Viêm loét giác mạc ngoại vi

Những điểm chính

1. Viêm loét giác mạc ngoại vi là gì?

Viêm loét giác mạc ngoại vi (PUK) là một nhóm bệnh biểu hiện viêm phá hủy hình lưỡi liềm ở nhu mô giác mạc gần vùng rìa. Đặc trưng bởi thoái hóa nhu mô giác mạc, thâm nhiễm tế bào viêm và khuyết hổng biểu mô. Khi tiến triển, có thể dẫn đến mỏng giác mạc, thoát vị màng Descemet và thủng. Đây là thuật ngữ chung cho các vết loét ở phần ngoại vi của giác mạc, bao gồm loét Mooren vô căn (loét giác mạc ăn mòn), loét liên quan đến bệnh collagen như viêm khớp dạng thấp, dị ứng tụ cầu (loét catarrhal), và bọng nước giác mạc.

Tỷ lệ mắc hiếm, 0,2–3 ca trên một triệu người mỗi năm, không có khác biệt về giới tính ⁸⁾. Khoảng 50% có bệnh toàn thân tiềm ẩn, trong đó khoảng 20% là nhiễm trùng ⁸⁾. Viêm khớp dạng thấp (RA) là nguyên nhân phổ biến nhất, chiếm 34–42% bệnh nhân PUK ²⁾.

Bối cảnh dịch tễ học của viêm khớp dạng thấp

Viêm khớp dạng thấp là bệnh collagen thường gặp nhất. Tỷ lệ hiện mắc tại Nhật Bản được báo cáo là 5,4 trên 1.000 dân ở nữ và 1,1 ở nam. Bệnh thường gặp ở phụ nữ 30-60 tuổi, và tỷ lệ nam giới tăng khi về già. Khoảng 70% bệnh nhân RA có tương quan di truyền với HLA-DR4. Chấn thương hoặc sinh nở cũng được biết là có thể khởi phát RA hoặc làm bệnh nặng thêm.

Trong số RA, thể bệnh có viêm mạch được gọi là viêm khớp dạng thấp ác tính. Kèm theo viêm củng mạc, viêm màng phổi, viêm phổi kẽ, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, viêm đa dây thần kinh đơn dây, tắc động mạch mạc treo, và loét đầu ngón tay, tiên lượng toàn thân xấu. Hầu hết PUK liên quan đến RA xảy ra cùng với thể viêm khớp dạng thấp ác tính này, gây mỏng giác mạc nhanh và thủng.

Cấu trúc cơ bản của bệnh lý

Cơ chế bệnh sinh của PUK được cho là liên quan đến phản ứng tự miễn chống lại kháng nguyên giác mạc, lắng đọng phức hợp miễn dịch lưu hành, và phản ứng quá mẫn với kháng nguyên ngoại lai. Đặc thù của vùng rìa giác mạc là có mạng lưới mạch máu, hệ miễn dịch và thần kinh dày đặc, tạo môi trường thuận lợi cho lắng đọng phức hợp miễn dịch. Trong PUK liên quan đến bệnh collagen, tự kháng thể trong máu lắng đọng ở rìa và vùng ngoại vi giác mạc, kích hoạt phản ứng dị ứng type III, và các enzyme phân hủy chất nền ngoại bào do tế bào miễn dịch xâm nhập giải phóng tham gia vào quá trình hình thành loét.

Loét Mooren, theo định nghĩa, là loét giác mạc ngoại vi vô căn không kèm bệnh tự miễn toàn thân. Mặt khác, PUK là tình trạng phát sinh cùng với bệnh toàn thân, và việc phân biệt cả hai rất quan trọng để quyết định chiến lược điều trị. Trong loét Mooren, viêm củng mạc nhẹ, nhưng trong loét ngoại vi liên quan đến bệnh collagen, thường có viêm củng mạc hoặc viêm thượng củng mạc, sau đó là tổn thương màu xám tiến triển về phía trung tâm giác mạc và kèm theo xâm nhập mạch máu.

Q PUK và loét Mooren khác nhau như thế nào?

PUK là loét ngoại vi giác mạc phát sinh cùng với các bệnh tự miễn toàn thân như viêm khớp dạng thấp và viêm mạch liên quan ANCA. Mặt khác, loét Mooren là loét rìa giác mạc vô căn không kèm bệnh toàn thân, và có bằng chứng cho thấy sự tham gia của tự kháng thể chống lại tế bào biểu mô giác mạc. Về mặt lâm sàng, viêm củng mạc nhẹ trong loét Mooren, trong khi ở PUK, khoảng 36% trường hợp có viêm củng mạc. Khảo sát toàn thân là chìa khóa để chẩn đoán phân biệt.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Hình ảnh AS-OCT và đèn khe từ giai đoạn hoạt động đến giai đoạn lành của viêm loét giác mạc ngoại vi

Bonnet C, Debillon L, Al-Hashimi S, et al. Anterior segment optical coherence tomography imaging in peripheral ulcerative keratitis, a corneal structural description. BMC Ophthalmol. 2020;20:205. Figure 1. PMCID: PMC7249626. License: CC BY 4.0.

