Akantamoeba keratiti (AK), toprak, tatlı su ve musluk suyunda yaygın olarak bulunan serbest yaşayan bir amip olan Akantamoeba’nın korneaya enfekte olmasıyla ortaya çıkan bir hastalıktır. İlk kez 1973-74 yıllarında Nagington ve ark. tarafından bildirilmiş, Japonya’da ise 1988 yılında İşibaşi ve ark. tarafından ilk vaka raporu yapılmıştır. Başlangıçta travmaya bağlı olanlar dışında oldukça nadir bir hastalık iken, 2000’li yıllardan itibaren kontakt lens (KL) kullanımının yaygınlaşmasıyla birlikte vaka sayısı artmış ve günümüzde başta KL kullanıcıları olmak üzere küresel çapta önemli bir sorun haline gelmiştir10).
Nedene esas olarak Acanthamoeba castellanii ve A. polyphaga olmak üzere iki tür yol açar; genotip olarak T4 tipi tüm vakaların %94,3’ünü oluşturur4). Akantamoeba’nın trofozoit ve kist olmak üzere iki morfolojik formu bulunur; üreme koşulları kötüleştiğinde kist formuna geçerek çeşitli ilaç tedavilerine direnç gösterir10). Tüm mikrobiyal keratitler içinde Akantamoeba keratitinin oranı yaklaşık %1,5 olup, insidansı milyonda yaklaşık 2,3 göz olarak tahmin edilmektedir. İngiltere ve Hollanda’nın 2015 verilerine göre yıllık insidansın yaklaşık 0,31-0,48/10.000 KL kullanıcısı olduğu ve bunların yaklaşık yarısında görme bozukluğu geliştiği bildirilmiştir1).
Akanthamoeba keratiti, ağır kontakt lens ilişkili keratitin başlıca nedenlerinden biridir ve hastaların %85-90’ı KL kullanıcısıdır. Japonya’da KL kullanıcılarında yapılan ağır kornea enfeksiyonu araştırmasında, akanthamoeba keratitinin Pseudomonas aeruginosa kornea ülserinden sonra ikinci en sık görülen enfeksiyon olduğu bildirilmiştir. Tedaviye geç başlanması durumunda kornea perforasyonu ve körlüğe yol açabilen bu hastalık, genç ve sağlıklı sosyal aktivite çağındaki bireylerde geri dönüşümsüz görme kaybına neden olabilir.
Carnt ve ark. (2023) tarafından yapılan olgu-kontrol çalışmasında, yeniden kullanılabilir günlük bakım lenslerinin kullanımının, tek kullanımlık lenslere kıyasla akanthamoeba keratiti gelişme riskini yaklaşık 3,8 kat artırdığı gösterilmiştir (OR 3,84; %95 GA 1,75–8,43)1). Ayrıca ciddi inflamatuvar komplikasyonların sıklığı da yüksektir; Carnt ve ark. (2018)‘nın 194 olguluk kohortunda sklerit yaklaşık %20, stromal halka infiltrasyonu yaklaşık %15 oranında saptanmış ve son görme keskinliği 0,1 veya altı, perforasyon, kornea nakli gibi kötü sonuçlar tüm olguların %48’inde görülmüştür2). Kontakt lens kullanıcılarında ciddi bir kornea enfeksiyonu olarak halk sağlığı sorunu oluşturmaktadır.
QKontakt lens kullanmasam da bu hastalık gelişebilir mi?
A
Vakaların büyük çoğunluğunu KL kullanıcıları oluşturmakla birlikte, travma veya kontamine suya maruziyet sonucu KL kullanmayan kişilerde de hastalık gelişebilir. Hindistan gibi ülkelerde travma ilişkili olgular daha sık görülmektedir11).
Acanthamoeba keratitine ait yarık lamba fotoğrafı. Korneada halkasal stromal infiltrasyon ve bulanıklık izlenmektedir.
Zhong J, et al. Associated factors, diagnosis and management of Acanthamoeba keratitis in a referral Center in Southern China. BMC Ophthalmol. 2017. Figure 1. PMCID: PMC5625641. License: CC BY.
Dört adet yarık lamba fotoğrafında korneada grimsi beyaz stromal infiltrasyon ve bulanıklık görülmektedir. Özellikle üst sırada Acanthamoeba keratitine özgü halkasal infiltrasyon seçilebilmekte olup, başlıca klinik bulguların açıklanmasına uygundur.
Acanthamoeba keratitinin en karakteristik belirtisi, klinik bulgularla orantısız şiddetli göz ağrısıdır. Lezyon çok hafif bir evreden itibaren şiddetli ağrıya yol açtığından, başvuru anında kornea bulguları hafif olsa bile bu hastalık dışlanmamalıdır.
Göz ağrısı: Başlangıçta hafif yabancı cisim hissiyle sınırlıyken, giderek şiddetli ağrıya dönüşür. Kornea sinirlerinin invazyonu (radyal keratonörit) ağrının nedeni olarak düşünülmektedir.
Kızarıklık: Şiddetli siliyer konjesyon eşlik eder ve başlangıçtan itibaren izlenir.
Göz yaşarması ve göz kapağı şişliği: Şiddetli ağrıya eşlik eden yoğun göz yaşarması ortaya çıkar ve sıklıkla göz kapağı şişliği eşlik eder. Göz akıntısı şikayeti nadirdir.
