Herpes Simpleks Keratiti

Bir Bakışta Önemli Noktalar

Herpes simpleks virüsünün (HSV, çoğunlukla tip 1) trigeminal ganglionda latent enfeksiyon oluşturduğu, reaktive olarak korneada inflamasyona yol açan tekrarlayıcı bir hastalıktır
Oküler Herpes Enfeksiyonu Çalışma Grubu tarafından yapılan hastalık tipi sınıflaması (epitelyal, stromal, endotelyal, sekonder lezyonlar) Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu’nda benimsenmiştir
Epitelyal tipin temsilcisi dendritik keratittir ve terminal ampulla ile birlikte dallanan ülser spesifik bir bulgudur
Tedavinin temel prensibi, epitelyal tipte asiklovir oftalmik merhem %3 günde 5 kez, stromal tip ve endotelitte steroid damla ve antiviral ilaçların birlikte kullanılmasıdır
Epitelyal tipte steroid damla kullanımı kontrendikedir. Viral replikasyonu artırarak hastalığı kötüleştirir
Dünyada yılda yaklaşık 1,7 milyon kişi etkilenmektedir ve gelişmiş ülkelerde korneal körlüğün en büyük nedenidir²⁾
HEDS (Herpetik Göz Hastalığı Çalışması) ile stromal tipte steroid damlanın etkinliği ve nüksü önlemede oral asiklovirin yararı kanıtlanmıştır^{3, 4)}

1. Herpes Simpleks Keratit Nedir?

Herpes simpleks keratit, herpes simpleks virüsü (HSV) enfeksiyonuna bağlı olarak gelişen bir keratittir. Çoğu olguda etken virüs tip 1’dir (HSV-1) ve tip 2’ye (HSV-2) bağlı olgular oldukça nadirdir. HSV, Herpesviridae ailesinin α-herpesvirüs alt ailesine ait nörotropik bir virüstür ve trigeminal ganglion gibi bölgelerde latent enfeksiyon oluşturarak yaşam boyu kalıcılık gösterir.

Primer enfeksiyonda keratit gelişen olgu sayısı azdır. Genellikle trigeminal ganglionda latent halde bulunan HSV, ateş, soğuk algınlığı, stres, UV ışınına maruziyet gibi tetikleyicilerle reaktive olur ve trigeminal sinir yoluyla korneaya ulaşarak çeşitli lezyonlara neden olur. Tekrarlayıcı bir hastalık olması en önemli özelliğidir ve hastalık tipinden bağımsız olarak dikkatli bir öykü alınması, tanı ve tedavi kararlarının başlangıç noktasıdır.

Epidemiyoloji

2016 yılı nüfusuna dayalı tahminlere göre, HSV keratitinin genel insidansı yılda 100.000 kişide 24,0 olarak tahmin edilmekte olup, dünya çapında yılda yaklaşık 1,7 milyon kişi etkilenmektedir²⁾. Bunların içinde epitelyal tip yılda 100.000 kişide yaklaşık 16,1 (yılda yaklaşık 1,2 milyon kişi), stromal tip ise yaklaşık 4,9 (yılda yaklaşık 370.000 kişi) oranındadır²⁾. Yılda yaklaşık 230.000 kişinin yeni olarak HSV keratiti ile ilişkili tek taraflı görme bozukluğu (görme keskinliği 6/12’nin altında) geliştirdiği tahmin edilmektedir²⁾.

Dünya nüfusunun yaklaşık %67’si (4,85 milyar kişi) HSV-1 ile enfekte olup, özellikle ABD ve Avrupa dışındaki bölgelerde HSV-1 prevalansı daha yüksektir ve tedaviye erişim de sınırlı olduğundan, gerçek hastalık yükünün muhtemelen eksik tahmin edildiği düşünülmektedir²⁾. HSV keratiti, gelişmiş ülkelerde korneaya bağlı körlüğün en önemli nedenidir; özellikle stromal tipte %24-42 oranında düzeltilmiş görme keskinliği 6/12’nin altında kalır ve %1,5-3,0 oranında ciddi görme bozukluğuna (6/60’ın altı) yol açar²⁾.

Japonya’ya özgü epidemiyolojik çalışmalar arasında, ulusal enfeksiyöz keratit sürveyansında bakteriyel, fungal ve akantameba keratitlerinin yanı sıra viral keratitin de önemli bir yer tuttuğu gösterilmiştir ve HSV keratiti, Japonya’da da kronik ve tekrarlayıcı seyriyle görme prognozunu belirleyen temel hastalıklardan biri olarak kabul edilmektedir¹⁾. Yaş dağılımında orta yaş ve üzeri olgular daha sık görülmekle birlikte, ilk atak çocuklardan yaşlılara kadar geniş bir yaş aralığında ortaya çıkabilmekte ve yaşlanmaya bağlı hücresel bağışıklığın azalması yeni olgu insidansını artıran bir faktör olarak değerlendirilmektedir⁶⁾.

Oküler Herpes Enfeksiyonu Çalışma Grubu Tarafından Yapılan Sınıflandırma

Oküler Herpes Enfeksiyonu Çalışma Grubu tarafından önerilen sınıflandırma (Ohashi Yuichi ve ark., 1995), Enfeksiyöz Keratit Klinik Kılavuzu 3. baskısında da benimsenmiştir¹⁾. Bu sınıflandırma, lezyonların lokalizasyonu ve patolojik özelliklerindeki farklılıklara dayanarak tedavi stratejisini belirleyen önemli bir çerçeve sunmaktadır.

