Periferik ülseratif keratit (PUK), kornea limbusa yakın stromada hilal şeklinde yıkıcı inflamasyonla seyreden bir hastalık grubudur. Kornea stromasında dejenerasyon, inflamatuar hücre infiltrasyonu ve epitel defekti ile karakterizedir ve ilerlediğinde kornea incelmesi, desmatosel ve perforasyona yol açar. Periferik kornea ülserleri için genel bir terimdir ve nedenleri arasında idiyopatik Mooren ülseri, romatoid artrit gibi kollajen doku hastalıklarına bağlı ülserler, stafilokok alerjisi (kataral ülser) ve kornea flikteni bulunur.
Yıllık insidans milyonda 0.2-3 vaka ile nadirdir ve cinsiyet farkı yoktur8). Yaklaşık %50’sinde altta yatan sistemik bir hastalık bulunur ve bunların yaklaşık %20’si enfeksiyözdür8). Romatoid artrit (RA) en yaygın nedendir ve PUK hastalarının %34-42’sini oluşturur2).
Romatoid artrit, kollajen doku hastalıkları arasında en sık görülen hastalıktır. Japonya’da prevalansı, 1000 kişide kadınlarda 5.4, erkeklerde 1.1 olarak bildirilmiştir. 30-60 yaş arası kadınlarda daha sık görülür ve yaş ilerledikçe erkeklerin oranı artar. RA hastalarının yaklaşık %70’inde HLA-DR4 ile genetik korelasyon bulunur. Travma veya doğum sonrası RA’nın başlayabileceği veya hastalık aktivitesinin artabileceği de bilinmektedir.
RA içinde vaskülit ile birlikte görülen tip, malign romatoid artrit olarak adlandırılır. Bu tipe sklerit, plörezi, interstisyel pnömoni, perikardit, miyokardit, mononöritis multipleks, mezenterik arter embolisi ve parmak ucu ülseri eşlik eder ve genel prognoz kötüdür. RA ile ilişkili PUK’lerin çoğu bu malign romatoid artrit ile birlikte ortaya çıkar ve hızlı kornea incelmesi ve perforasyona yol açar.
PUK gelişiminde, kornea antijenlerine karşı otoimmün reaksiyon, dolaşımdaki immün komplekslerin birikmesi ve ekzojen antijenlere karşı aşırı duyarlılık reaksiyonunun rol oynadığı düşünülmektedir. Kornea periferinin özelliği olarak, limbus yoğun bir damar ağı, bağışıklık sistemi ve sinir sistemi içerir ve immün komplekslerin birikmesi için uygun bir ortam oluşturur. Kollajen doku hastalığına bağlı PUK’de, kandaki otoantikorlar kornea limbusu ve periferinde birikerek tip III alerjik reaksiyonu tetikler ve sızan immün hücrelerden salınan hücre dışı matris yıkıcı enzimler ülser oluşumunda rol oynar.
Mooren ülseri, tanım olarak, nedeni bilinmeyen ve sistemik otoimmün hastalığın eşlik etmediği periferik kornea ülserini ifade eder. Öte yandan PUK, sistemik bir hastalığa eşlik eden bir durumdur ve ikisi arasındaki ayrım tedavi stratejisini belirlemede önemlidir. Mooren ülserinde sklerit hafiftir, ancak kollajen doku hastalığına bağlı periferik ülserde, episklerit veya skleriti takiben grimsi beyaz lezyonlar kornea merkezine doğru ilerler ve sıklıkla vasküler invazyon eşlik eder.
QPUK ve Mooren ülseri arasındaki fark nedir?
A
PUK, romatoid artrit ve ANCA ilişkili vaskülit gibi sistemik otoimmün hastalıklara eşlik eden periferik kornea ülseridir. Öte yandan Mooren ülseri, sistemik hastalığın eşlik etmediği idiyopatik bir kornea marjinal ülseridir ve kornea epitel hücrelerine karşı otoantikorların rol oynadığı düşünülmektedir. Klinik olarak Mooren ülserinde sklerit hafiftir, ancak PUK’de yaklaşık %36 oranında sklerit eşlik eder. Sistemik tarama ayırıcı tanının anahtarıdır.