Fotofobi (ışığa hassasiyet): Enflamasyonun ilerlemesiyle birlikte artar.
Görme azalması: Lezyon kornea merkezine ilerlediğinde belirginleşir. Pupil alanını etkileyen bulanıklıkta görme keskinliğinin 0,1’in altına düşmesi nadir değildir.
Semptomların seyri yavaştır ve başlangıçtan tam gelişmiş evreye kadar genellikle birkaç hafta ila 1-2 ay sürebilir. Ancak ağrı nispeten erken dönemde belirgin hale gelir ve hastalar buna dayanamayarak sık sık doktora başvurur. Carnt ve ark. (2018) raporuna göre, kötü prognozlu olgularda semptom süresinin ortancası 37 günün üzerindedir ve uzun süreli ağrıya eşlik eden kontakt lens kullanıcısındaki keratitlerde bu hastalık her zaman akla getirilmelidir2).
Akantamoeba keratiti yavaş ilerler ve hastalık evresine göre karakteristik klinik bulgular verir. Kornea bulgularının özelliklerine göre erken dönem, geçiş dönemi ve tam gelişmiş dönem olmak üzere 3 evreye ayrılır. Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. baskısında da en karakteristik “erken dönem” ve “tam gelişmiş dönem” bulguları açıkça belirtilmiştir10).
Erken Dönem
Radyal keratonörit：Limbustan kornea merkezine doğru uzanan sinirler boyunca çizgisel infiltrasyon. Akantamoeba keratiti için oldukça spesifik bir bulgudur.
Epitel/subepitel infiltrasyonu：Noktasal, yamalı ve çizgisel opasitelerin kümeleşmesi.
Psödodendritik lezyon: Floresein boyama ile kenarları düzensiz, çentikli lineer lezyonlar görülür. Herpetik dendritik lezyonlardan (terminal bulb varlığı) ayırt edilmesi önemlidir.
Siliyer hiperemi ve limbal ödem: Kornea lezyonu hafif olsa bile gözlenir.
İleri evre
Halkasal infiltrasyon: Kornea merkezinde yatay oval şekilli stromal opasite. Kornea epitel defekti eşlik edebilir ve halkasal ülsere dönüşebilir.
Diskoid infiltrasyon: Kornea merkezinde büyük, yatay oval şekilli ödem ve opasite görülür.
Donuk yağ benzeri KP ve ön kamara hipopyonu: Göz içi iltihabın yayılmasıyla kornea arka yüzeyinde yağ benzeri birikintiler oluşur.
Kornea perforasyonu ve sklerit: En ağır vakalarda görülür ve sekonder glokom eşlik edebilir.
Erken evre ile ileri evre arasındaki geçiş evresinde, subepitelyal alandan stromanın yüzeyel katmanlarına ilerleme başlar ve çizgisel-benekli opasiteler birleşerek düzensiz bir halka oluşturmaya başlar. Süreç boyunca inflamatuar yanıt sürekli olarak şiddetlidir ve lezyon yavaş ilerler. Erken evreden ileri evreye kadar geçen süre genellikle 1-2 ay civarındadır ve bu dönemde doğru tanı konulup tedaviye başlanabilmesi prognozu büyük ölçüde belirler.
Bu 3 evreli sınıflandırmaya ek olarak, «Evre 1: sadece epitelopati», «Evre 2: epitel defekti, perinöral infiltrasyon ve stromal infiltrasyonun eklendiği», «Evre 3: stromal halka infiltrasyonunun eşlik ettiği» şeklinde 3 aşamalı bir sınıflandırma da kullanılmaktadır. Carnt ve ark. (2018), Evre 3 halka infiltrasyonunun, ciddi inflamatuvar komplikasyonların (SIC) tanımının bir parçası olarak kötü prognoz ile bağımsız olarak ilişkili olduğunu göstermiştir2). Her iki sınıflandırmada da stromal halka infiltrasyonu ortaya çıkmadan önce erken tanının prognozu iyileştirmede anahtar olduğu konusunda görüş birliği vardır.
Akantamoeba, toprak, tatlı su, musluk suyu, havuz, duş suyu gibi her yerde bulunan serbest yaşayan bir amiptir. Trofozoit (aktif form) ve kist (çift duvarlı dormant form) olmak üzere iki form alır; kist, dondurma, ısıtma, radyasyon ve çeşitli ilaçlara karşı güçlü dirence sahiptir.
Yeniden kullanılabilir yumuşak lens kullanımı: Günlük lenslere kıyasla OR 3.84 (%95 GA 1.75–8.43)
Sert lens (RGP dahil) kullanımı: OR 4.56 (%95 GA 1.03–20.19)
Lenslerin yeniden kullanımı (günlük lensleri tekrar kullanmak): OR 5.41 (%95 GA 1.55–18.89)
Lens takılıyken duş almak: OR 3.29 (%95 GA 1.17–9.23)
Gece boyu (tüm gece) lens takmak: OR 3.93 (%95 GA 1.15–13.46)
Düzenli göz muayenesi sıklığının düşük olması: OR 10.12 (%95 GA 5.01–20.46)
Lens ve lens kutusunun musluk suyuyla temizlenmesi: Ortokeratoloji lensiyle ilişkili akantamoeba keratitinde en sık görülen risk faktörü3)
Carnt ve ark., yeniden kullanılabilir yumuşak lenslerden günlük lenslere geçişin tek başına akantamoeba keratiti vakalarının %30–62’sini önleyebileceğini tahmin etmektedir1).