Epitelyal tip (Epithelial type)

Dendritik keratit: Uç kısımlarında genişleme (terminal ampul) içeren karakteristik dallanma gösteren epitelyal lezyon

Coğrafik keratit: Dendritik keratitin uzaması sonucu epitelyal defektin genişlediği durum

Stromal tip

Diskoid keratit: Gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonuna bağlı yuvarlak stromal opasite ve ödem

Nekrotizan keratit: Vasküler invazyonun eşlik ettiği yoğun stromal opasite, perforasyon riski

Endotelyal tip

Korneal endotelit: Kornea ödemi ve keratik presipitatlar baskın, stromal opasite hafif

Korneal limbite: Limbus tabanlı yelpaze şeklinde ödem ve yüksek göz içi basıncı eşlik eder

Sekonder lezyonlar

Uzamış epitel defekti: Yara iyileşmesinde gecikmeye bağlı sekonder epitel defekti

Nörotrofik kornea ülseri: Duyusal nöropati ve anormal yara iyileşmesine bağlı ülser

Epitel tip, epitel hücrelerinde doğrudan viral replikasyona bağlı bir patolojidir; stromal tip ise virüse karşı immün ve inflamatuar yanıtın baskın olduğu durumdur. Endotelyal tipte doğrudan enfeksiyon mu yoksa immün yanıt mı baskındır, bu yeterince aydınlatılamamıştır. Nörotrofik kornea ülseri, viral replikasyon olmaksızın yara iyileşme bozukluğudur ve HSV’nin birincil lezyonu değil, sekelidir. Bu patolojik farklılıklar tedavi stratejilerinde temel farklılıklara yol açar.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Herpes simpleks keratitinde dendritik ülser (floresein boyama)

Imrankabirhossain, Wikimedia Commons, CC BY-SA 4.0

Floresein boyama ile kobalt mavisi ışığı altında dendritik kornea ülserinin dallanma paterni floresan yeşil olarak görüntülenmektedir. Metnin 「2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular」 bölümünde ele alınan terminal ampul (terminal bulb) içeren epitel tip lezyona karşılık gelir.

Semptomlar

Herpes simpleks keratitinin semptomları hastalık tipine göre büyük ölçüde değişir.

Epitel tip: Yabancı cisim hissi, kızarıklık, fotofobi ve sulanma baskındır. Pupil alanında lezyon oluştuğunda görme azalması bildirilir. Şiddetli ağrı bildiren hastalar nadirdir; güçlü ağrı varlığında daha çok rekurrent kornea erozyonu veya akantamoeba keratiti düşünülmelidir.
Stromal tip: Görme azalması ve bulanık görme en sık başvuru nedenidir. Kızarıklık şikayeti de sık görülür. Epitel lezyonları eşlik ettiğinde yabancı cisim hissi ve sulanma eşlik eder.
Endotelyal tip: Kornea ödemine bağlı bulanık görme ana semptomdur, göz içi basıncı artışına bağlı göz ağrısı ve baş ağrısı olabilir.
HSV ön üveit: Tek taraflı kızarıklık, göz ağrısı ve bulanık görme ile başlar.

Klinik Bulgular (Epiteliyal Tip)

Epiteliyal herpes keratitin temel lezyonu olan dendritik keratitin tanı koydurucu 4 özelliği vardır¹⁾:

Dallanma: İkili dallanma (dichotomous branching) paterni
Belirgin genişlik: Zoster keratit gibi psödodendritik lezyonlardan ayırmada önemli
Terminal ampul (terminal bulb): Ucun incelmeden şişkin olduğu durum. VZV psödodendritik lezyonlarında bu bulgu yoktur.
İntraepitelyal infiltrasyon: Kenar epitelinin kabarması ve lezyonun belirgin sınırlı görünmesi

Floresein boyamada ülser tabanı pozitif, kenardaki ödemli epitel ise rose bengal ile boyanır. Dendritik keratit uzadığında epitel defekti genişleyerek coğrafik keratit (geographic keratitis) şeklini alır. İmmün yetmezlikli ve steroid kullanan hastalarda ilerlemeye eğilimlidir; kenar bulguları korunur ve dendritik kuyruk (dendritic tail) varlığı tanısal ipucudur.

Herpes keratit prensip olarak tek taraflıdır ancak bilateral olgu sıklığı literatürde %1.3-12 arasında bildirilmiştir⁶⁾. Atopik diyatez, romatoid artrit (%40 bilateral sıklık), immünosüpresyon ve çocuklarda (%26) bilateral risk yüksektir⁶⁾.

Klinik Bulgular (Stromal Tip - Diskiform Keratit)

Stromal herpes keratitin tipik formu olan diskiform keratit aşağıdaki bulgularla karakterizedir¹⁾:

Temiz yuvarlak, soluk stromal yüzeyel bulanıklık ve stromal-epitel ödemi
Merkezden çok periferde belirgin bulanıklık, sıklıkla immün halka (immune ring) oluşumu
Lezyon merkezinde kornea arka yüzey çökeltileri (keratik presipitatlar: KP)
Descemet membran kırışıklıkları
Siliyer hiperemi
Ön kamara inflamasyonu eşlik edebilir

Tekrarlayan ataklarla birlikte opasite düzensiz hale gelir ve daha derin katmanlara uzanır. Opasite dışında çeşitli morfolojilerde lezyonlar görülebildiğinden, yalnızca yarık lamba bulgularıyla tanı koymanın zor olduğu olgular sıktır.

Klinik Bulgular (Stromal Tip Nekrotizan Keratit)

Nekrotizan keratit, kornea stromasında HSV replikasyonu veya antijene karşı aşırı immün yanıt sonucu ortaya çıkan bir tablodur¹⁾. Tekrarlayan nükslerle seyreder ve stromada vasküler invazyon, skar oluşumu, yağlı dejenerasyon gibi bulguları olan gözlerde nüksettiğinde daha sık ortaya çıkar. Vasküler invazyonun eşlik ettiği düzensiz, yoğun stromal opasite ile karakterizedir; epitel defekti olan olgularda stromal incelme sonucu perforasyona kadar ilerleyebilir. Günümüzde erken ve uygun tedavi sayesinde ağır olgular nadirdir.

Klinik Bulgular (Endotelyal Keratit)

Korneal endotelyal keratitte (endotelyit), kornea epitel ve stroma ödemi ile lezyon bölgesine uyan KP’ler izlenir; ancak kornea stromal opasitesi ve ön kamara hücreleri oldukça hafif olduğunda klinik olarak endotelyit tanısı konur¹⁾. HSV’ye bağlı endotelyitin tipik formu parasentral ödem tipidir; kornea ödemi, limbusu taban alan yelpaze şeklinde oluşur ve merkezinde KP izlenir. Trabekülite bağlı yüksek göz içi basıncı ve limbit eşlik edebilir.