Periferik ülseratif keratitin aktif dönemden iyileşme dönemine kadar AS-OCT ve yarık lamba mikroskobu görüntüleri
Bonnet C, Debillon L, Al-Hashimi S, et al. Anterior segment optical coherence tomography imaging in peripheral ulcerative keratitis, a corneal structural description. BMC Ophthalmol. 2020;20:205. Figure 1. PMCID: PMC7249626. License: CC BY 4.0.
Tedavi ile iyi seyir gösteren iki olgunun (üst sıra: 1. olgu, orta sıra: 2. olgu) yarık lamba mikroskobu ve AS-OCT görüntüleri, soldan sağa aktif dönem, iyileşme süreci ve iyileşme dönemini göstermektedir. Bu görüntüler, metnin “2. Ana Belirtiler ve Klinik Bulgular” bölümünde ele alınan lezyon ilerleme evrelerine (aktif dönem, iyileşme süreci, iyileşme dönemi) karşılık gelen periferik kornea bulgularını yansıtmaktadır.
Göz ağrısı: Kornea ülserine bağlı şiddetli ağrı görülür. Sklerit eşlik ettiğinde, ağrı yüz ve şakağa yayılan derin bir ağrı haline gelir ve uykuyu bozacak kadar şiddetlenir.
Kızarıklık: Siliyer hiperemi ile birlikte, genellikle sınırlıdır. Sklerit eşlik eden olgularda, skleral damarların genişlemesi ve kıvrımlı hale gelmesine bağlı çevresel şiddetli kızarıklık görülür.
Görme azalması: Kornea bulanıklığı ve incelmesinin derecesine bağlı olarak ortaya çıkar.
Fotofobi ve göz yaşarması: Kornea epitel hasarına eşlik eder.
Kuruluk hissi ve yabancı cisim hissi: Romatoid artritli olgularda sıklıkla şiddetli kuru göz (sekonder Sjögren sendromu) gelişir ve göz yüzeyinde yabancı cisim hissi ve kuruluk eşlik eder.
PUK’nin kornea bulgusu, limbus yakınında sınırlı hilal şeklinde stromal yıkımdır. Kollajen doku hastalığına bağlı PUK’de, sklerit veya episkleriti takiben lezyon sıklıkla kornea merkezine doğru ilerler.
Kornea stromal infiltrasyonu ve ülseri: Limbusa paralel hilal şeklinde infiltrasyon ve stromal nekroz görülür. Ülserin ön kenarı, undermining adı verilen derin bir tünel şeklindedir.
Epitel defekti: Ülser bölgesinde epitel dökülür ve floresein boyama ile pozitif olur.
Kornea incelmesi: İlerledikçe kornea stroması belirgin şekilde incelir. Şiddetli olgularda kum saati korneası (hourglass cornea) oluşur4).
Parasentral kornea perforasyonu: Şiddetli olgularda kornea merkezine yakın perforasyon oluşur. Perforasyon olgularında armut biçimli pupilla ve iris dokusunun prolapsusu görülür3).
Sklerit birlikteliği: PUK hastalarının yaklaşık %36’sında sklerit gelişir. Sklerit, derin skleral damar pleksusunun iltihabıdır ve sklerada ödem ve hücresel infiltrasyona neden olur.
Kornea neovaskülarizasyonu: Kronik olgularda yüzeyel ve derin damar invazyonu görülür5).
Romatoid artrite bağlı göz komplikasyonları, kuru gözden sklera perforasyonuna kadar geniş bir şiddet yelpazesi gösterir. PUK’yi anlamada önemli olan ilgili bulgular aşağıda sunulmuştur.
Keratoconjonktivitis sikka: Sekonder Sjögren sendromu olarak sık görülür.
Episklerit: Tenon kapsülü vasküler pleksusu gibi yüzeyel vasküler pleksusların iltihabı. Ağrı hafiftir ve görme normaldir.
Sklerit (diffüz ve nodüler): Göz ağrısı ile birlikte derin damarlarda konjesyon. Esas olarak granülomatöz inflamasyon ve vaskülit.
