endotelitis pasca-transplantasi dan rejeksi sangat penting. Pada endotelitis HSV pasca-transplantasi, presipitat keratik menyebar melintasi sambungan donor-resipien dan tidak membaik dengan steroid saja melainkan memerlukan penambahan antivirus⁷⁾. Sebaliknya, pada rejeksi endotel, presipitat keratik terutama terbatas pada permukaan posterior graft, dan garis Khodadoust berkembang dari tepi menuju pusat⁷⁾.

Q Seberapa besar manfaat tes sensasi kornea untuk diagnosis?

Tes sensasi kornea merupakan alat bantu diagnostik yang berharga untuk herpes kornea¹⁾. Terutama pada kasus dengan kekambuhan berulang, ditemukan penurunan sensasi kornea yang nyata. Estesiometer kornea Cochet-Bonnet berguna karena sederhana dan dapat memberikan penilaian bertahap. Namun, tes ini tidak spesifik sehingga tidak dapat menegakkan diagnosis secara mandiri. Karena tipe stromal dan endotelial memiliki sensitivitas isolasi virus dan PCR yang lebih rendah dibandingkan tipe epitelial, riwayat penyakit dan konfirmasi penurunan sensasi kornea menjadi lebih penting dalam diagnosis.

5. Pengobatan standar

Pengobatan keratitis herpes simpleks berbeda secara fundamental tergantung pada tipe penyakitnya. Tipe epitelial disebabkan oleh proliferasi virus langsung, sehingga antivirus menjadi terapi utama dan tetes mata steroid merupakan kontraindikasi. Tipe stromal dan endotelial terutama melibatkan reaksi imun, sehingga prinsipnya adalah kombinasi antivirus dan tetes mata steroid.

5-1. Pengobatan tipe epitelial

Pilihan pertama adalah salep mata asiklovir (ACV, Zovirax®) 3% diberikan 5 kali sehari¹⁾. Karena waktu paruhnya pendek, kepatuhan terhadap frekuensi pemberian sangat penting, karena dosis rendah berisiko memunculkan strain resisten. Setelah lesi epitelial hilang, kurangi menjadi 3 kali sehari dan hentikan setelah 1-2 minggu. Untuk mencegah infeksi campuran, diberikan tetes mata antibakteri (misalnya levofloxacin 0,5% 3 kali sehari).

Obat	Dosis	Karakteristik
Salep ACV 3% (Zovirax®)	5 kali sehari	Pilihan pertama. Kepatuhan frekuensi penting karena waktu paruh pendek
Tablet Valasiklovir (Valtrex®) 500 mg	2 tablet, 2 kali sehari, setelah makan	Prodrug ACV. Ganti jika terjadi efek samping atau strain resisten
Levofloksasin tetes mata 0.5% (Cravit®)	3 kali sehari	Pencegahan infeksi campuran
Trifluridin tetes mata 1% (TFT)	8 hingga 9 kali sehari	Efektif untuk strain resisten ACV. Digunakan di AS (belum disetujui di Jepang)

Penanganan efek samping: Salep mata ACV dapat menyebabkan keratopati punctata superfisial di bagian tengah bawah kornea dan konjungtivitis palpebra (reaksi basis). Jika ringan, dapat dilanjutkan dengan pengurangan dosis, tetapi pada kasus berat, diganti dengan valasiklovir 500 mg, 2 tablet, 2 kali sehari setelah makan. Jika tidak ada respons setelah 1 minggu penggunaan salep mata ACV secara terus-menerus, pertimbangkan adanya strain resisten ACV atau penyakit lain yang menunjukkan keratitis pseudodendritik.

Pemberian sistemik: Pedoman Praktik Klinis untuk Keratitis Infeksius edisi ke-3 merekomendasikan pemberian antivirus secara sistemik untuk tipe epitel secara bersyarat (rekomendasi lemah, kekuatan bukti C)¹⁾. Asiklovir oral 2000 mg/hari diperkirakan memiliki efek yang setara dengan salep mata ACV, dan berguna pada kasus toksisitas salep mata, kasus strain resisten, dan kasus kepatuhan buruk. Namun, di Jepang, asiklovir oral untuk keratitis HSV tidak tercakup dalam asuransi kesehatan¹⁾.