Keratüveit tipi, stromal keratit, endotelyal keratit ve iritin birlikte görüldüğü ağır bir formdur; belirgin hiperemi, kornea ödemi, Descemet membran kırışıklıkları, KP, ön kamara hücreleri izlenir ve ağır olgularda ön kamara hipopiyonu gelişebilir.

Kornea Hipoestezisi

Tekrarlayan olgularda kornea hipoestezisi belirgin hale gelir ve hastalık tipinden bağımsız olarak tanıda önemli bir yardımcı bulgudur. Stromal ve endotelyal tiplerde virolojik tanı epitelyal tipe göre daha zor olduğundan, kornea duyu testinin önemi daha yüksektir. Cochet-Bonnet kornea esteziametresi kullanılarak naylon ipliğin uzunluğu ayarlanarak duyu eşiği aşamalı olarak değerlendirilebilir ve bu yöntem sağ-sol farkının belirlenmesinde de faydalıdır. Tek taraflı tekrarlayan kızarıklık öyküsü olan ve etkilenen tarafta belirgin hipoestezi saptanan hastalarda, hastalık tipinden bağımsız olarak korneal herpes güçlü bir şekilde düşünülmelidir. Epitelyal tipin erken tekrarında hipoestezinin belirgin olmadığı olgular da bulunabileceğinden, yalnızca duyu testinin negatif olmasıyla bu hastalık dışlanamaz.

Q Bilateral herpes keratiti ne sıklıkta görülür?

Literatürde bilateral HSV keratitinin görülme sıklığı %1,3-12 arasında bildirilmektedir⁶⁾. Otuz yıllık bir retrospektif çalışmada tüm hastaların %4’ü ilk atakta bilateral iken, %1’inde rekürrenste bilateralite gelişmiştir⁶⁾. Güney Kore’de yapılan büyük bir çalışmada %12, Hindistan’da yapılan bir çalışmada ise %25’e varan bilateralite sıklığı rapor edilmiştir⁶⁾. Özellikle romatoid artritli hastalarda %40, çocuklarda %26 gibi yüksek oranlar görülmekte olup, atopik diyatez ve immünosupresyon durumlarında da bilateralite riski arttığından dikkatli olunmalıdır⁶⁾.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Etyoloji

Herpes simpleks keratiti, çift sarmallı bir DNA virüsü olan HSV tarafından oluşturulur. HSV-1 öncelikli olarak orofasiyal bölgeyi, HSV-2 ise öncelikli olarak genital bölgeyi enfekte eder, ancak her ikisi de oküler enfeksiyona yol açabilir. Korneal herpes olgularının çoğunluğuna HSV-1 neden olur.

Primer enfeksiyon çoğunlukla çocukluk döneminde asemptomatik olarak ortaya çıkar. Virüs, duyu nöron aksonları yoluyla trigeminal gangliona ulaşır ve kalıcı bir latent enfeksiyon oluşturur. Latent virüs, çeşitli tetikleyicilerle reaktive olarak trigeminal sinir yoluyla korneaya ulaşır ve tekrarlayan inflamasyona neden olur.

Reaktivasyon Tetikleyicileri

Sistemik faktörler: Ateş, soğuk algınlığı, stres, menstruasyon, yorgunluk, immünosupresyon
Lokal faktörler: Ultraviyole maruziyeti, travma, trigeminal sinir manipülasyonu
Enfeksiyonlar: COVID-19 enfeksiyonu. Pandeminin ilk dalgasında HSV keratit insidansının 2,0-2,5 kat arttığı bildirilmiştir⁶⁾
Aşılama: COVID-19 aşısı sonrası reaktivasyon bildirilmiştir
Oftalmik cerrahi: LASIK, PRK, korneal kollajen çapraz bağlama (CXL), katarakt cerrahisi, intravitreal enjeksiyon⁶⁾
İlaçlar: Latanoprost, travoprost, bimatoprost gibi prostaglandin analoğu antiglokom göz damlaları⁶⁾. Endojen prostaglandin salınımının inflamatuar mediyatör olarak HSV reaktivasyonunu tetiklediği düşünülmektedir
Hızlı steroid azaltımı: Sistemik steroidlerin hızlı azaltılması reaktivasyonu tetikler⁶⁾

Bilateral Herpes Simpleks Keratit için Risk Faktörleri

Aşağıdaki durumlarda bilateral tutulum riski yüksektir⁶⁾.

İmmünosüpresyon: HIV/AIDS, malignite, organ nakli sonrası, uzun süreli immünosüpresif ilaç kullanımı
Otoimmün hastalıklar: Romatoid artrit (bilateral görülme sıklığı %40), pemfigus
Atopik diyatez: Atopik dermatit, oküler rozasea
Çocukluk dönemi: %26 ile erişkinlerden daha yüksek oran
İleri yaş: Hücresel immünitenin azalmasıyla birlikte yeni başlangıç oranı artar

Kornea Nakli Sonrası HSV Keratit Riski

Kornea nakli sonrası HSV keratit, Çin’de yapılan retrospektif bir çalışmada (411 vaka) %9,73 oranında bildirilmiştir⁷⁾. Olguların %65’i postoperatif 1-3. aylarda yoğunlaşmakta olup, postoperatif steroid kullanımının viral reaktivasyonu tetiklediği düşünülmektedir⁷⁾. Transplantasyon sonrası HSV keratitin alt tip dağılımı: epitelyal %27,5, nekrotizan stromal %20, mikst %42,5 ve endotelyal %10 olarak bulunmuştur⁷⁾. HSV keratit öyküsü olan gözlerde kornea nakli, keratokonus veya Fuchs endotel distrofisi nedeniyle yapılan nakillere kıyasla rejeksiyon ve greft yetmezliği riski açısından anlamlı derecede yüksektir⁷⁾.

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Japonya Tanı Kriterleri (Oftalmik Herpes Enfeksiyonu Çalışma Grubu)

Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. Baskı¹⁾, Oftalmik Herpes Enfeksiyonu Çalışma Grubu’nun tanı kriterlerine dayanarak aşağıdakileri sunmaktadır.