Nekrotizan sklerit: Merkezde sarı-beyaz iskemik alan ile birlikte. Prognoz kötüdür ve erken tedavi edilmezse körlük ve göz küresinin korunmasında zorluk ortaya çıkar.
Perforan skleromalazi (scleromalacia perforans): Uzun süreli RA tedavisi gören hastalarda görülür. İncelen bölge çevresinde kızarıklık veya ağrı olmaksızın sklera yavaşça incelir ve uvea açığa çıkar.
Periferik kornea ülseri: Malign romatoid artritte daha sık görülür ve hızla incelme ve perforasyona ilerler.
QRomatoid artritin hangi tipinde kornea ülseri daha sık görülür?
A
Vaskülit ile birlikte malign romatoid artritte periferik kornea ülseri ve nekrotizan sklerit daha sık görülür. Sklerit, plörezi, interstisyel pnömoni, perikardit, mononöritis multipleks ve parmak ucu ülseri gibi eklem dışı bulguları olan RA bu tipe girer ve hem oküler hem de sistemik prognoz kötüdür. RA hastalık aktivitesinin kontrolü PUK tedavisinin temelidir.
PUK, çok çeşitli sistemik hastalıklara sekonder olarak ortaya çıkar. Kabaca otoimmün, enfeksiyöz ve diğer olarak sınıflandırılır.
Otoimmün (en sık)
Romatoid artrit (RA): PUK hastalarının %34-42’sini oluşturur ve en yaygın nedendir2). Vaskülit ile birlikte malign romatoid artritte risk özellikle yüksektir ve hızla perforasyona yol açabilir.
ANCA ilişkili vaskülit: Polianjiitli granülomatoz (GPA, eski Wegener granülomatozu) standart tedaviye dirençli sklerit ve periferik kornea ülserine neden olur. PR3-ANCA pozitifliği yaklaşık %80’dir.
Poliarteritis nodoza (PAN): Nekrotizan sklerit ve limbus çevresinde kornea ülserine neden olur.
Tekrarlayan polikondrit: Sklerit veya üveit ile birlikte görülebilir.
İnflamatuvar bağırsak hastalığı (İBH): İBH hastalarının %2-5’inde episklerit, sklerit veya üveit gibi oküler bulgular görülür9).
Enfeksiyöz ve Diğer
Büyük damar vasküliti: Dev hücreli arterit (GCA) ile ilişkili PUK olguları bildirilmiştir. FDG-PET tanıda yararlı olmuştur2).
Hidradenitis süpürativa (HS): Nadir bir neden olmakla birlikte, Th17 yolunun paylaşıldığı düşünülmektedir3)7). HS hastalarında en sık görülen oküler inflamasyon ön üveittir ve PUK nadirdir.
Granülomatöz rozasea: Kronik inflamasyon ve Th17 aktivasyonu ile ilişkilidir ve PUK ile birlikte görülen olgular vardır1).
İmmün kontrol noktası inhibitörleri: İpilimumab/nivolumab kombinasyon tedavisine bağlı immünle ilişkili advers olay (irAE) olarak bilateral PUK bildirilmiştir5).
Enfeksiyöz: Citrobacter koseri kanalikülitinin PUK’ye neden olduğu bir olgu vardır6). Tüberküloza bağlı PUK bildirimleri de mevcuttur4).
QHangi sistemik hastalıklar PUK'ye neden olur?
A
En sık neden romatoid artrittir ve PUK hastalarının yaklaşık üçte birini oluşturur. Diğer başlıca nedenler ANCA ilişkili vaskülit (örn. granülomatoz polianjiit), poliarteritis nodoza, sistemik lupus eritematozus, tekrarlayan polikondrit ve inflamatuvar bağırsak hastalığı gibi kollajen doku ve otoimmün hastalıklardır. Nadiren hidradenitis süpürativa, granülomatöz rozasea ve immün kontrol noktası inhibitörlerine bağlı immünle ilişkili advers olay olarak da ortaya çıkar. Enfeksiyöz nedenler arasında bakteriyel kanalikülit ve tüberküloz bildirilmiştir.