Steroid topikal dikontraindikasikan pada tipe epitel. Steroid mempromosikan aktivasi virus dan memperburuk kondisi.

Debridemen (kuretase epitel): Dengan tujuan mengurangi jumlah virus, kadang-kadang dilakukan kuretase lesi dendritik bersamaan dengan antivirus.

5-2. Pengobatan tipe stromal

Karena tipe stromal terutama disebabkan oleh reaksi imun terhadap virus, prinsip pengobatannya adalah penekanan respons imun dengan tetes mata steroid yang dikombinasikan dengan salep mata ACV¹⁾. Jika diobati hanya dengan steroid tanpa menggunakan salep mata ACV, kondisi dapat membaik pada awalnya tetapi mudah kambuh dan mengalami perburukan, serta terdapat risiko memicu tipe epitelial selama perjalanan pengobatan¹⁾.

Uji coba SKN (Stromal Keratitis Not on steroids) dari HEDS (Herpetic Eye Disease Study)-1 menunjukkan bahwa steroid topikal (prednisolon fosfat dengan dosis bertahap menurun) mengurangi risiko peradangan yang menetap atau progresif sebesar 68% dibandingkan plasebo, dan memperpendek waktu penyembuhan pada keratitis stromal HSV³⁾. Tingkat kegagalan pengobatan pada 6 bulan secara signifikan lebih rendah pada kelompok obat aktif, dan perbaikan ketajaman penglihatan juga diperoleh lebih awal³⁾. Ini adalah bukti utama untuk penggunaan tetes mata steroid pada keratitis stromal, dan juga diadopsi sebagai dasar pengobatan tipe stromal dalam pedoman praktik klinis Jepang untuk keratitis infeksius edisi ketiga¹⁾. Namun, karena desain uji coba HEDS tidak menunjukkan efek tambahan dari ACV oral, penggunaan antivirus sistemik harus diputuskan berdasarkan kasus per kasus.

Praktik pemberian tetes mata steroid:

Kasus berat: mulai dengan steroid kuat seperti betametason natrium fosfat (Sanbetazón® 0.1%) 5 kali sehari
Kasus ringan: mulai dengan fluorometolon 0.1% (Flumetolón®)
Kurangi secara bertahap selama berbulan-bulan sesuai kondisi, ganti ke fluorometolon 0.1% setelah 1-2 bulan, lalu kurangi frekuensi dan hentikan sekitar 3-4 bulan
Pengurangan bertahap sangat penting karena penghentian mendadak dapat menyebabkan kekambuhan
Injeksi subkonjungtiva efektif tetapi rentan terhadap rekurensi dan kekambuhan, sehingga sebaiknya dihindari sebisa mungkin

Kombinasi antivirus: gunakan salep mata ACV 3% 5 kali sehari bersamaan¹⁾.

Steroid oral: pada kasus inflamasi berat seperti keratouveitis atau jika terdapat defek epitel, selain tetes mata, berikan betametason oral (tablet Rinderón® 0.5 mg, 2 tablet, 1 kali sehari setelah sarapan).

Contoh resep (tipe stromal berat):

Sanbetazón larutan telinga/mata 0.1% 5 kali sehari
Zovirax salep mata 3% 5 kali sehari
Gatifloksasin tetes mata 0.3% 3 kali sehari

Contoh resep (dengan defek epitel penyerta):

Rinderón tablet 0.5 mg, 2 tablet, 1 kali sehari setelah sarapan
Zovirax salep mata 3% 5 kali sehari
Levofloksasin tetes mata 0.5% 3 kali sehari

5-3. Pengobatan endotelitis

Endothelitis diobati sesuai dengan pola parenkim kornea¹⁾. Jika terdapat bersamaan dengan keratitis parenkim, pengobatan mengikuti tata laksana keratitis parenkim. Belum ada konsensus mengenai apakah pemberian ACV untuk endothelitis murni harus bersifat topikal atau sistemik. Jika edema kornea menjadi ireversibel, transplantasi endotel kornea diindikasikan.

5-4. Pengobatan uveitis anterior HSV

Uveitis anterior HSV yang bermanifestasi dengan KP (keratic precipitates) berminyak unilateral, peradangan bilik mata depan, dan peningkatan tekanan intraokular, ditangani dengan kombinasi antivirus, tetes steroid topikal, manajemen pupil, dan kontrol tekanan intraokular.