Kesin tanı: Lezyon bölgesinden HSV izolasyonu ve kültürü
Yüksek olasılıklı tanı: Terminal ampullü dendritik veya coğrafik lezyonlar veya floresan antikor yöntemiyle viral antijenin gösterilmesi
Yardımcı tanı: Kornea hassasiyetinde azalma, epitelyal herpes simpleks keratitinin kesin öyküsü, PCR yöntemiyle viral DNA’nın gösterilmesi

Bununla birlikte, virüs izolasyonu ve kültürü günlük klinik pratikte nadiren uygulandığından, tanı aslında yarık lamba bulguları, yardımcı tanı ve virolojik testlerin bir kombinasyonu ile konur.

Yarık Lamba Mikroskobisi

Tipik vakalarda tanı yalnızca yarık lamba bulgularıyla konulabilir. Epitelyal tipte terminal ampullü dendritik ülserler, stromal tipte diskiform yüzeysel opasite ve immün halka, endotelyal tipte ise yelpaze şeklinde kornea ödemi ve keratik presipitatlar gibi hastalık tipine özgü bulgular görülür. Wood lambası altında floresein boyama ve rose bengal boyama birlikte kullanılır.

Kornea Hassasiyet Testi

Kornea hassasiyet testi, herpes simpleks keratit tanısında değerli bir yardımcı testtir. Cochet-Bonnet kornea estezimetresi basit olması ve hassasiyet azalmasının derecesini aşamalı olarak değerlendirebilmesi nedeniyle önerilmektedir¹⁾. Tekrarlayan atak geçiren hastalarda belirgin hassasiyet azalması görülür, ancak bu test spesifik değildir ve ilk atak veya hafif vakalarda her zaman yararlı olmayabileceği unutulmamalıdır.

Virolojik Testler

Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. Baskı, aşağıdaki testleri koşullu olarak önermektedir¹⁾.

İmmünokromatografi yöntemi (ICG): Checkmate® Herpes Eye (Wakamoto Pharmaceutical) sigorta kapsamında kullanılabilir. 15 dakikada sonuç alınır, özgüllüğü yüksektir ancak duyarlılığı yaklaşık %60’tır. Negatif olsa bile HSV enfeksiyonu dışlanamaz.
PCR yöntemi: Gözyaşı veya ön kamara sıvısı kullanılarak yapılan kalitatif PCR’de, epitelyal tip herpes keratitinde DNA saptama oranı yüksekken, stromal tipte duyarlılık düşer. Ön kamara sıvısı PCR’ı, endotelit ve HSV ön üveit tanısında gereklidir. HSV’de trigeminal sinirden spontan saçılım (spontaneous shedding) olabileceği ve yalnızca pozitifliğin kesin tanı için yeterli olmadığı unutulmamalıdır.
Virüs izolasyonu: Kesin tanı yöntemidir ancak kültür ekipmanı ve zaman gerektirir, klinik pratikte nadiren yapılır.
Serum antikor titresi: Çoğu erişkin HSV ile daha önce enfekte olduğu için pozitiflik tanısal anlam taşımaz. Negatif olduğunda dışlama tanısında faydalıdır.

Ayırıcı Tanı

Psödodendritik keratit ve benzer lezyonlarla seyreden hastalıklardan ayırıcı tanı önemlidir.

Ayırıcı Tanı	Ayırıcı Tanı Noktaları
Zonal (Herpes Zoster) Keratit (VZV)	Psödodendritik lezyonlar: Uçta ampulla yok, floresein boyanması zayıf, Hutchinson bulgusu, döküntü eşlik eder.
Acanthamoeba Keratiti	Şiddetli ağrı, radyal keratonevrit, kontakt lens kullanım öyküsü.
Reküren Kornea Erozyonu	Uyanma sırasında akut başlangıç, şiddetli ağrı, travma öyküsü.
İlaç Toksisitesine Bağlı Keratopati	Damla kullanım öyküsü, yaygın punktat yüzeyel keratopati.
CMV endoteliti	Coin lezyonları, lineer KP, asiklovire yanıtsız
Kornea greft reddi	KP greft arka yüzeyinde sınırlı, Khodadoust çizgisi, steroide belirgin yanıt

Kornea nakli sonrası endotelit ile greft reddinin ayırıcı tanısı özellikle önemlidir. Transplantasyon sonrası HSV endotelitinde KP, donör-alıcı birleşim hattını aşarak dağılır ve steroid tek başına düzelmez, antiviral ilaç eklenmesiyle düzelir⁷⁾. Diğer yandan, endotelyal greft reddinde KP esas olarak greft arka yüzeyinde sınırlıdır ve Khodadoust çizgisi kenardan merkeze doğru ilerler⁷⁾.

Q Kornea duyu testi tanıda ne kadar yardımcıdır?

Kornea duyu testi, herpes keratit tanısında güçlü bir yardımcı incelemedir¹⁾. Özellikle tekrarlayan atakları olan olgularda belirgin kornea duyusu azalması görülür. Cochet-Bonnet kornea estezimetresi kolay kullanımı ve duyu kaybını derecelendirebilmesi nedeniyle faydalıdır. Ancak spesifik bir test olmadığından tek başına kesin tanı koyduramaz. Stromal ve endotelyal tiplerde, epitelyal tipe göre virüs izolasyonu ve PCR duyarlılığı daha düşük olduğundan, öykü (nüks öyküsü sorgulaması) ve kornea duyusu azalmasının tespiti tanıda daha önemli hale gelir.

5. Standart Tedavi Yöntemleri

Herpes simpleks keratitinin tedavisi hastalık tipine göre temel olarak farklılık gösterir. Epitelyal tip, doğrudan viral replikasyon kaynaklı olduğundan tedavide antiviral ilaçlar merkezdedir ve steroid damlalar kontrendikedir. Stromal ve endotelyal tiplerde ise immün yanıt baskın olduğundan, antiviral ilaçlar ve steroid damlaların birlikte kullanımı prensiptir.

