Viêm khớp dạng thấp (RA) là một bệnh tự miễn viêm mãn tính, chủ yếu ảnh hưởng đến màng hoạt dịch của khớp. Bệnh biểu hiện nhiều triệu chứng khác nhau trên toàn cơ thể như phổi, da và mắt, và là bệnh phổ biến nhất trong các bệnh collagen.
Bệnh thường gặp ở phụ nữ từ 30-60 tuổi, với tỷ lệ nam:nữ khoảng 1:3. Ở người khởi phát muộn, tỷ lệ nam giới tăng lên. Tỷ lệ hiện mắc tại Nhật Bản ước tính khoảng 0,5-1% dân số (khoảng 600.000 đến 1,2 triệu người).
Khoảng 25-30% bệnh nhân RA có một số triệu chứng về mắt 1). Tần suất biến chứng mắt liên quan đến thời gian mắc bệnh, hoạt động bệnh và sự hiện diện của các triệu chứng ngoài khớp 2).
Các biến chứng mắt liên quan đến RA được phân loại thành năm loại sau.
| Biến chứng mắt | Tần suất | Đặc điểm chính |
|---|---|---|
| Viêm kết giác mạc khô (khô mắt) | Phổ biến nhất | Thường kết hợp với hội chứng Sjögren |
| Viêm củng mạc | Tương đối phổ biến | Đau mắt, sung huyết sâu, có thể dạng hoại tử |
| Viêm thượng củng mạc | Tương đối phổ biến | Viêm nông, có xu hướng tự khỏi |
| Loét giác mạc ngoại vi | Tương đối hiếm | Mỏng giác mạc nhanh và nguy cơ thủng |
| Viêm mống mắt thể mi | Hiếm | Viêm màng bồ đào trước |
Viêm khớp dạng thấp ác tính là một thể nặng kèm theo viêm củng mạc, viêm màng phổi, viêm phổi kẽ, viêm màng ngoài tim, viêm cơ tim, viêm đa dây thần kinh đơn, tắc động mạch mạc treo và loét đầu ngón tay, tiên lượng xấu.
Khoảng 25-30% bệnh nhân có một số triệu chứng về mắt. Phổ biến nhất là khô mắt (viêm giác mạc kết mạc khô), tiếp theo là viêm củng mạc và viêm thượng củng mạc. Loét giác mạc ngoại vi và viêm củng mạc hoại tử tương đối hiếm nhưng là biến chứng nghiêm trọng ảnh hưởng trực tiếp đến tiên lượng thị lực.
Triệu chứng chủ quan khác nhau tùy theo loại biến chứng mắt.
Viêm kết giác mạc khô
Nghiệm pháp Schirmer: ≤5 mm/5 phút cho thấy giảm tiết nước mắt.
BUT (Thời gian vỡ màng phim nước mắt): ≤5 giây cho thấy màng phim nước mắt không ổn định.
Nhuộm Fluorescein: Tổn thương biểu mô dạng chấm ở giác mạc và kết mạc dưới.
Viêm củng mạc
Trước lan tỏa: Đỏ và phù củng mạc toàn bộ.
Trước dạng nốt: Hình thành nốt ở củng mạc.
Hoại tử: Ổ thiếu máu trắng-vàng ở trung tâm, hình ảnh mất mạch máu.
Viêm củng mạc sau: Phù đáy mắt, dấu hiệu T (trên siêu âm).
Viêm thượng củng mạc
Loại khu vực: Đỏ hình quạt. Cải thiện với NSAID tại chỗ.
Loại lan tỏa: Đỏ lan rộng. Thường liên quan đến RA.
Diễn tiến: Có thể tự khỏi nhưng tái phát.
Loét giác mạc ngoại vi
Vị trí: Mỏng hình rãnh dọc theo 1-2 mm từ rìa giác mạc.
Tiến triển: Mở rộng theo chu vi hình lưỡi liềm, có thể nhanh chóng dẫn đến thủng.
Nhuộm fluorescein: Dương tính ở vùng khuyết biểu mô.
Phân loại viêm củng mạc dựa trên phân loại Watson gồm viêm củng mạc trước (lan tỏa, dạng nốt, hoại tử) và viêm củng mạc sau, trong đó thể hoại tử nặng nhất7). Khoảng 30-50% bệnh nhân viêm củng mạc có bệnh tự miễn toàn thân, RA là phổ biến nhất5).
Trong viêm củng mạc, các mạch máu của củng mạc (lớp sâu của lòng trắng mắt) bị viêm, kèm đau mắt dữ dội (đau sâu, đau nhói). Đỏ có màu đỏ sẫm, khó biến mất khi ấn vào mạch. Trong viêm kết mạc, đỏ nông, màu đỏ tươi, đau nhẹ hoặc cảm giác nóng rát, đỏ dễ biến mất khi ấn. Nếu nghi ngờ viêm củng mạc, cần đi khám mắt ngay.
Bệnh lý mắt trong RA xảy ra do viêm mạch hệ thống tự miễn và viêm u hạt lan đến các mạch củng mạc và rìa giác mạc11).
Bệnh nhân phát triển viêm củng mạc hoại tử hoặc loét giác mạc ngoại vi có tỷ lệ sống sót 10 năm giảm, theo báo cáo 8), và các tổn thương mắt này là chỉ điểm của hoạt động viêm mạch hệ thống.
Chẩn đoán RA dựa trên tiêu chuẩn phân loại ACR/EULAR 2010 9). Bốn lĩnh vực được tính điểm: số khớp sưng, xét nghiệm huyết thanh (RF và anti-CCP), thời gian triệu chứng và các chất phản ứng giai đoạn cấp (CRP và tốc độ máu lắng).