Valasiklovir oral atau salep mata ACV 3% 5 kali sehari (keduanya tidak dapat diklaim asuransi secara bersamaan)
Betametason 0,1% tetes mata 4-8 kali sehari (disesuaikan dengan tingkat peradangan)
Tropikamid 1-4 kali sehari (manajemen pupil)
Untuk peningkatan tekanan intraokular, gunakan beta-blocker, inhibitor karbonat anhidrase, dll.
Tetes mata prostaglandin berpotensi memicu reaktivasi HSV; jika disertai keratitis epitel, diperlukan pemantauan yang cermat

5-5. Pengobatan ulkus kornea neurotrofi

Ulkus kornea neurotrofi adalah kelainan penyembuhan luka tanpa proliferasi virus, sehingga strategi tata laksananya sangat berbeda.

Hentikan salep mata ACV
Berikan tetes fibronectin, penutup mata tekan, penggunaan lensa kontak lunak terapeutik, dan tarsorafi untuk mempercepat penyembuhan epitel
Pilih obat tetes mata tanpa bahan pengawet
Pada kasus dengan peradangan berat, kortikosteroid oral dapat digunakan bersamaan
Berikan valasiklovir oral untuk mencegah reaktivasi virus

5-6. Pencegahan kekambuhan (penggunaan antivirus oral jangka panjang)

Pedoman Praktik Klinis untuk Keratitis Infeksius edisi ke-3 merekomendasikan secara bersyarat pemberian antivirus sistemik untuk pencegahan kekambuhan herpes kornea epitelial (rekomendasi lemah, bukti C) ¹⁾.

Dalam uji coba HEDS-APT, pemberian ACV 400 mg dua kali sehari selama 12 bulan mengurangi risiko kekambuhan penyakit HSV epitelial dan stroma hingga hampir setengahnya: 19% pada kelompok obat aktif dibandingkan 32% pada kelompok plasebo ⁴⁾. Pemberian jangka panjang lebih dari 12 bulan telah terbukti semakin memperpanjang interval antar kekambuhan ⁴⁾. Sambil mewaspadai kemungkinan munculnya galur yang resisten terhadap ACV, ini tetap menjadi pilihan efektif pada kasus dengan kekambuhan berulang atau berisiko tinggi.

5-7. Transplantasi kornea

Jika kekeruhan kornea sikatrikal yang tidak merespons terapi obat masih menetap, transplantasi kornea menjadi indikasi. Kemajuan terbaru dalam teknik bedah dan profilaksis antivirus pascaoperasi telah meningkatkan hasil secara signifikan ⁵⁾.

Keratoplasti penetrasi (PKP)

Indikasi: Perforasi kornea atau kekeruhan ketebalan penuh

Hasil: Tingkat kekambuhan 44% dan tingkat penolakan 46% tanpa profilaksis antivirus⁵⁾. Risiko relatif kegagalan graft menurun menjadi 0,3 dengan ACV oral⁵⁾

Masalah: Reaksi penolakan imunologis merupakan penyebab utama kegagalan graft⁵⁾

Keratoplasti lamelar anterior dalam (DALK)

Indikasi: Kasus kekeruhan stroma dengan endotel yang sehat

Hasil: Tingkat kekambuhan 6−10%, tingkat penolakan 0−4,5%, dan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 96%⁵⁾. Jauh lebih unggul dibandingkan PKP (tingkat kelangsungan hidup 5 tahun 78,8%)

Keuntungan: Penolakan imunologis lebih sedikit karena mempertahankan endotel pejamu⁵⁾

Keratoplasti jamur (MK)

Indikasi: Teknik konversi saat perforasi membran Descemet selama DALK

Hasil: tingkat kelangsungan hidup graft 10 tahun 92%, tingkat penolakan 9.7%, tingkat kekambuhan 7.8%⁵⁾

Karakteristik: konstruksi dua bagian, anterior 9 mm + posterior 6 mm. Mengurangi beban antigen dengan minimalisasi penggantian endotel⁵⁾