5-1. Epitelyal Tipin Tedavisi

Birinci basamak tedavi, asiklovir (ASV, Zovirax®) göz merhemi %3’ün günde 5 kez uygulanmasıdır¹⁾. Yarılanma ömrü kısa olduğundan doz uyumu önemlidir; düşük dozda dirençli suş riski vardır. Epitelyal lezyon kaybolduktan sonra günde 3 keze azaltılır ve 1-2 hafta içinde kesilir. Miks enfeksiyon proflaksisi için antibakteriyel göz damlası (levofloksasin %0,5 günde 3 kez gibi) eklenir.

İlaç	Doz	Özellik
ASV göz merhemi %3 (Zovirax®)	Günde 5 kez uygulama	Birinci seçenek. Yarı ömrü kısa olduğundan doz takibi önemlidir
Valasiklovir tablet (Valtrex®) 500 mg	2 tablet, günde 2 kez, yemeklerden sonra	ACV’nin ön ilacı. Yan etki durumunda veya dirençli suşlarda değiştirilir
Levofloksasin göz damlası %0,5 (Cravit®)	Günde 3 kez damla	Miks enfeksiyonun önlenmesi
Trifluridin göz damlası %1 (TFT)	Günde 8-9 kez	ACV dirençli suşlarda etkilidir. ABD’de kullanılır (Japonya’da onaylı değildir)

Yan etkilere yaklaşım: ACV göz merhemi, kornea alt merkezinde punktat yüzeyel keratopati ve blefarokonjonktivite (taşıyıcı reaksiyonu) neden olabilir. Hafif olgularda doz azaltılarak devam edilebilir, ancak ağır olgularda valasiklovir 500 mg 2 tablet günde 2 kez yemeklerden sonra oral tedaviye geçilir. ACV göz merhemine 1 hafta devam edildiğinde yanıt alınamazsa, ACV dirençli suşlar veya psödodendritik keratit ile seyreden diğer hastalıklar düşünülmelidir.

Sistemik tedavi: Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. baskı, epitelyal tipte antiviral ilaçların sistemik kullanımını koşullu olarak önermektedir (zayıf öneri, kanıt düzeyi C) ¹⁾. Oral asiklovir 2.000 mg/gün, ACV göz merhemi ile benzer etki beklenebilir ve göz merhemi toksisitesi, dirençli suşlar ve uyum sorunu olan hastalarda faydalıdır. Ancak Japonya’da HSV keratitinde oral ACV kullanımı sigorta kapsamında değildir ¹⁾.

Epitelyal tipte steroid göz damlası kontrendikedir. Steroidler viral aktivasyonu artırarak hastalığı kötüleştirir.

Debridman (epitel küretajı): Viral yükü azaltmak amacıyla antiviral ilaçlarla birlikte dendritik lezyonların küretajı yapılabilir.

5-2. Stromal tipin tedavisi

Stromal tipte temel mekanizma virüse karşı immün yanıt olduğundan, steroid göz damlası ile immün yanıtın baskılanması ve ACV göz merhemi ile kombinasyon prensiptir ¹⁾. ACV göz merhemi kullanılmadan yalnızca steroid ile tedavi edildiğinde, başlangıçta düzelme görülse de nüks ve alevlenmeler sık görülür ve süreçte epitelyal tip tetiklenme riski vardır ¹⁾.

HEDS (Herpetik Göz Hastalığı Çalışması)-1’in SKN (Steroid Kullanmayan Stromal Keratit) denemesi, HSV stromal keratitinde topikal steroid (prednizolon fosfatın kademeli azaltılması) kullanımının plaseboya kıyasla inflamasyonun devam etme veya ilerleme riskini %68 azalttığını ve iyileşme süresini kısalttığını kanıtlamıştır³⁾. Altı aylık değerlendirmede tedavi başarısızlık oranı aktif ilaç grubunda anlamlı derecede düşük bulunmuş, ayrıca görme keskinliğinde daha erken iyileşme sağlandığı gösterilmiştir³⁾. Bu bulgu, stromal keratitte steroid damla kullanımının temel kanıtını oluşturmakta olup, Japonya Enfeksiyöz Keratit Tedavi Kılavuzu 3. baskısında da stromal keratit tedavisinin temeli olarak yer almaktadır¹⁾. Bununla birlikte, HEDS çalışma tasarımında çalışma ilacı olan oral asiklovirin ek faydası gösterilemediğinden, sistemik antiviral tedavinin eklenmesi hastaya göre değerlendirilmelidir.

Topikal steroid uygulaması：

Ağır olgular: Betametazon sodyum fosfat (Sanbetazon® %0,1) gibi güçlü bir steroidle günde 5 kez başlanır
Hafif olgular: %0,1 fluorometolon (Flumetholon®) ile başlanır
Duruma göre aylar süresince yavaşça azaltılarak 1-2 ay içinde %0,1 fluorometolona geçilir, ardından sıklığı kademeli olarak azaltılıp 3-4 ayda kesilmesi hedeflenir
Ani kesilme alevlenmeye yol açabileceğinden kademeli azaltma zorunludur
Subkonjonktival enjeksiyon etkili olmakla birlikte nüks ve alevlenme riskini artırdığından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır

Antiviral ilaçlarla birlikte kullanım: Asiklovir göz merhemi %3 günde 5 kez eklenir¹⁾.

Oral steroid tedavisi: Keratüveit gibi şiddetli inflamasyon veya epitel defekti eşlik ettiğinde, damlalara ek olarak betametazon (Rinderon® tablet 0,5 mg 2 tablet, günde tek doz kahvaltı sonrası) oral olarak verilir.

Reçete örneği (ağır stromal keratit)：

Sanbetazon kulak-burun-göz damlası %0,1 günde 5 kez
Zovirax göz merhemi %3 günde 5 kez
Gatifloksasin göz damlası %0,3 günde 3 kez

Reçete örneği (epitel defekti varlığında)：

Rinderon tablet 0.5 mg 2 tablet 1×1 kahvaltıdan sonra
Zovirax göz merhemi %3 günde 5 kez uygulama
Levofloksasin göz damlası %0.5 günde 3 kez damlatma

5-3. Endotelit tedavisi

Endotelit, stromal tipe göre tedavi edilir¹⁾. Stromal tipe eşlik ediyorsa stromal tip tedavisi uygulanır. Saf endotelitte ACV uygulamasının lokal mi yoksa sistemik mi olması gerektiği konusunda fikir birliği yoktur. Kornea ödemi geri dönüşümsüz hale gelirse kornea endotel transplantasyonu endikedir.