Hình ảnh đèn khe và AS-OCT của hai trường hợp tiến triển tốt sau điều trị (hàng trên: trường hợp 1, hàng giữa: trường hợp 2), hiển thị từ trái sang phải giai đoạn hoạt động, quá trình lành và giai đoạn lành. Tương ứng với các dấu hiệu vùng ngoại vi giác mạc đi kèm các giai đoạn tiến triển tổn thương (giai đoạn hoạt động, quá trình lành, giai đoạn lành) được thảo luận trong phần “2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng”.

Triệu chứng chủ quan

Đau mắt: Đau dữ dội do loét giác mạc. Nếu kèm viêm củng mạc, trở thành đau sâu lan lên mặt và thái dương, tăng lên đến mức làm rối loạn giấc ngủ.
Xung huyết: kèm theo xung huyết thể mi, thường khu trú. Trong trường hợp có viêm củng mạc, biểu hiện xung huyết mạnh vòng quanh do giãn và ngoằn ngoèo mạch máu củng mạc.
Giảm thị lực: xảy ra tùy theo mức độ đục và mỏng giác mạc.
Sợ ánh sáng và chảy nước mắt: xuất hiện kèm theo tổn thương biểu mô giác mạc.
Cảm giác khô và dị vật: trong trường hợp có viêm khớp dạng thấp, thường kèm theo khô mắt nặng (hội chứng Sjögren thứ phát), với cảm giác dị vật và khô bề mặt nhãn cầu.

Dấu hiệu lâm sàng

Dấu hiệu giác mạc trong PUK là phá hủy nhu mô hình lưỡi liềm khu trú gần rìa giác mạc. Trong PUK liên quan đến bệnh collagen, tổn thương thường tiến triển vào trung tâm giác mạc sau viêm củng mạc hoặc viêm thượng củng mạc.

Thâm nhiễm và loét nhu mô giác mạc: thấy thâm nhiễm và hoại tử nhu mô hình lưỡi liềm song song với rìa. Đầu vết loét có dạng đường hầm sâu gọi là undermining.
Khuyết biểu mô: biểu mô vùng loét bong ra, dương tính với nhuộm fluorescein.
Mỏng giác mạc: Khi tiến triển, nhu mô giác mạc trở nên mỏng rõ rệt. Trường hợp nặng, giác mạc có hình đồng hồ cát (hourglass cornea)⁴⁾
Thủng giác mạc cạnh trung tâm: Trường hợp nặng, xuất hiện thủng gần trung tâm giác mạc. Trường hợp thủng, có đồng tử hình quả lê và sa tổ chức mống mắt³⁾
Viêm củng mạc kết hợp: Khoảng 36% bệnh nhân PUK bị viêm củng mạc. Viêm củng mạc là tình trạng viêm đám rối mạch sâu của củng mạc, gây phù nề củng mạc và thâm nhiễm tế bào
Tân mạch giác mạc: Trường hợp mạn tính, có sự xâm nhập mạch máu nông và sâu⁵⁾

Phổ biến chứng mắt của viêm khớp dạng thấp

Các biến chứng mắt liên quan đến viêm khớp dạng thấp có mức độ nghiêm trọng từ khô mắt đến thủng củng mạc. Các phát hiện liên quan quan trọng để hiểu về viêm loét giác mạc ngoại vi (PUK) được trình bày dưới đây.

Viêm kết giác mạc khô: Thường gặp như hội chứng Sjögren thứ phát.
Viêm thượng củng mạc: Viêm các đám rối mạch máu nông như đám rối Tenon. Đau nhẹ và thị lực bình thường.
Viêm củng mạc (lan tỏa/dạng nốt): Xung huyết mạch sâu kèm đau mắt. Viêm u hạt và viêm mạch chiếm ưu thế.
Viêm củng mạc hoại tử: Có vùng thiếu máu trắng-vàng ở trung tâm. Tiên lượng xấu, có thể dẫn đến mù lòa hoặc khó bảo tồn nhãn cầu nếu không điều trị sớm.
Nhuyễn củng mạc thủng: Xảy ra ở bệnh nhân RA được điều trị lâu dài. Củng mạc mỏng dần không kèm đỏ hoặc đau quanh vùng mỏng, lộ màng bồ đào.
Loét giác mạc ngoại vi: Thường gặp trong viêm khớp dạng thấp ác tính, nhanh chóng dẫn đến mỏng và thủng.