Pencegahan antivirus pascaoperasi: American Academy of Ophthalmology (AAO) dalam Preferred Practice Pattern untuk Edema dan Opasifikasi Kornea serta pedoman tata laksana keratitis HSV merekomendasikan profilaksis antivirus setelah transplantasi kornea dengan ACV oral 800 mg 3 kali sehari atau lebih, atau valasiklovir 500 mg 2 kali sehari selama minimal 1 tahun^{5, 8, 9)}. Puncak kekambuhan terjadi pada 1-3 bulan setelah operasi, sehingga diperlukan kewaspadaan khusus selama periode ini⁷⁾. Jika keratitis HSV kambuh setelah transplantasi, terapi antivirus sistemik harus diberikan secara aktif dan dosis steroid harus disesuaikan secara hati-hati berdasarkan kondisi epitel, tingkat keparahan infeksi, dan aktivitas reaksi penolakan⁷⁾.

Q Apakah tetes mata steroid dapat digunakan untuk herpes kornea tipe epitel?

Steroid tetes mata merupakan kontraindikasi pada tipe epitelial (adanya penyakit epitel aktif). Steroid akan mengaktifkan replikasi virus, menyebabkan perluasan menjadi ulkus geografis dan memperburuk kondisi. Sebaliknya, pada tipe stromal (seperti keratitis diskiformis), yang didominasi oleh reaksi imun terhadap virus, pengobatan standarnya adalah kombinasi salep mata ACV dan steroid tetes mata^{1, 3)}. Steroid tetes mata tidak boleh dihentikan secara mendadak, melainkan harus diturunkan secara bertahap selama beberapa bulan¹⁾.

Q Bagaimana cara mencegah kekambuhan HSV setelah transplantasi kornea?

Pada pasien dengan riwayat keratitis HSV, dianjurkan untuk memulai antivirus oral (asiklovir 800 mg 3 kali sehari atau valasiklovir 500 mg 2 kali sehari) sebelum operasi dan dilanjutkan setidaknya selama 1 tahun setelah operasi^{5, 8)}. Puncak kekambuhan terjadi pada 1-3 bulan setelah operasi, sehingga periode ini sangat penting⁷⁾. Dalam pemilihan teknik bedah, DALK mempertahankan endotel inang dan menunjukkan tingkat kelangsungan hidup graft yang sangat baik sebesar 96% dalam 5 tahun, dibandingkan dengan PKP (tingkat kelangsungan hidup 78,8% dalam 5 tahun)⁵⁾. Transplantasi kornea jamur juga mencapai tingkat kelangsungan hidup graft sebesar 92% dalam 10 tahun⁵⁾.

Patofisiologi dan mekanisme penyakit secara rinci

Siklus infeksi HSV

Infeksi primer: Infeksi primer biasanya terjadi pada masa kanak-kanak melalui kontak dengan area orofasial, dan sebagian besar kasus berlangsung tanpa gejala. Virus masuk ke dalam sel melalui reseptor spesifik (Nectin-1, HVEM, dan lainnya) pada sel epitel kornea⁶⁾. Setelah infeksi, virus berjalan melalui akson saraf sensorik menuju ganglion trigeminal, tempat virus membentuk infeksi laten permanen.

Infeksi laten: HSV-1 mempertahankan genomnya di dalam inti neuron dan menghindari pengawasan sistem imun⁵⁾. Selama fase laten, virus menghasilkan transkrip terkait laten (latency-associated transcript/LAT) yang mempertahankan integritas genom virus dan menekan apoptosis sel⁶⁾. Sel T CD8 positif dan sitokin menekan ekspresi gen virus, menjaga virus dalam keadaan tidak aktif⁵⁾.

Reaktivasi: Berbagai faktor pemicu mereaktivasi virus laten, yang kemudian berjalan di sepanjang saraf trigeminus menuju kornea. Pada pasien COVID-19, imunosupresi dan sindrom badai sitokin diduga menyebabkan kelelahan sel T CD8+ spesifik HSV-1, sehingga mendorong reaktivasi virus laten⁶⁾.

Patogenesis tipe epitel

Pada herpes kornea tipe epitel, HSV bereplikasi secara aktif di sel epitel kornea. Ciri khasnya adalah virus bereplikasi aktif di tepi lesi, bukan di area defek epitel. Lesi dendritik terbentuk mengikuti pola saraf kornea. Kekambuhan berulang merusak saraf sensorik kornea, menyebabkan penurunan sensibilitas kornea secara progresif.