5-4. HSV anterior üveit tedavisi

Tek taraflı donuk yağlı keratik presipitatlar, ön kamara inflamasyonu ve göz içi basıncı yüksekliği ile seyreden HSV anterior üveitinde; antiviral ilaçlar, steroid göz damlası, pupil yönetimi ve göz içi basıncı yönetimi bir arada uygulanır.

Valasiklovir oral veya ACV göz merhemi %3 günde 5 kez (ikisi aynı anda sigorta kapsamında faturalandırılamaz)
Betametazon %0.1 göz damlası günde 4-8 kez (inflamasyon derecesine göre ayarlanır)
Tropikamid günde 1-4 kez (pupil yönetimi)
Göz içi basıncı yüksekliği için beta bloker, karbonik anhidraz inhibitörü vb. kullanılır
Prostaglandin göz damlaları HSV reaktivasyonunu tetikleyebilir, kornea epiteliti varlığında dikkatli takip gerekir

5-5. Trofik kornea ülseri tedavisi

Trofik kornea ülseri, viral proliferasyon olmaksızın gelişen bir yara iyileşme bozukluğu olduğundan tedavi stratejisi önemli ölçüde farklılık gösterir.

ACV göz merhemi kesilir
Epitel iyileşmesini desteklemek için fibronektin göz damlası, basınçlı göz bandı, terapötik yumuşak kontakt lens uygulaması ve tarsorafi yapılır
Kullanılan göz damlaları koruyucu madde içermeyenlerden seçilir
İnflamasyonun şiddetli olduğu olgularda oral steroid eklenebilir
Reaktivasyonu önlemek amacıyla oral valasiklovir birlikte kullanılır

5-6. Nüks Önleme (Uzun Süreli Oral Antiviral Tedavi)

Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. Baskı, epitelyal herpes keratitinde nüksün önlenmesi için sistemik antiviral tedaviyi koşullu olarak önermektedir (zayıf öneri, kanıt düzeyi C)¹⁾.

HEDS-APT çalışmasında, 12 ay süreyle günde iki kez 400 mg ACV uygulaması, epitelyal ve stromal HSV hastalığında nüks riskini ilaç grubunda %19’a karşı plasebo grubunda %32 ile neredeyse yarıya indirmiştir⁴⁾. On iki aydan uzun süreli tedavinin nüks aralığını daha da uzattığı gösterilmiştir⁴⁾. ACV’ye dirençli suşların ortaya çıkma olasılığı akılda tutulmakla birlikte, tekrarlayan nüksleri olan veya yüksek riskli hastalarda etkili bir seçenektir.

5-7. Kornea Nakli

İlaç tedavisine yanıt vermeyen skatrisyel kornea opasitesi kaldığında kornea nakli endikedir. Son yıllardaki cerrahi teknik ilerlemeleri ve postoperatif antiviral profilaksi ile sonuçlar önemli ölçüde iyileşmiştir⁵⁾.

Tam Kat Kornea Nakli (PKP)

Endikasyon: Kornea perforasyonu veya tam kat opasite

Sonuçlar: Antiviral profilaksi olmaksızın nüks oranı %44, red oranı %46⁵⁾. Oral ACV ile greft yetmezliğinde rölatif risk 0,3’e düşmüştür⁵⁾

Sorunlar: İmmünolojik reaksiyon ana greft yetmezliği nedenidir⁵⁾

Derin Anterior Lamellar Keratoplasti (DALK)

Endikasyon: Endoteli sağlıklı stromal opasite olguları

Sonuçlar: Nüks oranı %6-10, red oranı %0-4,5, 5 yıllık sağkalım %96⁵⁾. PKP’ye (%78,8 5 yıllık sağkalım) kıyasla belirgin olarak üstündür

Avantajlar: Greft endotelini koruduğu için immünolojik reaksiyon daha azdır⁵⁾

Mantar Kornea Nakli (MK)

Endikasyon: DALK sırasında Descemet membran perforasyonunda dönüşüm cerrahisi

Sonuçlar: 10 yıllık greft sağkalım oranı %92, reddetme oranı %9,7, nüks oranı %7,8⁵⁾

Özellikler: 9 mm ön + 6 mm arka olmak üzere 2 parçalı yapı. Minimal endotel değişimi ile antijen yükünü azaltır⁵⁾

Postoperatif antiviral profilaksi: Amerikan Oftalmoloji Akademisi’nin (AAO) Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern ve AAO’nun HSV keratit tedavi kılavuzları, kornea nakli sonrası antiviral profilaksi olarak oral ACV 800 mg günde 3 kez veya valasiklovir 500 mg günde 2 kez en az 1 yıl süreyle önermektedir^{5, 8, 9)}. Postoperatif 1-3. aylar nüksün en sık olduğu dönemdir ve bu süreçte özellikle dikkatli olunmalıdır⁷⁾. Nakil sonrası HSV keratiti tekrarlarsa, sistemik antiviral tedavi aktif olarak uygulanmalı ve steroid dozu epitel durumu, enfeksiyon şiddeti ve red reaksiyonunun aktivitesine göre dikkatlice ayarlanmalıdır⁷⁾

Q Epitel tipi herpes keratitte steroid göz damlası kullanılabilir mi?

Epitel tipinde (aktif epitel hastalığı varlığında) steroid göz damlası kontrendikedir. Virüs replikasyonunu aktive ederek geografik ülsere ilerlemeye ve hastalığın kötüleşmesine yol açar. Diğer taraftan, stromal tipte (diskiform keratit gibi) immün yanıt ön planda olduğundan, ACV göz merhemi ve steroid göz damlasının birlikte kullanımı standart tedavidir^{1, 3)}. Steroid göz damlasının aniden kesilmemesi ve aylar içinde kademeli olarak azaltılması önemlidir¹⁾

Q Kornea nakli sonrası HSV nüksü nasıl önlenir?