Çok amaçlı solüsyon (multi-purpose solution; MPS) en yaygın kullanılan KL bakım ürünüdür, ancak akantamobaya karşı dezenfeksiyon testleri ürünün onay sürecinde zorunlu değildir ve dezenfeksiyon etkinliği ürüne göre bir miktar farklılık gösterse de oldukça düşüktür. Akantamoebanın çoğalması için besin kaynağı olarak bakteriye ihtiyaç duyulduğundan, ovuşturarak temizleme yoluyla bakteri kontaminasyonunun önlenmesi enfeksiyondan korunmanın anahtarıdır. Kaynar suyla sterilizasyon akantamoebayı öldürebilir, ancak günümüzde sık değiştirilen yumuşak lensler ve günlük lenslerde bu yöntem uygulanmamaktadır.
Musluk suyu, akantamoebanın ana kaynaklarından biridir ve lenslerin veya lens kutusunun musluk suyuyla temizlenmesi, dünya genelinde KL ilişkili akantamoeba keratitinde ortak olarak en büyük risk faktörü olarak gösterilmektedir. Duş, kaplıca, havuz, deniz, nehir gibi suya maruz kalınan ortamlarda lens kullanımı da benzer mekanizmayla enfeksiyon riskini artırmaktadır. Avustralya ve Birleşik Krallık’ta yapılan olgu-kontrol çalışmalarında, “lens takılıyken duş alma” davranışının OR değeri tutarlı şekilde yüksek bulunmuş olup, bu durum lens kullanıcılarına verilecek temel yaşam tarzı eğitimi açısından önem taşımaktadır1).
Kontakt lens kullanmayan kişilerde Acanthamoeba keratitinin gelişme mekanizması esas olarak travma ile ilişkilidir. Bitki parçaları, kum, çamur, tarım işleri sırasında oluşan yabancı cisimler gibi kontamine doğal ortam kaynaklı yabancı cisimlerin neden olduğu kornea epitel hasarı sonrasında ortaya çıkan vakalar Hindistan gibi tropikal ve gelişmekte olan ülkelerde bildirilmiştir. Japonya’da da travma veya gözde yabancı cisim sonrası Acanthamoeba keratiti bildirimleri seyrek olarak bulunmakla birlikte, günümüzde ana akım hâlâ kontakt lens ilişkilidir.
QGünlük lensler güvenli midir?
A
Günlük lensler, tekrar kullanılabilir lenslere kıyasla daha düşük risk taşır. Ancak duşta lens takmak veya lensleri tekrar kullanmak gibi davranışlar riski artırır1). Doğru kullanım kurallarına uyulması zorunludur.
Acanthamoeba keratitinin tanısı zordur ve sıklıkla gecikir. Almanya kayıtlarına göre, Acanthamoeba keratiti vakalarının %47.6’sı herpes keratiti olarak yanlış tanı almıştır4). Doğru tanı için klinik bulguların doğru yorumlanması ve mikrobiyolojik testlerin kombinasyonu esastır.
Kontakt lens kullanan ve tedaviye dirençli keratit tablosu gösteren hastalarda bu hastalık mutlaka ayırıcı tanıda düşünülmelidir. Anamnezde aşağıdakiler mutlaka sorgulanmalıdır.
Kontakt lens kullanım öyküsü ve tipi: Tekrar kullanılabilir yumuşak lens, ortokeratoloji, RGP ayrımı, kullanım süresi, günlük kullanım saati
Yarık lamba mikroskobu bulgularına dayalı tanı önemlidir. Evreye göre karakteristik bulguların (bkz. 「Klinik Bulgular」bölümü) bilinmesi ve kontakt lens kullanım öyküsü ile su maruziyeti öyküsüyle birlikte klinik olarak şüphelenmek ilk adımdır.
Floresein boyama bulguları ayırıcı tanıda faydalıdır; herpesin dendritiform lezyonlarında terminal bulb (uçta yuvarlaklaşma) oluşurken, akantamoeba keratitinin psödodendritiform lezyonlarında bu bulgu izlenmez ve lezyonlar kabarık olmayan, düzensiz çizgi kümeleri şeklinde gözlenir.
Yarık lamba mikroskopisinde, bulgular hastalığın evresine göre zaman içinde değiştiğinden, yalnızca ilk muayenede değil, birkaç gün ila bir hafta arayla tekrarlanan detaylı muayeneler önemlidir. Özellikle erken dönemde floresein boyama, brightlight muayenesi ve kornea duyusu testinin bir arada kullanılması tanı doğruluğunu artırır. Kornea duyusu, radyal keratonörit ilerledikçe azalır ancak herpes keratitinden farklı olarak lezyonlara şiddetli ağrının eşlik etmesi klinik olarak ayırt edicidir.
Başlıca inceleme yöntemlerinin özellikleri aşağıda sunulmuştur.
İnceleme Yöntemi
Duyarlılık
Özgüllük
Kültür (E. coli ekilmiş nutritsiz agar besiyeri)
33-50%
%100 (altın standart)
Konfokal mikroskopi (IVCM)
Yaklaşık %90
%91,1–100
PCR (18S rRNA geni)
%71–84
%100
Kültür: Korneal kazıntı örneği, E. coli ile kaplanmış besleyici olmayan agar ortamına ekilir. Normal bakteri ortamlarında üremediğinden özel ortam hazırlığı gereklidir. Kesin tanının altın standardı olmakla birlikte duyarlılığı %33–50 gibi düşüktür3).