Mekanisme imun tipe stromal

Keratitis stromal HSV terutama dimediasi oleh reaksi imun yang dipimpin oleh sel T CD4+. Sel Langerhans (sel penyaji antigen kornea) yang menangkap antigen HSV menyajikannya kepada sel T CD4+, dan sel T yang teraktivasi melepaskan sitokin. Hal ini menyebabkan infiltrasi neutrofil ke dalam stroma kornea, mengakibatkan kerusakan jaringan. Pada model mencit, telah ditunjukkan bahwa pengangkatan sel T CD4+ dari stroma kornea mencegah perkembangan keratitis stromal, yang menegaskan bahwa reaksi imun merupakan mekanisme sentral dari tipe stromal.

Selain itu, telah ditunjukkan adanya mimikri molekuler (molecular mimicry) antara protein UL6 HSV dan antigen kornea manusia, yang menunjukkan bahwa mekanisme autoimun mungkin berperan dalam kronisitas dan kekambuhan keratitis stromal.

Perbedaan antara nekrotizan dan non-nekrotizan: Keratitis non-nekrotizan (diskiformis) adalah reaksi hipersensitivitas tipe lambat murni, tanpa disertai proliferasi virus aktif. Sebaliknya, pada keratitis nekrotizan, kompleks antigen-antibodi yang terakumulasi di stroma kornea yang mengalami kekambuhan berulang menyebabkan infiltrasi neutrofil melalui neovaskular, yang mengakibatkan kerusakan jaringan yang lebih berat.

Patogenesis endotelitis

Belum ada kesimpulan apakah endotelitis terutama disebabkan oleh kerusakan sel akibat infeksi virus langsung atau serangan imunologis. Kemungkinan kedua kondisi patologis tersebut terjadi bersamaan. Endotelitis akibat HSV sering menyertai keratitis stroma atau epitel selama perjalanannya, dan endotelitis murni dianggap lebih sering disebabkan oleh sitomegalovirus (CMV)¹⁾.

Patogenesis ulkus kornea neurotropik

Ulkus kornea neurotrofik adalah kelainan penyembuhan luka yang timbul dari akumulasi berbagai faktor selama episode berulang. Faktor-faktor yang terlibat meliputi inflamasi stroma, kerusakan saraf sensorik kornea, gangguan membran basal epitel, dan efek samping obat antiviral. Kerusakan saraf kornea akibat infeksi HSV menyebabkan keadaan “keratopati neurotrofik”, yang memperlambat penyembuhan epitel akibat penurunan sekresi air mata dan refleks berkedip. Secara klinis, sementara keratitis geografis dengan replikasi virus menunjukkan defek epitel berbentuk tidak teratur, ulkus kornea neurotrofik ditandai dengan defek epitel berbentuk oval, dengan tepi epitel yang membulat dan meninggi berwarna keabu-abuan, yang tampak sedikit terlepas dari stroma. Meskipun virus tidak dapat diisolasi, kadang-kadang DNA residu terdeteksi dengan PCR sensitivitas tinggi. Karena tidak ada replikasi virus aktif, pengobatan utamanya adalah menghentikan tetes antivirus dan mendorong penyembuhan epitel.

Mekanisme kerja obat antiviral

Asiklovir dimonofosforilasi oleh timidin kinase (TK) yang berasal dari virus di dalam sel yang terinfeksi, kemudian ditrifosforilasi oleh kinase sel inang. Bentuk aktif ini menghambat DNA polimerase virus dan memblokir sintesis DNA virus. Karena tidak terfosforilasi di sel normal, obat ini memiliki selektivitas tinggi terhadap virus herpes dan efek samping yang minimal. Galur resisten ACV terutama timbul karena hilangnya atau mutasi aktivitas TK yang mencegah fosforilasi ACV, dengan risiko yang sangat tinggi pada pasien imunokompromais⁶⁾.

7. Penelitian terbaru dan prospek masa depan

Pengembangan obat antivirus baru

Sebagai tindakan terhadap strain yang resisten terhadap ACV, penelitian sedang dilakukan terhadap berbagai molekul baru yang menargetkan berbagai tahap infeksi HSV-1⁶⁾.