Yarık lamba biyomikroskopisi: Kornea periferindeki infiltrasyon, ülserasyon ve incelmenin kapsamı ve derinliğinin değerlendirilmesi. Epitel defekti varlığı floresein boyama ile doğrulanır.
Skleritin konjonktiva ve episklera hiperemisinden ayırımı: 1:1000 seyreltilmiş epinefrin damlası uygulandığında konjonktival hiperemi ve limbal hiperemi kaybolur, ancak sklerite bağlı vazodilatasyon kaybolmaz.
Florosein floresan sklera anjiyografisi: Sklerada perfüzyonsuz alanların varlığını değerlendirmek ve nekrotizan sklerit ile ayırımda kullanılır.
Oküler ultrasonografi (B-mod): Arka skleritin değerlendirilmesinde faydalıdır. Sklera kalınlaşması, sklera nodülleri, skleradan Tenon kapsülü ayrılması ve ekstraoküler miyozit bulguları görülür.
Kornea kazıntısı ve kültür: Enfeksiyöz nedenleri dışlamak için yapılır. Enfeksiyondan güçlü şüpheleniliyorsa lezyon bölgesinden biyopsi de düşünülür.
Ön segment OCT (AS-OCT): Kornea bulanıklığının şiddetli olduğu ve yarık lamba ile derinlik değerlendirmesinin zor olduğu durumlarda faydalıdır. AS-OCT ile PUK aşağıdaki üç evreye ayrılabilir:
Akut evre: Kornea epitelinin kaybı, heterojen reflektivite ile ön stromada yapısal yıkım ve lezyon bölgesinde kornea kalınlığında azalma görülür.
İyileşme süreci evresi: Yeniden oluşmakta olan düzensiz epitel düşük reflektivite gösterir ve stroma reflektivitesi homojen hale gelir.
İyileşme evresi: Düşük reflektiviteli epitel ile yüksek reflektiviteli stroma arasında belirgin bir sınır çizgisi oluşur ve skar dokusuna bağlı kornea kalınlaşması ile incelmenin stabilizasyonu görülür.
Altta yatan hastalığın belirlenmesi için aşağıdaki testler sistematik olarak yapılır. Romatoid artrit tanısında, ESR yüksekliği, CRP yüksekliği ve romatoid faktör (RF) pozitifliği faydalıdır (RF vakaların yaklaşık dörtte birinde negatiftir). MMP-3, sinovyal proliferasyonun bir belirteci olarak faydalıdır ve hastalık aktivitesinin değerlendirilmesinde de kullanılır.
Limbus ile ülser arasında saydam bant bulunur. Stafilokoklara karşı tip III alerji
Kataral kornea ülseri, stafilokokların hücre dışı toksinlerine karşı tip III alerjik reaksiyon sonucu kornea periferinde oluşan steril bir infiltrasyon ve ülserdir. Saat 2, 4, 8 ve 10 yönlerinde sık görülür ve limbus ile ülser arasında 1-2 mm’lik saydam bir bant bulunmasıyla PUK’tan ayrılır. Mooren ülseri tek veya iki gözde aniden başlar, limbus boyunca yay şeklinde bir ülserdir ve ülser kenarında keskin bir oyulma görülür, ancak limbus ile ülser arasında saydam bant yoktur.
PUK tedavisinin amacı inflamasyonu kontrol etmek, sekonder enfeksiyonu önlemek, ülser iyileşmesini hızlandırmak ve perforasyonu önlemektir. Kollajen vasküler hastalığa eşlik ediyorsa, altta yatan hastalığın tedavisi önceliklidir ve tedavi romatoloji ile iş birliği içinde yapılmalıdır. Romatoid artrit yeterince kontrol edilmezse PUK kontrol altına alınamaz. Sadece lokal PUK tedavisi kısa vadede inflamasyonu kontrol edebilir, ancak sistemik hastalık aktivitesi yüksekse nüks ve perforasyon riski devam eder. Bu nedenle tedavi planı göz hastalıkları ve iç hastalıkları uzmanlarının ortak kararıyla oluşturulmalıdır.
Yapay gözyaşı ve punktum tıkacı: Kuru göz tedavisi ve epitelizasyonu hızlandırmak için kullanılır. Koruyucu içermeyen preparatlar önerilir. Hyaluronik asit göz damlası (Hyalein®) ve rebamipid göz damlası (Mucosta®) birlikte kullanılabilir.