Yayma mikroskobisi: Son derece yararlı bir tetkiktir. Fungiflora Y® boyaması ile kist duvarı floresan olarak boyanabilir. Diff-Quik™ (hızlı boyama) ve Gram boyama da kullanılır. Çift duvarlı kistlerin saptanması tanının anahtarıdır.
Konfokal mikroskopi (IVCM): Noninvaziv ve hızlı bir tetkiktir, yüksek parlaklıktaki çift duvarlı kistlerin doğrudan görüntülenmesini sağlar. Duyarlılığı yaklaşık %90 olup kültürden daha üstündür3). Uzman ekipman ve eğitimli bir operatör gerektirir.
PCR: Acanthamoeba 18S rRNA genini hedef alır. Acanthamoeba normalde oküler yüzeyde bulunmadığından, pozitiflik etken ajan olma olasılığının son derece yüksek olduğunu gösterir.
Kornea biyopsisi: Kültür veya PCR negatif olduğunda, lezyon esas olarak stromada yer alıyorsa ve epitelize olmuşsa düşünülür.
Özel besiyerleri ve yayma mikroskobisi için boyalar genel muayenehanelerde genellikle bulunmadığından, bu hastalıktan şüphelenildiği anda hastanın hızla bir uzman merkeze sevk edilmesi önerilir.
Herpes simpleks keratiti: Erken dönemdeki psödodendritik lezyonlarla ayırıcı tanı en önemlisidir. Herpetik dendritik ülser, uçlarında yuvarlak terminal bulb oluşturur ve belirgin sınırlı kabarık lezyonlar olarak gözlenir. Akantamoeba keratitinin psödodendritik lezyonları kabarık değildir, düzensiz çizgi kümeleri şeklinde görülür. İleri evre diskiform keratit de herpesde yuvarlak ve belirgin sınırlı iken, akantamoeba keratitinde yatay oval ve sınırları düzensiz olma özelliği taşır.
Fungal keratit: İleri evre stromal lezyonlarda ayırım zordur, ancak fungal enfeksiyonlar hiflerden oluşan tüy benzeri kenarlar (feathery edges) ve uydu lezyonları gösterir ve apse oluşumu belirgindir. Akantamoeba keratitinde kenarlar “tüylü” benekli bulanıklık kümeleri olarak görülür.
Bakteriyel keratit: Genellikle hızlı ilerler ve 48 saat içinde hızla kötüleşir; bu yönüyle akantamoeba keratitinin yavaş ilerlemesinden farklıdır. KL kullanıcılarında Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pneumoniae gibi bakteriyel keratitlerle karışık enfeksiyon da akılda tutulmalıdır.
Herpes zoster keratiti: Trigeminal sinir birinci dal alanındaki döküntü varlığı ve öyküsü ile ayırt edilir.
Karma enfeksiyonlar nadir değildir; özellikle kontakt lens kullanıcılarında Pseudomonas aeruginosa gibi bakteriyel enfeksiyonlar ile Acanthamoeba’nın birlikte görüldüğü bildirilmiştir. Yayma mikroskopisi, kültür ve PCR’ın birlikte uygulanmasıyla etken mikroorganizmanın belirlenmesi önemlidir. Herpese benzer klinik tablo gösteren ancak antiviral ilaçlara yanıt vermeyen olgularda veya bakteriyel olarak tedavi başlanıp düzelmeyen olgularda, Acanthamoeba’yı da içerecek şekilde hızlıca yeniden değerlendirme yapılmalıdır.
QTanı neden sıklıkla gecikir?
A
Erken klinik bulgular herpes keratitine benzer ve psödodendritik lezyonlar dendritik ülser ile kolayca karıştırılabilir. Nitekim Acanthamoeba keratiti olgularının yaklaşık yarısının herpes olarak yanlış tanı aldığı bildirilmiştir4). Kontakt lens kullananlarda tedaviye dirençli keratitlerde Acanthamoeba keratitinden aktif olarak şüphelenilmeli ve erken dönemde kültür veya konfokal mikroskopi yapılmalıdır.
Acanthamoeba keratitinin tedavisi zordur ve uzun süre gerektirir. Acanthamoeba için sigorta kapsamında onaylı ilaç bulunmamaktadır ve tedavide özel hazırlanan göz damlalarının kullanılması gerekir. Japonya Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. baskısında, CQ-7 «Acanthamoeba keratitinin tedavisinde özel hazırlanan göz damlaları önerilebilir mi?» sorusuna «Özel hazırlanan göz damlaları güçlü bir şekilde önerilir (Kanıt Düzeyi B)» yanıtı verilmiştir10).
Japonya’da Standart Tedavi: Üçlü Kombinasyon Tedavisi
Ülkemizde, lezyon küretajı, topikal anti-Acantamoeba ilaçları ve sistemik antifungal ilaçların kombinasyonundan oluşan üçlü tedavi temel yaklaşımdır10). Erken tanı ve tedaviye erken başlanması başarının anahtarı olarak kabul edilir.
Tedavi yanıtının değerlendirilmesi: Küretaj materyalinin düzenli olarak incelenmesiyle hastalık seyri değerlendirilebilir.