Q Loại viêm khớp dạng thấp nào dễ bị loét giác mạc?

Viêm khớp dạng thấp ác tính kèm viêm mạch thường gây loét giác mạc ngoại vi và viêm củng mạc hoại tử. RA có biểu hiện ngoài khớp như viêm củng mạc, viêm màng phổi, viêm phổi kẽ, viêm màng ngoài tim, viêm đa dây thần kinh đơn, và loét đầu ngón tay thuộc loại này, tiên lượng xấu cho cả mắt và toàn thân. Kiểm soát hoạt động của RA là nền tảng điều trị PUK.

3. Nguyên nhân và Yếu tố Nguy cơ

Bệnh nguyên nhân

PUK có thể thứ phát sau nhiều bệnh toàn thân. Phân loại rộng thành tự miễn, nhiễm trùng và các bệnh khác.

Tự miễn (phổ biến nhất)

Viêm khớp dạng thấp (RA): Chiếm 34-42% bệnh nhân PUK, là nguyên nhân phổ biến nhất²⁾. Nguy cơ đặc biệt cao trong RA ác tính kèm viêm mạch, có thể nhanh chóng dẫn đến thủng.

Viêm mạch liên quan ANCA: U hạt với viêm đa mạch (trước đây là u hạt Wegener) gây viêm củng mạc và loét giác mạc ngoại vi kháng trị liệu thông thường. Tỷ lệ dương tính PR3-ANCA khoảng 80%.

Viêm đa động mạch nút (PAN): Gây viêm củng mạc hoại tử và loét giác mạc quanh rìa.

Lupus ban đỏ hệ thống (SLE): Thường gặp ở phụ nữ độ tuổi 20-30.

Viêm sụn tái phát (Relapsing Polychondritis): Có thể kèm theo viêm củng mạc hoặc viêm màng bồ đào.

Bệnh viêm ruột (IBD): 2-5% bệnh nhân IBD có triệu chứng mắt như viêm thượng củng mạc, viêm củng mạc và viêm màng bồ đào⁹⁾.

Nhiễm trùng và Khác

Viêm mạch máu lớn: Đã có báo cáo về PUK liên quan đến viêm động mạch tế bào khổng lồ (GCA). FDG-PET hữu ích trong chẩn đoán²⁾.

Viêm tuyến mồ hôi mủ (HS): Nguyên nhân hiếm gặp, nhưng có gợi ý về sự chia sẻ con đường Th17³⁾⁷⁾. Viêm màng bồ đào trước là viêm mắt phổ biến nhất ở bệnh nhân HS, và PUK hiếm gặp.

Rosacea dạng hạt: Viêm mạn tính và hoạt hóa Th17 có liên quan đến các trường hợp PUK kèm theo¹⁾.

Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch: PUK hai bên đã được báo cáo là tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch (irAE) của liệu pháp phối hợp ipilimumab/nivolumab⁵⁾.

Nhiễm trùng: Có trường hợp viêm ống lệ do Citrobacter koseri gây ra PUK⁶⁾. Cũng có báo cáo về PUK liên quan đến lao⁴⁾.

Q Những bệnh toàn thân nào gây ra PUK?

Nguyên nhân phổ biến nhất là viêm khớp dạng thấp, chiếm khoảng một phần ba số bệnh nhân PUK. Các nguyên nhân chính khác bao gồm viêm mạch liên quan đến ANCA (như u hạt với viêm đa mạch), viêm đa động mạch nút, lupus ban đỏ hệ thống, viêm sụn tái phát, bệnh viêm ruột và các bệnh collagen/tự miễn khác. Hiếm gặp hơn, PUK có thể xảy ra do viêm tuyến mồ hôi mủ, rosacea dạng hạt, hoặc là tác dụng phụ liên quan đến miễn dịch của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch. Nguyên nhân nhiễm trùng bao gồm viêm ống lệ do vi khuẩn và lao.