Antibiyotik göz damlası: Sekonder enfeksiyonu önlemek için kullanılır.
%0.05 siklosporin göz damlası: Lokal inflamasyonu baskılamak için kullanılır. Ticari immünsüpresif göz damlaları bu endikasyonda onaylı olmadığından, %0.05’lik kendi hazırlanan preparat kullanılır. Mooren ülseri için takrolimus göz damlası da rapor edilmiştir.
Dekzametazon subkonjonktival enjeksiyonu: Dekadron® enjeksiyon solüsyonundan 0.4 mL, ülser yakınındaki konjonktival hiperemi alanına enjekte edilir.
Lokal steroid göz damlası: Kornea erimesini (keratoliz) hızlandırma potansiyeli nedeniyle kullanımı çok dikkatli olmalıdır. Sklerit birlikteliğinde hafif vakalarda %0.1 betametazon göz damlası günde 4-6 kez başlanır.
Oral doksisiklin: Kollajenaz inhibisyonu etkisi beklenerek birlikte kullanılır. Kollajen yeniden yapılanmasına yardımcı olmak için C vitamini de birlikte kullanılabilir.
COX2 inhibitörü (selekoksib): Hafif sklerit için selekoksib 100 mg günde iki kez oral olarak verilir. Ağrıya belirgin şekilde etkilidir ve inflamasyon kontrolünde de etkilidir. Astım gibi kontrendikasyonlar yoksa başlangıçtan itibaren aktif olarak kullanılmalıdır.
Tedavinin temelini sistemik immünosupresif tedavi oluşturur.
Oral prednizolon: PUK’da 1-1.5 mg/kg/gün dozunda başlanır. Sklerit ile birlikte olan vakalarda başlangıç tedavisinde 0.5-1 mg/kg/gün kullanılır.
Steroid puls tedavisi: Nekrotizan sklerit veya hızlı ilerleyen PUK’da metilprednizolon 1 g/gün × 3 gün puls tedavisi uygulanır.
İmmünosupresif ilaçlar (steroid koruyucu ilaçlar): Perforasyon tehdidi, steroide yanıtsızlık veya RA birlikteliği durumlarında erken başlanır.
Metotreksat (MTX): Romatoid artrite eşlik eden PUK ve skleritte ilk seçenektir. RA’nın kendisi için de DMARD olarak erken dönemde aktif olarak kullanılır.
Siklofosfamid: Sistemik lupus eritematozus, ANCA ilişkili vaskülit ve poliarteritis nodoza gibi sistemik vaskülitlere eşlik eden PUK ve nekrotizan skleritte tercih edilir.
Azatioprin: Tedaviye dirençli RA ve vaskülitte endikedir, ancak skleritte etkinliğinin MTX ve siklofosfamidden daha düşük olduğuna dair raporlar vardır, bu nedenle seçiminde dikkatli olunmalıdır.
Siklosporin: 2013’ten itibaren sigorta kapsamı genişletilmiş olup, non-enfeksiyöz üveit ve skleroüveitte kullanılır. 2-3 mg/kg/gün dozunda başlanır ve kan trough seviyesinin 150 ng/mL’yi aşmamasına dikkat edilir. Yan etki olarak böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir, düzenli kan testi gereklidir. Nöral Behçet hastalığına eşlik eden skleritte kontrendikedir.
Biyolojik ajanlar: İmmünosupresif ilaç tedavisine dirençli refrakter vakalarda başlanır.
Anti-TNF-α antikorları: İnfliksimab (Remicade®) ve adalimumab (Humira®) kullanılır. Romatoid artritin DMARD’ları olarak kemik yıkımını önlemede yüksek etkinlik gösterir ve skleroüveitte de etkilidir.
Rituksimab: Anti-CD20 antikoru. Refrakter PUK ve vaskülitte kullanılır.
Etanersept dikkat gerektirir: TNFα inhibitörü olmasına rağmen, sklerit dahil oküler inflamasyonu tetikleyen paradoksal reaksiyonlar bildirilmiştir; bu nedenle sklerit vakalarında önerilmez.