Acanthamoeba’nın parazitlediği kornea epiteli bazal membrana zayıf bir şekilde yapışıktır; sağlıklı görünen epitel bile hafifçe kazındığında ayrılır. Bu tür epitelin tamamının temizlenmesi prensiptir10). Küretaj sıklığı, hastalık evresi ve bulgulara göre haftada yaklaşık 1-2 kez olacak şekilde ayarlanır.
Birinci basamak ilaçlar biguanid grubu dezenfektanlardır ve aşağıdakilerden biri hastane eczanesinde hazırlanarak kullanılır. Bunların sadece trofozoitlere değil aynı zamanda kistlere de etkili olması önemli bir avantajdır, ancak doku penetrasyonları zayıf olduğundan sık damla uygulaması gerekir.
Klorheksidin glukonat (CHG) göz damlası %0,02-%0,05: Harici antiseptikler arasında, endikasyon ve etki alanında “konjonktival kesenin yıkanması ve dezenfeksiyonu” bulunan ürünler kullanılır. Dezenfektan etanol içeren ürünler kesinlikle kullanılmamalıdır10).
PHMB (poliheksametilen biguanid) göz damlası %0,02: Yüksek saflıkta konsantre çözelti temini zor olduğundan, bazı merkezlerde kendi hazırlığının yapılması pratik olarak mümkün değildir10).
Birleşik Krallık’ta yapılan bir RKÇ’de (51 göz), %0,02 PHMB monoterapi grubunda (23 gözden 18’i=%78) ve %0,02 CHG monoterapi grubunda (28 gözden 24’ü=%85,7) iki hafta içindeki klinik iyileşme oranları arasında anlamlı fark bulunmamış olup, her iki ajanın eşdeğer etkinliğe sahip olduğu bildirilmiştir9)10). Cochrane incelemesinde de her iki ilacın tek başına veya kombinasyon halinde kullanımı, mevcut en iyi kanıt olarak derlenmiştir13).
Yardımcı ilaç olarak aşağıdakiler birlikte kullanılabilir.
Propamidin isetiyonat (Brolene®): Yurt dışından kişisel ithalat yoluyla temin edilerek kullanılır.
Antifungal göz damlaları: Pimarisin %5, Flukonazol %0,2, Mikonazol, Vorikonazol %1. Trofozoitlere etkili olmakla birlikte kistlere etkili değildir, bu nedenle biguanid grubuna yardımcı olarak kullanılır10).
%1 vorikonazol göz damlası: Hindistan’da yapılan küçük ölçekli bir RKÇ’de (18 göz), %1 vorikonazol monoterapisi ile %0,02 PHMB + %0,02 CHG kombinasyon tedavisi karşılaştırılmış; kornea ülseri boyutu, görme keskinliğinde düzelme ve iyileşme süresi açısından anlamlı fark bulunmamıştır11). Musayeva ve ark.‘nın gözlemsel çalışmasında (Almanya, 26 vaka), PHMB + CHG tedavisine %1 vorikonazol eklenmesi sonucunda tüm olgularda enfeksiyonun baskılandığı ve adjuvan tedavi olarak faydalı olduğu bildirilmiştir12).
Tipik reçete örnekleri aşağıda verilmiştir.
Heksak su W (%0,02 CHG): Saat başı damlatma (sigorta kapsamı dışında)
Atropin göz damlası %1: Günde 1-3 kez damlatma (antiinflamatuvar/siliyer kas felci)
Kravit göz damlası %1,5: Günde 3 kez damlatma (bakteriyel miks enfeksiyon profilaksisi)
Başlangıç yoğun tedavisinde saat başı (gece dahil) sık damlatma yapılır ve klinik yanıta göre kademeli olarak azaltılır. Tipik olarak, yaklaşık 1 hafta sonra saat başından 2 saatte bire, ardından aylık periyotlarla 3 saatte bir ve 4 saatte bir şeklinde kademeli azaltma yapılır. Tedavi süresi çoğunlukla birkaç aydan altı aya kadar uzayabilir; ani azaltma nüksetmeye yol açabileceğinden kaçınılmalıdır.
Enfeksiyöz Keratit Tanı ve Tedavi Kılavuzu 3. Baskı’sında yer alan CQ-7 “Akantamoeba keratitinin tedavisinde hastane eczanesinde hazırlanan damlalar önerilebilir mi?” sorusuna yönelik sistematik derlemede, sigorta kapsamında onaylanmış bir ilaç tedavisinin bulunmadığı göz önüne alındığında, faydanın zarardan fazla olduğu değerlendirilmiş ve “güçlü öneri” (kanıt düzeyi B) sonucuna varılmıştır10). %0,02 CHG damlalar nispeten ucuz olmakla birlikte, hastane eczanesinde hazırlama imkânına sahip sağlık kurumlarının sınırlı olduğu da göz önünde bulundurulmalıdır.
Birlikte Kullanılan Diğer İlaçlar ve Dikkat Edilmesi Gereken Noktalar
Üçlü kombinasyon tedavisi uygulanırken eşlik eden enfeksiyonlar ve enflamasyonun da yönetilmesi gerekir. Bakteriyel miks enfeksiyonların önlenmesi için yeni kinolon grubu damlalar (levofloksasin %1,5 vb.) birlikte kullanılır, iridosiklit için ise sikloplejik damlalar (atropin %1) eklenir. Steroidler prensip olarak kullanılmaz; ancak güçlü enflamatuvar bulguların kalıcı olduğu ve anti-amebik tedavinin yeterli yanıt verdiği durumlarda, uzman hekim kararıyla kısa süreli ve düşük dozda steroid damlalar sınırlı olarak eklenebilir. Bununla birlikte bu endikasyon sınırlıdır ve ilk muayene sırasında veya tedavinin erken döneminde kontrendikedir.