Inhibisi perlekatan virus: aptamer, retrosiklin 2, antibodi
Inhibisi masuknya sel inang: peptida kationik G1/G2
Inhibisi replikasi DNA: analog nukleosida, CRISPR/Cas9
Inhibisi sintesis protein: BX795
Inhibisi pelepasan virus: OGT 2115

BX795 dan OGT 2115 telah menunjukkan efektivitas terhadap strain HSV yang resisten terhadap ACV, menjadikannya kandidat yang menjanjikan⁶⁾. Karena HSV-1 sulit memperoleh resistensi terhadap tiga mekanisme pengobatan berbeda secara bersamaan, penggunaan kombinasi beberapa molekul diharapkan menjadi strategi pengobatan masa depan⁶⁾.

Biomarker diagnostik melalui metabolomik air mata

Perubahan metabolik spesifik (penurunan arginin, perubahan metabolisme sfingolipid) telah diidentifikasi dalam air mata pasien dengan keratitis HSV epitelial aktif, yang menunjukkan potensinya sebagai biomarker diagnostik baru non-invasif melalui pengambilan sampel air mata.

Kemajuan dalam transplantasi kornea dan penggunaan kombinasi transplantasi membran amniotik

Pengenalan DALK dan transplantasi kornea jamur (mushroom) telah secara dramatis meningkatkan hasil transplantasi kornea untuk keratitis HSV⁵⁾. DALK berdiameter besar (9 mm) dilaporkan secara signifikan mengurangi astigmatisme pascaoperasi, dan 44% mencapai ketajaman penglihatan 20/20 atau lebih⁵⁾. Dengan protokol dosis awal tinggi dan penurunan bertahap jangka panjang, hasil yang baik selama 10 tahun telah dilaporkan bahkan pada mata dengan jaringan parut dan neovaskularisasi⁵⁾.

Kombinasi terapi obat dan transplantasi membran amniotik telah dilaporkan untuk keratitis HSV dengan reaksi inflamasi berat, ulkus dalam yang luas, dan defek epitel persisten⁷⁾. Jaringan membran amniotik berkontribusi dalam mempercepat penyembuhan epitel, mengurangi respons inflamasi, menekan proliferasi fibroblas, dan menghambat neovaskularisasi⁷⁾.

Vaksin terapeutik dan pemeriksaan HSV pada kornea donor

Penelitian tentang vaksin terapeutik untuk mencegah kekambuhan keratitis HSV sedang berlangsung, dan studi pada hewan telah mengonfirmasi pengurangan gejala kornea. Pemeriksaan HSV rutin pada kornea donor juga telah diusulkan, yang berpotensi meningkatkan tingkat kelangsungan hidup graft melalui deteksi, pengobatan, dan pencegahan; namun, karena keterbatasan biaya dan lingkungan hukum, hal ini belum menjadi praktik umum⁷⁾.

8. Referensi

日本眼感染症学会, 感染性角膜炎診療ガイドライン改訂委員会. 感染性角膜炎診療ガイドライン（第3版）. 日眼会誌. 2023;127(10):859-870.
Looker KJ, Magaret AS, Turner KME, Vickerman P, Gottlieb SL, Newman LM. Incidence of herpes simplex virus keratitis and other ocular disease: global review and estimates. Ophthalmic Epidemiol. 2022;29(4):353-362.
Wilhelmus KR, Gee L, Hauck WW, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994;101(12):1883-1896.
Herpetic Eye Disease Study Group. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. N Engl J Med. 1998;339(5):300-306.
Nardella M, Yu AC, Busin M, Rizzo R, Zauli G. Outcomes of Corneal Transplantation for Herpetic Keratitis: A Narrative Review. Viruses. 2024;16(9):1403.
Chaloulis SK, Mousteris G, Tsaousis KT. Incidence and Risk Factors of Bilateral Herpetic Keratitis: 2022 Update. Trop Med Infect Dis. 2022;7(6):92.
Wu D, Huang H, Zheng M, et al. Clinical manifestations and outcomes of herpes simplex keratitis following corneal transplantation: a retrospective study. Front Med (Lausanne). 2025;12:1654643.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
White ML, Chodosh J. Herpes Simplex Virus Keratitis: A Treatment Guideline. American Academy of Ophthalmology Hoskins Center, 2014.