Hidradenitis süpürativaya eşlik eden PUK’da adalimumabın etkili olduğu bildirilmiştir 7).
Romatoid artritin kendisine yönelik DMARD tedavisi: Hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaçlar, eklem yıkımının ilerlemesini durdurmak için erken dönemden itibaren aktif olarak kullanılır. Metotreksat gibi immünosupresif ilaçlar ve anti-TNF-α antikorları gibi biyolojik DMARD’lar temel oluşturur. Son yıllarda, hastalığın erken döneminden itibaren biyolojik ajanların kullanılmasıyla kemik yıkımı baskılanmakta ve uzun dönem yaşam kalitesi (QOL) belirgin şekilde iyileşmektedir. Eklem semptomlarının hafifletilmesi için NSAİİ’ler ve oral steroidler kısa süreli olarak birlikte kullanılır.
Enfeksiyon önleme: İmmünsüpresif ilaçlar ve biyolojik ajanlar kullanılmadan önce ve kullanım sırasında tam vücut muayenesi yapılmalı, Hepatit B virüsü reaktivasyonu ve tüberküloz latent enfeksiyonu taraması zorunludur.
QPUK tedavisinde steroid damla kullanılabilir mi?
A
Topikal steroid damlalar kornea erimesini (keratoliz) tetikleyebileceğinden, PUK tedavisinde dikkatli kullanılmalıdır. Tedavinin temeli sistemik immünsüpresif tedavidir; oral prednizolon 1-1.5 mg/kg/gün temel olarak kullanılır, romatoid artrit eşlik ediyorsa metotreksat, vaskülit eşlik ediyorsa siklofosfamid eklenir. Topikal tedavi olarak siklosporin damla ve oral doksisiklin önerilir.
Kornea perforasyonu veya perforasyon tehdidi olan durumlar cerrahi müdahale endikasyonudur.
Konjonktivektomi (Brown ameliyatı): Mooren ülserinde etkilidir. Ülserin her iki ucundan 2 saatlik mesafeye kadar, limbusdan 3-4 mm genişliğinde hiperemik konjonktiva eksize edilir. Kollajen hastalıklara eşlik eden periferik ülserlerde de uygulanır.
Kornea epitelizasyonu: Konjonktivektomi sonrası skleraaçıkta kalırsa, patolojik konjonktiva yeniden yayılabilir. Bu nedenle, donör korneadan hazırlanan ince kornea epitel greftleri, limbus bölgesine set şeklinde 2-3 adet dikilir. Ameliyat sonrası kontakt lens kullanılır.
Yüzeyel keratoplasti: Hastalık şiddetliyse ve kornea perforasyonu kaçınılmazsa uygulanır. Saklanmış kornea kullanılır, ülser tabanındaki proliferatif doku golf bıçağıyla yeterince kazınır ve greft yerleştirilir. Brown ameliyatı veya kornea epitelizasyonu ile kombine edilebilir.
Lameller keratoplasti: İmmün kontrol noktası inhibitörü ilişkili PUK perforasyonlarında lameller mini keratoplasti uygulandığı bildirilmiştir 5).
Amniyon membran transplantasyonu: Mooren ülseri ve kollajen hastalığa eşlik eden PUK’da etkili olduğu bildirilmiştir.
Tenon kapsülü sling grefti: İlerlemiş PUK’da kum saati şeklinde kornea görünümü olan olgularda modifiye Tenon kapsülü sling halka yama grefti bildirilmiştir 4). Otolog doku olması ve red reaksiyonu olmaması avantajıdır.
Yama grefti: Perfore skleromalaside perforasyon bölgesine yama grefti gibi cerrahi sklera onarımı yapılarak göz küresi atrofisi önlenir.
Ameliyat sonrası red reaksiyonunu önlemek için steroid ve immünsüpresif ilaçların topikal ve sistemik kullanımına devam edilmelidir. Sklerit zemininde perforasyon olgularında sklera incelmesi yaygındır ve ameliyat sonrası hastalık aktivitesi devam edebilir, bu nedenle sistemik immünsüpresif tedavi ile kombinasyon zorunludur.