Hastane eczanesinde hazırlanan damlalar çoğu tesiste eczane birimi tarafından hazırlanmakta olup, konsantrasyon ve saklama sürelerine ilişkin protokoller kurumdan kuruma farklılık göstermektedir. %0,02 CHG için yaklaşık 4 hafta, %0,02 PHMB için ise yaklaşık 2 hafta raf ömrü genel olarak kabul gören sürelerdir. Hastalara buzdolabında saklama, kullanmadan önce çalkalama ve son kullanma tarihine kesin uyum konusunda bilgi verilmelidir.
Antifungal ilaçların sistemik uygulaması (itrakonazol oral gibi) bazen eklenebilir. Japonya kılavuzu, “sistemik uygulamanın etkinliği açıkça kanıtlanmamıştır” demekte olup, etkisi yalnızca yardımcı niteliktedir10).
Tedavi etkinliğini değerlendirmek için lezyon kazıntılarının düzenli mikroskopi, kültür ve PCR’si, yarık lamba bulgularıyla infiltrasyon alanında küçülme ve semptomlarda (özellikle ağrı) azalma birlikte kullanılır. Düzenli IVCM uygulaması ile kornea içindeki kist kalıntısını noninvaziv olarak değerlendirebilen merkezler mevcuttur. Etkili tedavi ile erken olgularda minimal skar ile saydam iyileşme beklenebilir. Aksine, oldukça ilerlemiş olgularda bile zamanla tedavi edildiğinde bulanıklık azaltılabilir ve kornea şekil değişikliği şaşırtıcı derecede azdır; bu, akantamoeba keratitinin bir özelliğidir. Bu nedenle, yavaş da olsa tedavi etkili olduğu değerlendiriliyorsa, aceleyle keratoplasti yapılması gerekmez.
Öte yandan, tedavi hiç yanıt vermiyorsa, akantamoebanın çevreye yayılmasından önce terapötik keratoplasti yapılmazsa, en kötü durumda gözün alınması gerekebilir. Tedavi başlangıcından sonraki önemli takip göstergeleri şunlardır: ① ağrıda azalma, ② infiltrasyon alanında küçülme, ③ kornea epitelizasyonunun ilerlemesi, ④ inflamatuvar komplikasyonların (hipopyon, sklerit, ring infiltrat) gerilemesi. Bu bulgularda 3-4 hafta sonra düzelme görülmezse ilaç değişikliği veya cerrahi müdahale düşünülmelidir.
İlaç tedavisine dirençli olgularda veya kornea perforasyonu gelişen olgularda cerrahi tedavi düşünülür10).
Yüzeyel keratektomi: İlaç tedavisine yanıtı zayıf olgularda, lezyon küretajının etkisi belirsiz olduğunda, patojenle birlikte lezyon bölgesini çıkarmak amacıyla yapılır.
Terapötik keratoplasti (tam kat keratoplasti; PKP): İlaç tedavisine yanıtsız olgularda veya kornea perforasyonu olan olgularda uygulanır. Endikasyonlar, teknik ve postoperatif yönetim merkezler arasında farklılık gösterir ve konsensus sağlanmamıştır. Mümkünse inflamasyonun yatışmasından sonra uygulanması tercih edilir, aktif enfeksiyon devam ediyorsa postoperatif dönemde anti-amipli tedaviye devam edilmesi gerekir. Keratoplasti sonrası nüks riski yüksektir ve greft yetmezliği de bildirilmiştir8).
Carnt ve ark. (2018), 194 olguluk retrospektif bir çalışmada, anti-amipli tedavi başlanmadan önce steroid kullanımının kötü prognoz riskini yaklaşık 4 kat artırdığını bildirmiştir2). Kötü prognozlu olguların %25’i 55 veya daha fazla poliklinik ziyareti ve 58 ay veya daha uzun takip gerektirmiştir. Ayrıca 34 yaş üstü, semptom süresinin 37 günden uzun olması, sklerit ve stromal halkasal infiltrasyon varlığı da bağımsız kötü prognoz faktörleri olarak bulunmuştur2).
QSteroid göz damlası kullanılabilir mi?
A
Japon Enfeksiyöz Keratit Tedavi Kılavuzu 3. baskı, akantamoeba keratitinde steroidgöz damlası kullanımını önermemektedir10). Tedavi öncesi steroid kullanımı kötü prognoz faktörüdür2). Ancak, şiddetli inflamasyonun uzadığı bazı vakalarda, anti-amebik tedavi yeterince uygulandıktan sonra uzman hekim kararıyla sınırlı olarak kullanılabilir.
6. Patofizyoloji ve Ayrıntılı Hastalık Mekanizması
Acanthamoeba’nın yaşam döngüsü trofozoit ve kist olmak üzere iki aşamadan oluşur. Trofozoit (20-40 μm boyunda) yalancı ayaklara sahiptir, hareketlidir, bakteri ve mayalarla beslenerek ikili bölünmeyle çoğalır. Trofozoit, kornea epitel yüzeyindeki mannozile glikoproteinlere tutunarak invazyonu başlatır. Kist (10-20 μm çapında) iç ve dış olmak üzere çift kist duvarına sahiptir ve olumsuz koşullarda oluşur. Kistler kuruluğa, ısıya ve kimyasallara karşı dirençli olup; donma, ısıtma, radyasyon ve birçok ilaca karşı güçlü bir direnç gösterir. Kistlerin bu direnci, Acanthamoeba keratiti tedavisini zorlaştıran en önemli faktördür.