Önceden HSV keratiti öyküsü olan hastalarda, ameliyat öncesinde oral antiviral ilaçlara (asiklovir 800 mg günde 3 kez veya valasiklovir 500 mg günde 2 kez) başlanması ve ameliyat sonrası en az 1 yıl süreyle devam edilmesi önerilmektedir^{5, 8)}. Ameliyat sonrası 1-3 ay arası nüksün en sık görüldüğü dönemdir ve bu süreç özellikle önemlidir⁷⁾. Cerrahi yöntem seçiminde DALK, konak endotelini koruduğu için PKP’ye (5 yıllık sağkalım oranı %78,8) kıyasla %96 gibi üstün bir 5 yıllık sağkalım oranı gösterir⁵⁾. Mantar şeklinde keratoplasti de 10 yılda %92 greft sağkalım oranına ulaşmaktadır⁵⁾.

6. Patofizyoloji ve Detaylı Hastalık Mekanizmaları

HSV Enfeksiyon Döngüsü

Birincil enfeksiyon: Birincil enfeksiyon genellikle çocukluk döneminde orofasiyal bölgeyle temas yoluyla oluşur ve çoğu vakada asemptomatik seyreder. Virüs, kornea epitel hücrelerindeki spesifik reseptörler (Nectin-1, HVEM vb.) aracılığıyla hücre içine girer⁶⁾. Enfeksiyon sonrasında virüs, duyusal sinir aksonları boyunca trigeminal gangliona ulaşır ve kalıcı latent enfeksiyon oluşturur.

Latent enfeksiyon: HSV-1, nöron çekirdeğinde genomunu koruyarak bağışıklık sisteminin gözetiminden kaçar⁵⁾. Latent dönemde, latent ilişkili transkript (LAT) üreterek viral genom bütünlüğünü korur ve hücre apoptozunu baskılar⁶⁾. CD8 pozitif T hücreleri ve sitokinler, viral gen ekspresyonunu baskılayarak virüsü durağan halde tutar⁵⁾.

Reaktivasyon: Çeşitli tetikleyicilerle latent virüs reaktive olur ve trigeminal sinir boyunca korneaya ulaşır. COVID-19 hastalarında immün supresyon ve sitokin fırtınası sendromu geliştiği, HSV-1 spesifik CD8 pozitif T hücrelerinin tükenmesi nedeniyle latent virüs reaktivasyonunun hızlandığı düşünülmektedir⁶⁾.

Epitel tipinin patofizyolojisi

Epitel tipi herpes keratitinde HSV, kornea epitel hücrelerinde aktif olarak çoğalır. Virüsün epitel defekti bölgesinde değil, kenar bölgesinde aktif olarak çoğalması karakteristiktir. Dendritik lezyonlar korneanın sinir paterni boyunca oluşur. Tekrarlayan ataklar kornea duyu sinirlerine hasar vererek duyu kaybının ilerlemesine yol açar.

Stromal tipin immün mekanizması

HSV stromal keratitinde CD4 pozitif T hücrelerinin yönettiği immün yanıt merkezi rol oynar. HSV antijenini alan Langerhans hücreleri (korneanın antijen sunan hücreleri), CD4 pozitif T hücrelerine antijeni sunar ve aktive olan T hücreleri sitokin salınımı yapar. Bu durum nötrofillerin kornea stromasına infiltrasyonuna ve doku yıkımına yol açar. Fare modellerinde kornea stromasından CD4 pozitif T hücrelerinin uzaklaştırılmasının stromal inflamasyonu önlediği gösterilmiştir; bu da immün yanıtın stromal tipin merkezi patolojisi olduğunu destekler.

Ayrıca, HSV UL6 proteini ile insan kornea antijeni arasında moleküler taklit (molecular mimicry) bulunduğu gösterilmiş olup, otoimmün mekanizmaların stromal inflamasyonun kronikleşmesi ve nüksünde rol oynayabileceği düşünülmektedir.

Nekrotizan ve non-nekrotizan farkı: Non-nekrotizan (diskiform) keratit, saf bir gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonudur ve aktif virüs çoğalması eşlik etmez. Buna karşılık nekrotizan keratit, tekrarlayan ataklar geçiren korneada stromada biriken antijen-antikor komplekslerine karşı yeni damarlar yoluyla nötrofil infiltrasyonu oluşması sonucu daha ileri doku yıkımına yol açar.

Endotelyal inflamasyonun patofizyolojisi

Endotelyosin virüsün doğrudan enfeksiyonuna bağlı hücre hasarı mı yoksa immünolojik atak mı olduğu konusunda kesin bir sonuca varılamamıştır. Muhtemelen her iki patolojinin bir arada bulunduğu düşünülmektedir. HSV’ye bağlı endotelyit sıklıkla stromal veya epitelyal tiplerle birlikte seyrederken, saf endotelyit tablosuna daha çok sitomegalovirüs (CMV) neden olduğu belirtilmektedir¹⁾.

Nörotrofik Kornea Ülserinin Patofizyolojisi

Nörotrofik kornea ülseri, tekrarlayan ataklar sürecinde biriken birden fazla faktörün bir araya gelmesiyle ortaya çıkan bir yara iyileşme bozukluğudur. Katkıda bulunan faktörler arasında stromal inflamasyon, kornea duyu sinirlerinde hasar, bazal membran hasarı ve antiviral ilaçların yan etkileri yer alır. HSV enfeksiyonuna bağlı kornea sinir hasarı, “nörotrofik keratopati” tablosuna yol açar; buna gözyaşı sekresyonunda azalma ve göz kırpma refleksinde zayıflama da eklendiğinde epitel iyileşmesi gecikir. Klinik olarak, viral replikasyonun eşlik ettiği dendritik keratit düzensiz şekilli epitel defekti gösterirken, nörotrofik kornea ülserinde epitel defekti oval şekillidir, kenar epiteli grimsi beyaz renkte yuvarlak bir şekilde kabarır ve stromadan hafifçe ayrılmış gibi bir görünüm sergilemesi karakteristiktir. Virüs izole edilemez ancak yüksek duyarlılıklı PCR yöntemiyle rezidüel DNA tespit edilebilir. Viral replikasyon eşlik etmediğinden, antiviral damlaların kesilmesi ve epitel iyileşmesinin desteklenmesi tedavinin temelini oluşturur.