Konjonktiva altı deksametazon implantının (Ozurdex) konjonktiva altına enjeksiyonunun PUK’da etkili olduğu bildirilmiştir. Sistemik immünsüpresif tedaviyi tolere edemeyen yaşlı bir hastada, üç enjeksiyonla 11 ay boyunca skleral erime veya göz içi basınç artışı olmaksızın inflamasyon kontrol altına alınmıştır8).
PUK’nin patofizyolojisinde hem humoral hem de hücresel immünite rol oynar. Romatoid artrit ve vaskülitte, eklem sinovyumu ve damar duvarında aşırı miktarda inflamatuar sitokin üretilir ve tüm vücutta tip III alerjik reaksiyon zemini oluşur. Oto-reaktif antikorların ürettiği immün kompleksler, korneal limbus ve çevresindeki damarlara birikerek kompleman sisteminin klasik yolunu aktive eder. Kompleman aktivasyonu, nötrofil ve makrofajların kemotaksisini indükler ve bu inflamatuar hücreler kollajenaz ve proteaz salgılar.
Proinflamatuar sitokinler (TNF-α, IL-6 gibi) keratositleri uyararak matriks metalloproteinaz (MMP) üretimine yol açar1). MMP, kornea periferindeki kollajeni parçalayarak kornea incelmesi ve ülser oluşumunu ilerletir. Romatoid artritin eklem patolojisinde, eklem sinovyumunda lenfosit infiltrasyonu, anjiyogenez ve sinovyal proliferasyon meydana gelir ve inflamatuar sitokinler, kondrosit ölümü ve osteoklast aktivasyonu yoluyla doku yıkımına neden olur. Benzer doku yıkım mekanizmasının kornea periferinde de işlediği düşünülmektedir.
Son yıllarda Th17 hücreleri ve IL-17’nin rolü dikkat çekmektedir1). TGF-β1, IL-6 ve IL-21 gibi sitokinler Th17 farklılaşmasını teşvik eder ve IL-1, Th17 farklılaşmasını daha da uyarır. Th17 tarafından salgılanan IL-17, MMP üretimini artırarak kornea stromasının yıkımını hızlandırır1). Th17’nin baskılanmasının PUK’nin oküler komplikasyonlarını azalttığı bildirilmiştir1).
Granülomatöz rozaseada, epidermisten IL-37 salınır ve mast hücrelerini aktive ederek kimaz, triptaz ve MMP gibi proteazların salınımına neden olur1). Bu inflamatuar mikroçevrenin Th17 yönelimini teşvik ettiği ve PUK gelişimine yol açtığı düşünülmektedir1).
Periferik kornea ülseri veya nekrotizan sklerit eşlik ettiğinde görme prognozu genellikle kötüdür. Nekrotizan sklerit en sık 60’lı yaşlarda görülür ve bilateral tutulum yaklaşık %60 oranındadır. Erken ve uygun tedavi uygulanmazsa körlük veya göz küresinin korunmasında zorluk ortaya çıkabilir. Malign romatoid artritte, sistemik vaskülite bağlı akciğer, kalp ve böbrek komplikasyonları sadece görme fonksiyonunu değil, aynı zamanda yaşam prognozunu da etkiler. Perfore skleromalazi tipik olarak uzun süreli RA tedavisi gören hastalarda ortaya çıkar ve tipik bulguların görüldüğü dönemde tedavi zamanı genellikle geçmiştir. Erken tanı ve erken tedavi müdahalesi prognozu iyileştirmenin anahtarıdır.
Kornea Periferinin Lezyonların Sık Görüldüğü Yer Olmasının Nedeni
Korneal limbus, kornea epiteli ile konjonktiva epitelinin sınırıdır ve damar, bağışıklık ve sinir sistemlerinin yoğun olduğu bir bölgedir. Limbusta, antijen sunumunda rol oynayan Langerhans hücreleri bol miktarda bulunur. Merkezi kornea damarsızken, periferik bölge limbal damar ağından immün kompleksler ve inflamatuar hücrelerin sağlanmasına daha yatkındır. Bu anatomik özellik nedeniyle, kollajen doku hastalıklarına bağlı periferik ülserlerde, immün kompleksler korneal limbus ve periferde birikerek tip III alerjik reaksiyonu tetikler ve infiltre olan immün hücrelerden salınan ekstraselüler matriks yıkıcı enzimler ülser oluşumunda rol oynar.