Kontakt lens kullanımına bağlı kornea epitelindeki mikro travmalar, amibin tutunma ve invazyonunu kolaylaştırır. Kontakt lens bakım ürünleri (çok amaçlı solüsyonlar; MPS) şu anda Acanthamoeba’ya karşı teste tabi tutulmamaktadır ve dezenfeksiyon etkileri oldukça düşüktür. Ancak Acanthamoeba’nın çoğalması için besin kaynağı olan bakterilere ihtiyaç duyulduğundan, ovalama temizliğinin titizlikle yapılması genel bakteri kontaminasyonunu önlemede gerçekçi bir korunma yöntemidir.
Enfeksiyonun ilerleme süreci aşağıdaki gibidir:
Epitelin kolonizasyonu: Kontakt lens kullanımı sırasında oluşan kornea epitel hasarı bölgesine amibin tutunması.
Epitel içinde çoğalma ve göç: Trofozoitlerin epitel içinde hareket ederek enfeksiyon odakları oluşturması. Enfeksiyon kornea merkezi yüzeyinden başlayarak yavaşça çevreye doğru yayılır.
Sinirlere invazyon: Kornea sinirleri boyunca infiltre olarak radyal keratonöritise neden olur. Sitokinlerin (interlökin-1 gibi) ve nosiseptörlerin rol oynadığı düşünülmektedir4).
Stromaya derinleşme: Enfeksiyonun ilerlemesi oldukça yavaştır ve kornea derin katmanlarına yayılması zaman alır. Buna karşın inflamatuar yanıt süreç boyunca tutarlı bir şekilde şiddetlidir.
Kurbanyan ve arkadaşlarının konfokal mikroskopi kullanarak yaptığı çalışmada, aktif akantamoeba keratitinde kornea sinir yoğunluğu, uzunluğu ve dallanmasının anlamlı derecede azaldığı bildirilmiştir4). Bu sinir değişiklikleri, ağrısız akantamoeba keratitine katkıda bulunabilir.
Ortokeratoloji (OK) lensleri ile ilgili olarak, normal RGP lenslere kıyasla akantamoeba keratiti gelişme riski daha yüksektir. OK lenslere özgü reverse geometri tasarımının kornea epitel incelmesine ve yüzey hücre hasarına yol açtığı, gece kullanımına bağlı kornea hipoksisinin ve reverse eğri altında gözyaşı birikiminin patojen kolonizasyonunu teşvik ettiği düşünülmektedir3). Ayrıca OK lens kullanıcılarının çoğunluğunu okul çağındaki çocuklar ve genç yetişkinler oluşturmakta olup, lenslerin musluk suyu ile yıkanması veya durulanması sık görülen bir durumdur ve bu da risk artışına katkıda bulunmaktadır.
Daha önce de belirtildiği gibi, kistler birçok ilaca dirençlidir ve bu direnç büyük ölçüde iç ve dış çift kist duvarı yapısından kaynaklanır. Kist duvarının dış tabakası (ektokist) esas olarak amorf proteinlerden oluşurken, iç tabakası (endokist) bol miktarda selüloz benzeri polisakkarit içerir ve hem hidrofilik hem de hidrofobik ilaçların penetrasyonunu engeller. Bu yapısal direnç nedeniyle antifungal ilaçlar ve aminoglikozid antibiyotikler kistlere karşı neredeyse etkisizdir ve kistlere karşı da etkili olan biguanid dezenfektanları (CHG ve PHMB) tedavinin temelini oluşturur. Ancak biguanid dezenfektanlarının doku penetrasyonu da zayıf olduğundan, lezyon küretajı ile epitel bariyerinin kaldırılması zorunludur. Japonya’daki üçlü kombinasyon tedavisinde lezyon küretajına en yüksek önemin verilmesinin teorik arka planı budur.
Konakçının bağışıklık yanıtı, Acanthamoeba keratitinin klinik görünümünde önemli rol oynar. Stromal halkasal infiltrasyonun, Acanthamoeba antijenlerine karşı gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu nedeniyle nötrofil ve T hücre infiltrasyonu olduğu düşünülmektedir. Skleritin ise sempatik oftalmiye benzer bir mekanizmayla amip antijenlerinin veya T hücre klonlarının skleraya yayılması sonucu oluştuğu tahmin edilmektedir2). Carnt ve ark. (2018), bu ciddi inflamatuar komplikasyonların 34 yaş üstü, tedavi öncesi steroid kullanımı ve önceki herpes tedavisi öyküsü ile bağımsız olarak ilişkili olduğunu göstermiş ve bağışıklık yanıtındaki bireysel farklılıkların prognozu etkileyen faktörlerden biri olduğunu belirtmiştir2).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Geleneksel %0.02 PHMB’ye kıyasla dört kat daha yüksek konsantrasyonda %0.08 PHMB kullanan monoterapi yaklaşımı araştırılmaktadır.