4. Chẩn đoán và Phương pháp Xét nghiệm

Đánh giá Nhãn khoa

Khám đèn khe: Đánh giá mức độ và độ sâu của thâm nhiễm, loét và mỏng ở vùng rìa giác mạc. Kiểm tra sự hiện diện của khuyết hổng biểu mô bằng nhuộm fluorescein.
Phân biệt viêm củng mạc với sung huyết kết mạc và thượng củng mạc: Nhỏ epinephrine pha loãng 1:1000 làm hết sung huyết kết mạc và sung huyết vùng rìa, nhưng không làm hết giãn mạch do viêm củng mạc.
Chụp mạch huỳnh quang củng mạc: Được sử dụng để đánh giá sự hiện diện của vùng củng mạc không tưới máu và phân biệt với viêm củng mạc hoại tử.
Siêu âm nhãn cầu (chế độ B): Hữu ích trong đánh giá viêm củng mạc sau. Thấy dày củng mạc, nốt củng mạc, tách bao Tenon khỏi củng mạc và dấu hiệu viêm cơ ngoài nhãn cầu.
Nạo và nuôi cấy giác mạc: Được thực hiện để loại trừ nguyên nhân nhiễm trùng. Nếu nghi ngờ nhiễm trùng mạnh, cân nhắc sinh thiết vùng tổn thương.
OCT đoạn trước (AS-OCT): Hữu ích khi đục giác mạc nặng và khó đánh giá độ sâu bằng đèn khe. Với AS-OCT, PUK có thể được phân loại thành ba giai đoạn sau:
- Giai đoạn cấp: Mất biểu mô giác mạc, phá hủy cấu trúc nhu mô trước với phản xạ không đồng nhất, và giảm độ dày giác mạc ở vùng tổn thương.
- Giai đoạn lành: Biểu mô không đều đang tái tạo cho thấy phản xạ thấp, và phản xạ nhu mô trở nên đồng nhất hơn.
- Giai đoạn lành: Hình thành đường ranh giới rõ ràng giữa biểu mô phản xạ thấp và nhu mô phản xạ cao, với sự ổn định của dày và mỏng giác mạc sẹo.

Khảo sát toàn thân

Để xác định bệnh nền, các xét nghiệm sau được thực hiện một cách có hệ thống. Để chẩn đoán viêm khớp dạng thấp, tăng tốc độ lắng máu, tăng CRP và dương tính với yếu tố dạng thấp (RF) rất hữu ích (RF âm tính trong khoảng 1/4 trường hợp). MMP-3 hữu ích như một dấu ấn tăng sinh hoạt dịch và cũng được sử dụng để đánh giá hoạt động bệnh.

Hạng mục xét nghiệm	Mục đích
RF, kháng thể kháng CCP	Viêm khớp dạng thấp
MMP-3	Hoạt động bệnh RA
ANA	SLE và bệnh collagen
ANCA (PR3/MPO)	Viêm mạch liên quan đến ANCA
RPR và FTA-ABS	Giang mai
X-quang ngực và xét nghiệm PPD/IGRA	Lao và sarcoidosis

Ngoài ra, có thể thực hiện thêm xét nghiệm máu ngoại vi, chức năng thận, xét nghiệm nước tiểu, xét nghiệm virus viêm gan B/C, X-quang khớp cùng chậu, CT xoang tùy theo nhu cầu. Nếu nghi ngờ viêm mạch máu lớn, FDG-PET rất hữu ích, với độ nhạy 90% và độ đặc hiệu 98% đã được báo cáo ²⁾.

Chẩn đoán phân biệt

Bệnh	Khác biệt với PUK
Loét Mooren	Không kèm bệnh toàn thân. Viêm củng mạc không có hoặc nhẹ
Thoái hóa rìa giác mạc Terrien	Dấu hiệu viêm ít và tiến triển chậm. Không có khuyết tật biểu mô. Kèm lắng đọng mỡ
Loét giác mạc do catarrh	Có vùng trong suốt giữa ổ loét và rìa giác mạc. Dị ứng type III với tụ cầu khuẩn

Loét giác mạc do catarrh là tình trạng thâm nhiễm và loét không nhiễm trùng ở vùng ngoại vi giác mạc do phản ứng dị ứng type III với độc tố ngoại bào của tụ cầu khuẩn. Thường xảy ra ở các vị trí 2 giờ, 4 giờ, 8 giờ và 10 giờ, và khác với PUK ở chỗ có vùng trong suốt rộng 1-2 mm giữa ổ loét và rìa giác mạc. Loét Mooren khởi phát đột ngột ở một hoặc cả hai mắt, là loét hình cung dọc theo rìa giác mạc với bờ loét đào sâu đột ngột, nhưng không có vùng trong suốt giữa ổ loét và rìa.

5. Điều trị tiêu chuẩn

Mục tiêu điều trị PUK là kiểm soát viêm, ngăn ngừa bội nhiễm, thúc đẩy lành vết loét và ngăn ngừa thủng. Nếu kèm theo bệnh collagen, điều trị bệnh nguyên phát là ưu tiên hàng đầu, và việc điều trị được phối hợp với bác sĩ chuyên khoa thấp khớp. PUK không thể kiểm soát nếu viêm khớp dạng thấp không được kiểm soát đầy đủ. Ngay cả khi điều trị PUK đơn thuần có thể kiểm soát viêm trong ngắn hạn, nhưng nếu hoạt động bệnh toàn thân cao, nguy cơ tái phát và thủng vẫn tồn tại. Do đó, kế hoạch điều trị được xây dựng dựa trên quyết định chung giữa chuyên khoa mắt và nội khoa.