QKorneanın periferik bölgesinde neden lezyonlar oluşur?
A
Korneal limbus, damar ağı, bağışıklık sistemi ve sinir sisteminin yoğun olduğu bir bölgedir ve Langerhans hücreleri bol miktarda bulunur. Merkezi kornea damarsızken, periferik bölge limbal damar ağından immün kompleksler ve inflamatuar hücrelerin sağlanmasına daha yatkındır. Otoimmün hastalıklarda, immün kompleksler limbal damarlarda birikerek kompleman sistemini aktive eder, nötrofil ve makrofajların toplanmasına ve kornea stromasının tahrip olmasına yol açar, bu nedenle lezyonlar periferde sık görülür.
İmmün kontrol noktası inhibitörlerinin (ICI) yaygınlaşmasıyla birlikte, irAE olarak PUK vakaları bildirilmiştir. İpilimumab (anti-CTLA-4 antikoru) ve nivolumab (anti-PD-1 antikoru) kombinasyon tedavisinde irAE insidansı %90’ın üzerindedir 5). ICI ile ilişkili PUK, yüksek doz steroid damla veya siklosporin damlaya dirençli olabilir ve lameller keratoplasti gerektiren vakalar bildirilmiştir 5). Tümör tedavisinin devamı ile irAE yönetiminin dengelenmesi bir zorluktur ve tıbbi onkoloji ile işbirliği esastır.
Sistemik immünosupresif tedaviyi tolere edemeyen hastalar için, subkonjonktival deksametazon implantı (Ozurdex) enjeksiyonu denenmiştir 8). Tekrarlanan uygulamalarla uzun süreli inflamasyon kontrolü sağlanmış ve skleral erime veya göz içi basınç artışı gözlenmemiştir 8). Sistemik yan etkilerden kaçınabilen lokal bir tedavi olarak gelecekte daha fazla araştırma beklenmektedir.
Th17/IL-17 yolunun PUK patogenezinde derin rol oynaması nedeniyle, Th17’yi hedef alan tedaviler dikkat çekmektedir. Granülomatöz rozaseaya bağlı PUK’da izotretinoine yanıt veren bir vakada, izotretinoinin Th17 baskılayıcı etkisi ve düzenleyici T hücrelerini artırıcı etkisinin rol oynamış olabileceği düşünülmektedir 1).
İlerlemiş PUK için modifiye Tenon kapsülü sling grefti bildirilmiştir 4). Otolog doku olduğu için red reaksiyonu olmaz ve donör korneanın zor bulunduğu durumlarda bile uygulanabilir 4).
Hsiao FC, Meir YJ, Hsiao CH, et al. Peripheral ulcerative keratitis in a patient with granulomatous rosacea. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(1):80-83.
Uchida S, Kaji Y, Ui M, et al. Peripheral ulcerative keratitis associated with large vessel vasculitis. Cureus. 2021;13(6):e15767.
Dallalzadeh LO, Ang MJ, Beazer AP, Spencer DB, Afshari NA. Peripheral ulcerative keratitis secondary to severe hidradenitis suppurativa. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101403.
Anitha V, Ghorpade A, Ravindran M. A modified Tenon’s sling annular graft for advanced peripheral ulcerative keratitis with an hourglass cornea. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):655-657.
Aschauer J, Donner R, Lammer J, Schmidinger G. Bilateral corneal perforation in Ipilimumab/Nivolumab-associated peripheral ulcerative keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101686.
Acharya I, Jalloh MI, Trevisan CD, Haas CJ. Hidradenitis suppurativa and peripheral ulcerative keratitis. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2024;14(6):89-93.
Ghoraba HH, Or C, Ahluwalia A, et al. Subconjunctival dexamethasone implant (Ozurdex) for peripheral ulcerative keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;39:102379.
Campagne O, Vinet E, Engel L, et al. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Ocul Surf. 2023;29:326-339.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