Di Zazzo ve ark. (2024), %0.02 PHMB + %0.1 propamidin standart tedavisine 4-6 hafta direnç gösteren 2 olguda, dünyada ilk kez %0.08 PHMB monoterapisini klinik olarak kullanmıştır5). Protokol, ilk 5 gün boyunca saatte bir (gündüz yalnızca 16 damla/gün) ve ardından kademeli olarak azaltma şeklindedir. Her iki olguda da enfeksiyon 15-30 gün içinde gerilemiş ve 7 aydan uzun süre nüks gözlenmemiştir.
ODAK çalışmasında (Dart ve ark. 2024), PHMB %0.08 monoterapisi ve PHMB %0.02 + propamidin %0.1 kombinasyon tedavisinin her ikisinde de iyileşme oranının yaklaşık %86 olduğu bildirilmiştir5).
Riboflavin ve ultraviyole A (UVA) kullanılarak yapılan çapraz bağlamanın enfeksiyöz keratite uygulanması yöntemidir.
Watson ve ark. (2022), maksimum medikal tedaviye (miltefozin, vorikonazol, PHMB, klorheksidin dahil) dirençli bir refrakter akantamoeba keratit olgusunda PACK-CXL uygulamış ve 4 haftada ağrının tamamen kaybolduğunu, 10 hafta boyunca infiltrasyonun gerilediğini bildirmiştir6).
Bununla birlikte, in vitro ve in vivo çalışmalarda riboflavin/UVA ışınlamasının amip ve kist öldürücü etkisi doğrulanmamıştır6).Kollajen stabilizasyonu yoluyla doku koruması, amip çoğalmasının baskılanması, epitelyal debridman ile amip yükünün azaltılması ve korneal sinir yoğunluğunun azalmasına bağlı analjezik etki gibi dolaylı mekanizmalar öne sürülmektedir.
Alkilfosfokolin sınıfına ait bir ilaç olup, trofozoit ve kist formlarının her ikisine karşı da etkilidir. 2016 yılında ABD FDA tarafından akantamoeba keratit tedavisi için yetim ilaç statüsü almıştır. Standart tedaviye 4-6 hafta dirençli refrakter olgularda adjuvan tedavi olarak konumlandırılmıştır6)7).
Smith ve ark. (2022)‘nın 4 olguluk serisinde, miltefozin içeren çoklu ilaç tedavisi ve kornea nakli kombinasyonu ile tüm olgularda nihai olarak hastalık kontrolü sağlanmıştır7).Ancak tolerabilite sorunları (gastrointestinal semptomlar) nedeniyle tedavinin yarıda kesilmesi gereken olgular da olmuştur.
Miltefosinin başlıca yan etkileri gastrointestinal semptomlar (bulantı, kusma), teratojenite ve nefrotoksisitedir; nadiren Stevens-Johnson sendromu ve ciddi trombositopeni bildirilmiştir7). Tedavi sırasında düzenli karaciğer fonksiyon takibi gereklidir. Japonya’da henüz onaylanmamış olup, yalnızca kişisel ithalat veya klinik araştırma kapsamında kullanımıyla sınırlıdır. Gelişmeleri yakından takip edilen tedavi seçeneklerinden biridir.
Carnt N, Minassian DC, Dart JKG. Acanthamoeba keratitis risk factors for daily wear contact lens users: a case-control study. Ophthalmology. 2023;130:48-55.
Carnt N, Robaei D, Minassian DC, Dart JKG. Acanthamoeba keratitis in 194 patients: risk factors for bad outcomes and severe inflammatory complications. Br J Ophthalmol. 2018;102:1431-1435.
Wu J, Xie H. Orthokeratology lens-related Acanthamoeba keratitis—case report and analytical review. J Int Med Res. 2021;49(3):1-19.
Wróbel-Dudzińska D, Ziaja-Sołtys M, Rymgayłło-Jankowska B, et al. Complicated diagnosis and treatment of rare painless Acanthamoeba keratitis. J Clin Med. 2025;14:4763.
Di Zazzo A, De Gregorio C, Coassin M. Novel effective medical therapy for Acanthamoeba keratitis. Eye Contact Lens. 2024;50:279-281.
Watson SH, Shekhawat NS, Daoud YJ. Treatment of recalcitrant Acanthamoeba keratitis with photoactivated chromophore for infectious keratitis corneal collagen cross-linking (PACK-CXL). Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101330.
Smith C, Ashraf N, Haghnegahdar M, et al. Acanthamoeba keratitis: a single-institution series of four cases with literature review. Cureus. 2022;14(1):e21112.
Lin H, Khaliddin N. Different outcomes of Acanthamoeba keratitis: a case series. Cureus. 2023;15(11):e48129.
Lim N, Goh D, Bunce C, et al. Comparison of polyhexamethylene biguanide and chlorhexidine as monotherapy agents in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Am J Ophthalmol. 2008;145:130-135.
Bagga B, Sharma S, Gour RPS, et al. A randomized masked pilot clinical trial to compare the efficacy of topical 1% voriconazole ophthalmic solution as monotherapy with combination therapy of topical 0.02% polyhexamethylene biguanide and 0.02% chlorhexidine in the treatment of Acanthamoeba keratitis. Eye (Lond). 2021;35:1326-1333.
Musayeva A, Riedl JC, Schuster AK, et al. Topical voriconazole as supplemental treatment for Acanthamoeba keratitis. Cornea. 2020;39:986-990.
Alkharashi M, Lindsley K, Law HA, Sikder S. Medical interventions for Acanthamoeba keratitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(2):CD010792.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