Điều trị tại chỗ

Nước mắt nhân tạo và nút điểm lệ: Dùng để điều trị khô mắt và thúc đẩy biểu mô hóa. Khuyến cáo dùng chế phẩm không chất bảo quản. Có thể dùng kết hợp thuốc nhỏ mắt acid hyaluronic (Hyalin®) và rebamipide (Mucosta®).
Thuốc nhỏ mắt kháng sinh: Dùng để ngăn ngừa bội nhiễm.
Thuốc nhỏ mắt cyclosporin 0,05%: Dùng để ức chế viêm tại chỗ. Vì thuốc nhỏ mắt ức chế miễn dịch thương mại không được chỉ định cho mục đích này, nên sử dụng chế phẩm tự pha chế 0,05%. Đối với loét Mooren, thuốc nhỏ mắt tacrolimus cũng đã được báo cáo.
Tiêm dexamethason dưới kết mạc: Tiêm 0,4 mL dung dịch Decadron® vào vùng kết mạc sung huyết gần ổ loét.
Thuốc nhỏ mắt steroid tại chỗ: Phải sử dụng hết sức thận trọng vì có thể làm nặng thêm tình trạng tiêu giác mạc (keratolysis). Trong trường hợp viêm củng mạc nhẹ kèm theo, có thể bắt đầu với thuốc nhỏ mắt betamethason 0,1% 4-6 lần mỗi ngày.
Doxycycline uống: Dùng kết hợp để ức chế collagenase. Vitamin C cũng có thể được dùng để hỗ trợ tái tạo collagen.
Thuốc ức chế COX2 (celecoxib): Đối với viêm củng mạc nhẹ, celecoxib 100 mg uống hai lần mỗi ngày. Có hiệu quả giảm đau và kiểm soát viêm. Nếu không có chống chỉ định như hen suyễn, nên dùng sớm và tích cực.
Keo cyanoacrylate: Bôi lên đáy ổ loét khi có nguy cơ thủng⁵⁾.

Điều trị toàn thân

Liệu pháp ức chế miễn dịch toàn thân là trọng tâm điều trị.

Prednisolon đường uống: Trong PUK, bắt đầu với 1-1,5 mg/kg/ngày. Trong điều trị ban đầu viêm củng mạc có biến chứng, dùng 0,5-1 mg/kg/ngày.
Liệu pháp xung steroid: Trong viêm củng mạc hoại tử hoặc PUK tiến triển nhanh, dùng methylprednisolon 1 g/ngày trong 3 ngày.
Thuốc ức chế miễn dịch (tiết kiệm steroid): Được đưa vào sớm trong các trường hợp có nguy cơ thủng, kháng steroid, hoặc có biến chứng viêm khớp dạng thấp (RA).
- Methotrexat (MTX): Lựa chọn đầu tay cho PUK và viêm củng mạc liên quan đến viêm khớp dạng thấp. Cũng được sử dụng sớm và tích cực như DMARDs cho chính RA.
- Cyclophosphamid: Được chọn cho PUK và viêm củng mạc hoại tử liên quan đến viêm mạch hệ thống như lupus ban đỏ hệ thống, viêm mạch liên quan ANCA, và viêm đa động mạch nút.
- Azathioprin: Có chỉ định cho RA kháng trị và viêm mạch, nhưng hiệu quả trên viêm củng mạc được báo cáo là kém hơn MTX và cyclophosphamid, do đó cần thận trọng khi lựa chọn.
- Cyclosporin: Từ năm 2013, phạm vi bảo hiểm được mở rộng, được sử dụng cho viêm màng bồ đào không nhiễm trùng và viêm củng mạc màng bồ đào. Bắt đầu với 2-3 mg/kg/ngày, điều chỉnh để nồng độ đáy trong máu không vượt quá 150 ng/mL. Tác dụng phụ bao gồm rối loạn chức năng thận, cần xét nghiệm máu định kỳ. Chống chỉ định trong viêm củng mạc liên quan đến bệnh Behçet thần kinh.
- Mycophenolate mofetil cũng là một lựa chọn.
Thuốc sinh học: Được đưa vào trong các trường hợp kháng trị với liệu pháp ức chế miễn dịch.
- Kháng thể kháng TNF-α: Infliximab (Remicade®) và adalimumab (Humira®) được sử dụng. Là DMARDs cho viêm khớp dạng thấp, cho thấy hiệu quả cao trong ức chế phá hủy xương, và cũng có hiệu quả đối với viêm củng mạc màng bồ đào.
- Rituximab: Kháng thể kháng CD20. Được sử dụng cho PUK kháng trị và viêm mạch.
- Etanercept: Cần thận trọng: Đã có báo cáo về phản ứng nghịch lý kích hoạt viêm mắt bao gồm viêm củng mạc mặc dù là thuốc ức chế TNFα, do đó không được khuyến cáo trong các trường hợp viêm củng mạc.
- Đã có báo cáo rằng adalimumab có hiệu quả đối với PUK liên quan đến viêm tuyến mồ hôi mủ ⁷⁾.
Điều trị DMARDs cho chính viêm khớp dạng thấp: Thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm được sử dụng sớm và tích cực để ngăn chặn tiến triển phá hủy khớp. Thuốc ức chế miễn dịch như methotrexat và DMARDs sinh học như kháng thể kháng TNFα là trung tâm. Trong những năm gần đây, việc sử dụng sớm các tác nhân sinh học đã ức chế phá hủy xương và cải thiện đáng kể chất lượng cuộc sống lâu dài. Để giảm triệu chứng khớp, NSAID và steroid đường uống được sử dụng trong thời gian ngắn.
Phòng ngừa nhiễm trùng: Trước và trong khi sử dụng thuốc ức chế miễn dịch và sinh học, cần thực hiện kiểm tra toàn thân, và bắt buộc sàng lọc tái hoạt động virus viêm gan B và nhiễm lao tiềm ẩn.