Antiviral İlaçların Etki Mekanizması

Asiklovir, enfekte hücrelerde virüs kaynaklı timidin kinaz (TK) tarafından monofosforile edilir ve ardından konak hücre kinazları tarafından trifosforile edilir. Bu aktif form, viral DNA polimerazı inhibe ederek viral DNA sentezini bloke eder. Normal hücrelerde fosforile edilmediğinden, herpes virüsüne karşı yüksek seçicilik gösterir ve yan etkileri azdır. ACV’ye dirençli suşlar, başlıca TK aktivitesinin kaybı veya mutasyonu nedeniyle ACV’nin fosforile edilememesi sonucu ortaya çıkar ve özellikle immün yetmezlikli hastalarda risk yüksektir⁶⁾.

7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri

Yeni Antiviral İlaçların Geliştirilmesi

ACV’ye dirençli suşlara karşı önlem olarak, HSV-1 enfeksiyonunun farklı aşamalarını hedef alan birden fazla yeni molekül üzerinde araştırmalar devam etmektedir⁶⁾.

Viral bağlanma inhibisyonu: Aptamerler, retrosiklin 2, antikorlar
Konak hücreye giriş inhibisyonu: G1/G2 katyonik peptidleri
DNA replikasyon inhibisyonu: Nükleozid analogları, CRISPR/Cas9
Protein sentez inhibisyonu: BX795
Virüs salınım inhibisyonu: OGT 2115

BX795 ve OGT 2115, ACV dirençli HSV suşlarına karşı etkinlik göstermekte olup umut verici adaylardır⁶⁾. HSV-1’in aynı anda üç farklı tedavi mekanizmasına direnç kazanması zor olduğundan, birden fazla molekülün kombinasyon halinde kullanımı gelecekteki tedavi stratejisi olarak beklenmektedir⁶⁾.

Gözyaşı metabolomikleri ile tanısal biyobelirteçler

Aktif epitelyal HSV keratitli hastaların gözyaşında spesifik metabolik değişiklikler (arginin azalması, sfingolipid metabolizma değişiklikleri) tanımlanmış olup, noninvaziv gözyaşı örneklemesi ile yeni bir tanısal biyobelirteç olarak potansiyel taşıdığı düşünülmektedir.

Kornea naklinde ilerlemeler ve amniyotik membran transplantasyonu ile kombinasyon

DALK ve mantar şeklinde kornea naklinin uygulamaya girmesiyle, HSV keratitinde kornea nakli sonuçları önemli ölçüde iyileşmiştir⁵⁾. Büyük çaplı (9mm) DALK’de postoperatif astigmatizmanın anlamlı derecede azaldığı ve %44’ünün 20/20 veya daha iyi görme keskinliğine ulaştığı bildirilmiştir⁵⁾. Yüksek doz başlangıç tedavisi ve uzun süreli kademeli azaltma protokolü ile neovaskülarizasyonlu skar gözlerde bile iyi 10 yıllık sonuçlar rapor edilmiştir⁵⁾.

Şiddetli inflamatuar yanıt, büyük ve derin ülserler ve kalıcı epitel defekti ile seyreden HSV keratitinde, medikal tedavi ile amniyotik membran transplantasyonunun kombinasyonu bildirilmiştir⁷⁾. Amniyotik membran dokusu, epitel iyileşmesinin hızlandırılmasına, inflamatuar yanıtın azaltılmasına, fibroblast proliferasyonunun baskılanmasına ve neovaskülarizasyonun inhibisyonuna katkıda bulunur⁷⁾.

Terapötik aşılar ve donör kornea HSV testi

HSV keratitinin nüksünü önlemeye yönelik terapötik aşı çalışmaları devam etmekte olup, hayvan deneylerinde kornea semptomlarında azalma doğrulanmıştır. Ayrıca donör kornealarında rutin HSV testi önerilmekte olup, tespit, tedavi ve önleme yoluyla greft sağkalım oranının artması beklenmektedir, ancak maliyet ve yasal çevre kısıtlamaları nedeniyle şu anda yaygınlaşmamıştır⁷⁾.

8. Kaynaklar

日本眼感染症学会, 感染性角膜炎診療ガイドライン改訂委員会. 感染性角膜炎診療ガイドライン（第3版）. 日眼会誌. 2023;127(10):859-870.
Looker KJ, Magaret AS, Turner KME, Vickerman P, Gottlieb SL, Newman LM. Incidence of herpes simplex virus keratitis and other ocular disease: global review and estimates. Ophthalmic Epidemiol. 2022;29(4):353-362.
Wilhelmus KR, Gee L, Hauck WW, et al. Herpetic Eye Disease Study. A controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis. Ophthalmology. 1994;101(12):1883-1896.
Herpetic Eye Disease Study Group. Acyclovir for the prevention of recurrent herpes simplex virus eye disease. N Engl J Med. 1998;339(5):300-306.
Nardella M, Yu AC, Busin M, Rizzo R, Zauli G. Outcomes of Corneal Transplantation for Herpetic Keratitis: A Narrative Review. Viruses. 2024;16(9):1403.
Chaloulis SK, Mousteris G, Tsaousis KT. Incidence and Risk Factors of Bilateral Herpetic Keratitis: 2022 Update. Trop Med Infect Dis. 2022;7(6):92.
Wu D, Huang H, Zheng M, et al. Clinical manifestations and outcomes of herpes simplex keratitis following corneal transplantation: a retrospective study. Front Med (Lausanne). 2025;12:1654643.
American Academy of Ophthalmology. Corneal Edema and Opacification Preferred Practice Pattern. Ophthalmology. 2019;126(1):P216-P285.
White ML, Chodosh J. Herpes Simplex Virus Keratitis: A Treatment Guideline. American Academy of Ophthalmology Hoskins Center, 2014.