Q Có thể sử dụng thuốc nhỏ mắt steroid trong điều trị PUK không?

Thuốc nhỏ mắt steroid tại chỗ có thể thúc đẩy tiêu giác mạc (keratolysis), do đó cần thận trọng khi sử dụng trong điều trị PUK. Điều trị trung tâm là liệu pháp ức chế miễn dịch toàn thân, với prednisolon uống 1-1,5 mg/kg/ngày làm nền tảng, kết hợp methotrexate trong trường hợp viêm khớp dạng thấp, và cyclophosphamide trong trường hợp viêm mạch. Điều trị tại chỗ khuyến cáo dùng thuốc nhỏ mắt cyclosporine hoặc doxycycline uống.

Điều trị phẫu thuật

Thủng giác mạc hoặc trường hợp có nguy cơ thủng là chỉ định can thiệp phẫu thuật.

Cắt kết mạc (phẫu thuật Brown): Hiệu quả đối với loét Mooren. Cắt bỏ kết mạc sung huyết rộng 3-4 mm từ rìa, bắt đầu từ hai đầu vết loét đến vị trí 2 giờ. Cũng được áp dụng cho loét ngoại vi kèm bệnh collagen.
Tạo biểu mô giác mạc: Sau khi cắt kết mạc, nếu để lộ củng mạc, kết mạc bệnh lý có thể lan rộng trở lại, do đó 2-3 mảnh biểu mô giác mạc mỏng được tạo từ giác mạc người hiến được khâu như một đê chắn ở rìa giác mạc. Sau phẫu thuật, đeo kính áp tròng.
Ghép giác mạc nông: Thực hiện khi bệnh nặng và không thể tránh khỏi thủng giác mạc. Sử dụng giác mạc bảo quản, cạo sạch mô tăng sinh ở đáy vết loét bằng dao golf trước khi ghép. Có thể kết hợp với phẫu thuật Brown hoặc tạo biểu mô giác mạc.
Ghép giác mạc lớp (lamellar keratoplasty): Có báo cáo về trường hợp thủng PUK liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát được điều trị bằng ghép giác mạc lớp mini⁵⁾.
Ghép màng ối: Có báo cáo về hiệu quả trên loét Mooren và PUK kèm bệnh collagen.
Ghép mảnh đai Tenon: Có báo cáo về ghép mảnh vá hình vòng đai Tenon cải biên cho các trường hợp PUK tiến triển với giác mạc hình đồng hồ cát⁴⁾. Có ưu điểm là mô tự thân, không bị thải ghép.
Phẫu thuật ghép mảnh vá: Trong nhuyễn củng mạc thủng, thực hiện sửa chữa củng mạc bằng phẫu thuật như ghép mảnh vá để ngăn teo nhãn cầu.

Sau phẫu thuật, cần tiếp tục sử dụng thuốc nhỏ mắt steroid hoặc thuốc ức chế miễn dịch tại chỗ và toàn thân để ức chế thải ghép. Trong trường hợp thủng trên nền viêm củng mạc, mỏng củng mạc lan rộng và bệnh có xu hướng kéo dài sau phẫu thuật, do đó cần kết hợp với liệu pháp ức chế miễn dịch toàn thân.

Đã có báo cáo về các trường hợp tiêm dexamethasone dưới kết mạc (Ozurdex) có hiệu quả đối với PUK. Ở bệnh nhân cao tuổi không dung nạp được liệu pháp ức chế miễn dịch toàn thân, tình trạng viêm đã được kiểm soát trong 11 tháng mà không có hiện tượng mềm củng mạc hay tăng nhãn áp sau ba lần tiêm ⁸⁾.

6. Sinh lý bệnh và Cơ chế chi tiết

Phá hủy giác mạc qua trung gian phức hợp miễn dịch

Sinh lý bệnh của PUK liên quan đến cả miễn dịch dịch thể và miễn dịch tế bào. Trong viêm khớp dạng thấp và viêm mạch, các cytokine tiền viêm được sản xuất quá mức ở màng hoạt dịch khớp và thành mạch, tạo nền tảng cho phản ứng dị ứng type III toàn thân. Các phức hợp miễn dịch do kháng thể tự phản ứng tạo ra lắng đọng ở các mạch máu của vùng rìa giác mạc và vùng lân cận, kích hoạt con đường cổ điển của bổ thể. Hoạt hóa bổ thể gây hóa ứng động bạch cầu trung tính và đại thực bào, và các tế bào viêm này giải phóng collagenase và protease.

Các cytokine tiền viêm (TNF-α, IL-6, v.v.) kích thích tế bào mô đệm giác mạc (keratocyte) sản xuất matrix metalloproteinase (MMP) ¹⁾. MMP phân hủy collagen ở vùng ngoại vi giác mạc, làm mỏng giác mạc và hình thành loét. Trong viêm khớp dạng thấp, xảy ra thâm nhiễm tế bào lympho màng hoạt dịch, tạo mạch và tăng sinh màng hoạt dịch, và các cytokine viêm gây phá hủy mô qua chết tế bào sụn và hoạt hóa hủy cốt bào; cơ chế phá hủy mô tương tự được cho là hoạt động ở vùng ngoại vi giác mạc.

Con đường Th17/IL-17

Trong những năm gần đây, vai trò của tế bào Th17 và IL-17 đã được chú ý ¹⁾. Các cytokine như TGF-β1, IL-6 và IL-21 thúc đẩy biệt hóa Th17, và IL-1 kích thích thêm sự biệt hóa Th17. IL-17 do Th17 tiết ra làm tăng sản xuất MMP, thúc đẩy phân hủy nhu mô giác mạc ¹⁾. Có báo cáo rằng ức chế Th17 làm giảm biến chứng mắt của PUK ¹⁾.

Trong bệnh trứng cá đỏ dạng u hạt, IL-37 được giải phóng từ biểu bì, kích hoạt tế bào mast giải phóng các protease như chymase, tryptase và MMP ¹⁾. Môi trường vi mô viêm này được cho là thúc đẩy sự lệch hướng Th17, dẫn đến sự phát triển của PUK ¹⁾.

Tiên lượng và Mức độ nghiêm trọng

Khi xảy ra loét giác mạc ngoại vi hoặc viêm củng mạc hoại tử, tiên lượng thị lực thường xấu. Viêm củng mạc hoại tử thường xảy ra ở thập kỷ thứ bảy của cuộc đời, khoảng 60% trường hợp xảy ra ở cả hai mắt, và nếu không được điều trị sớm và thích hợp, có thể dẫn đến mù lòa hoặc khó bảo tồn nhãn cầu. Trong viêm khớp dạng thấp ác tính, các biến chứng viêm mạch hệ thống ở phổi, tim và thận ảnh hưởng không chỉ đến chức năng thị giác mà còn đến khả năng sống sót. Nhuyễn củng mạc thủng thường xảy ra ở bệnh nhân RA đã được điều trị lâu dài, và vào thời điểm các triệu chứng điển hình xuất hiện, thường đã quá muộn để điều trị. Chẩn đoán sớm và can thiệp điều trị sớm là chìa khóa để cải thiện tiên lượng.

Lý do vùng ngoại vi giác mạc là vị trí ưa thích của tổn thương

Rìa giác mạc là ranh giới giữa biểu mô giác mạc và biểu mô kết mạc, một vùng tập trung nhiều mạch máu, hệ thống miễn dịch và dây thần kinh. Rìa giàu tế bào Langerhans, tham gia vào quá trình trình diện kháng nguyên. Trong khi giác mạc trung tâm không có mạch máu, vùng ngoại vi dễ dàng nhận được các phức hợp miễn dịch và tế bào viêm từ mạng lưới mạch máu rìa. Do đặc điểm giải phẫu này, trong loét ngoại vi liên quan đến bệnh collagen, các phức hợp miễn dịch lắng đọng ở rìa và vùng ngoại vi giác mạc, gây ra phản ứng dị ứng type III, và các enzyme phân hủy chất nền ngoại bào được giải phóng từ các tế bào miễn dịch xâm nhập tham gia vào quá trình hình thành loét.

Q Tại sao tổn thương lại xảy ra ở phần ngoại vi của giác mạc?

Rìa giác mạc là vùng tập trung nhiều mạch máu, hệ thống miễn dịch và dây thần kinh, và giàu tế bào Langerhans. Trong khi giác mạc trung tâm không có mạch máu, vùng ngoại vi dễ dàng nhận được các phức hợp miễn dịch và tế bào viêm từ mạng lưới mạch máu rìa. Trong các bệnh tự miễn, phức hợp miễn dịch lắng đọng trong mạch máu rìa và kích hoạt hệ thống bổ thể, gây tích tụ bạch cầu trung tính và đại thực bào phá hủy nhu mô giác mạc, do đó tổn thương thường xảy ra ở vùng ngoại vi.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

PUK liên quan đến thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch

Với sự phổ biến của các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICI), PUK như một irAE đã được báo cáo. Trong liệu pháp kết hợp ipilimumab (kháng thể kháng CTLA-4) và nivolumab (kháng thể kháng PD-1), tỷ lệ mắc irAE vượt quá 90% ⁵⁾. PUK liên quan đến ICI có thể kháng với thuốc nhỏ steroid liều cao và thuốc nhỏ cyclosporin, và các trường hợp cần ghép giác mạc lớp đã được báo cáo ⁵⁾. Cân bằng giữa việc tiếp tục điều trị khối u và quản lý irAE là một thách thức, và sự hợp tác với khoa ung thư là rất cần thiết.

Cấy ghép dexamethasone dưới kết mạc

Đối với những bệnh nhân không dung nạp liệu pháp ức chế miễn dịch toàn thân, tiêm cấy ghép dexamethasone dưới kết mạc (Ozurdex) đã được thử nghiệm ⁸⁾. Với việc tiêm lặp lại, kiểm soát viêm lâu dài đã đạt được mà không có hiện tượng tiêu củng mạc hoặc tăng nhãn áp ⁸⁾. Là một liệu pháp tại chỗ có thể tránh được các tác dụng phụ toàn thân, việc xác nhận thêm trong tương lai được kỳ vọng.

Tiềm năng của liệu pháp nhắm đích Th17

Vì con đường Th17/IL-17 liên quan sâu sắc đến sinh lý bệnh của PUK, liệu pháp nhắm đích Th17 đang được chú ý. Trong một trường hợp PUK kết hợp với rosacea dạng hạt đáp ứng với isotretinoin, tác dụng ức chế Th17 và thúc đẩy tế bào T điều hòa của isotretinoin được cho là có thể đã góp phần ¹⁾.

Các phương pháp phẫu thuật mới

Một mảnh ghép dạng sling từ bao Tenon đã được cải biến cho PUK tiến triển đã được báo cáo ⁴⁾. Vì là mô tự thân, không có hiện tượng thải ghép, và có thể thực hiện ngay cả khi khó có được giác mạc hiến tặng ⁴⁾.

8. Tài liệu tham khảo

Hsiao FC, Meir YJ, Hsiao CH, et al. Peripheral ulcerative keratitis in a patient with granulomatous rosacea. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(1):80-83.
Uchida S, Kaji Y, Ui M, et al. Peripheral ulcerative keratitis associated with large vessel vasculitis. Cureus. 2021;13(6):e15767.
Dallalzadeh LO, Ang MJ, Beazer AP, Spencer DB, Afshari NA. Peripheral ulcerative keratitis secondary to severe hidradenitis suppurativa. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;25:101403.
Anitha V, Ghorpade A, Ravindran M. A modified Tenon’s sling annular graft for advanced peripheral ulcerative keratitis with an hourglass cornea. Indian J Ophthalmol. 2022;70(2):655-657.
Aschauer J, Donner R, Lammer J, Schmidinger G. Bilateral corneal perforation in Ipilimumab/Nivolumab-associated peripheral ulcerative keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;28:101686.
Hsieh HH, Shen EP. Peripheral ulcerative keratitis secondary to chronic Citrobacter koseri canaliculitis. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(3):376-379.
Acharya I, Jalloh MI, Trevisan CD, Haas CJ. Hidradenitis suppurativa and peripheral ulcerative keratitis. J Community Hosp Intern Med Perspect. 2024;14(6):89-93.
Ghoraba HH, Or C, Ahluwalia A, et al. Subconjunctival dexamethasone implant (Ozurdex) for peripheral ulcerative keratitis. Am J Ophthalmol Case Rep. 2025;39:102379.
Campagne O, Vinet E, Engel L, et al. Ocular manifestations of inflammatory bowel disease. Ocul Surf. 2023;29:326-339.