Trong xét nghiệm máu, tăng tốc độ máu lắng và CRP, RF dương tính (khoảng 75%, âm tính ở khoảng 25%), anti-CCP và tăng MMP-3 hữu ích cho chẩn đoán 4). Trên X-quang, hình ảnh bào mòn khớp và ăn mòn xương ở bàn tay và ngón tay là đặc trưng.
Các biến chứng mắt được đánh giá qua các xét nghiệm sau.
| Phương pháp xét nghiệm | Đối tượng đánh giá | Ngưỡng phát hiện |
|---|---|---|
| Xét nghiệm Schirmer | Lượng nước mắt tiết ra | ≤5 mm/5 phút cho thấy giảm tiết |
| Thời gian vỡ màng nước mắt (BUT) | Độ ổn định của nước mắt | ≤5 giây cho thấy không ổn định |
| Đèn khe | Củng mạc, giác mạc, tiền phòng | Xác nhận thay đổi hoại tử và mỏng giác mạc |
| Đo nhãn áp | Glôcôm / đáp ứng steroid | Bắt buộc khi sử dụng steroid |
| Khám đáy mắt | Viêm củng mạc sau / phù gai thị | Loại trừ tổn thương sau |
| Siêu âm B-scan | Viêm củng mạc sau | Dấu hiệu T (phù bao Tenon) |
| MRI hốc mắt | Đánh giá mức độ viêm củng mạc sau | Dày củng mạc / hiệu ứng tăng cường |
Viêm củng mạc sau thường bị bỏ sót, có thể biểu hiện đau mắt, giảm thị lực, lồi mắt và song thị. Dấu hiệu T trên siêu âm B-scan hữu ích trong chẩn đoán.
Ở bệnh nhân viêm củng mạc, khuyến cáo thực hiện các xét nghiệm hệ thống như RF, ANA, ANCA, bổ thể và X-quang ngực để tầm soát bệnh toàn thân5).
Khám mắt định kỳ được khuyến cáo mạnh mẽ. Phát hiện sớm và điều trị sớm viêm củng mạc và loét giác mạc ngoại vi liên quan trực tiếp đến tiên lượng thị lực. Đặc biệt trong giai đoạn bệnh RA hoạt động cao hoặc RA ác tính, tầm soát mắt rất quan trọng ngay cả khi không có triệu chứng. Ngoài ra, bệnh nhân sử dụng hydroxychloroquine cần theo dõi định kỳ độc tính võng mạc.
Điều trị bệnh mắt trong RA được thực hiện bằng hai phương pháp: điều trị tại chỗ nhãn khoa và điều trị toàn thân bởi bác sĩ nội khoa (khoa thấp khớp).
Trong viêm kết giác mạc khô nhẹ đến trung bình, áp dụng tuần tự các biện pháp sau.
Trong trường hợp có hội chứng Sjögren, khô mắt có xu hướng nặng hơn, có thể xem xét thêm thuốc nhỏ mắt cyclosporin.
| Mức độ nặng | Lựa chọn điều trị |
|---|---|
| Nhẹ | NSAID uống (diclofenac natri 75-100 mg/ngày, indomethacin 75 mg/ngày) |
| Trung bình | Prednisolon 0,5-1 mg/kg/ngày uống. Giảm dần sau khi đáp ứng |
| Nặng / Hoại tử | Methylprednisolone 1 g/ngày trong 3 ngày tiêm tĩnh mạch xung + thuốc ức chế miễn dịch |
| Chỉ định thuốc ức chế miễn dịch | Cyclophosphamide (2 mg/kg/ngày) hoặc Azathioprine (2 mg/kg/ngày) |
| Kháng trị | Thuốc sinh học như Rituximab và Tocilizumab |
| Thủng củng mạc | Ghép giác mạc nông / ghép củng mạc bằng giác mạc bảo quản |
Trong viêm củng mạc dạng nốt và lan tỏa, thuốc chống viêm không steroid có thể có hiệu quả, nhưng viêm củng mạc hoại tử cần điều trị ức chế miễn dịch tích cực hơn6).
Điều trị toàn thân cho RA được áp dụng như sau4).
DMARDs (Thuốc chống thấp khớp làm thay đổi bệnh):
DMARDs sinh học:
Thuốc ức chế JAK:
Corticosteroid (như prednisolon) khi sử dụng lâu dài có nguy cơ gây đục thủy tinh thể (đục thủy tinh thể dưới bao sau), tăng nhãn áp và glôcôm, do đó cần khám mắt định kỳ. Một số thuốc sinh học như kháng thể kháng TNF-α hiếm khi gây viêm màng bồ đào nghịch thường. Hydroxychloroquine (HCQ) nếu vượt quá liều nhất định có thể gây độc võng mạc (bệnh võng mạc do hydroxychloroquine), vì vậy khuyến cáo theo dõi mắt mỗi năm một lần.
Cơ chế bệnh sinh của RA liên quan đến yếu tố di truyền (ví dụ HLA-DR4/DR1) và yếu tố môi trường (ví dụ hút thuốc, citrulline hóa protein bởi vi khuẩn nha chu). Các tự kháng thể chống lại protein đã citrulline hóa (kháng thể anti-CCP) được sản xuất và lắng đọng dưới dạng phức hợp miễn dịch trong khớp.
Tại màng hoạt dịch, sự phá hủy mô tiến triển qua các cơ chế sau:
Tổn thương mắt là biểu hiện tại chỗ của viêm mạch hệ thống và phản ứng miễn dịch của RA 3).
Cơ chế viêm củng mạc:
Cơ chế loét giác mạc rìa:
Cơ chế viêm kết giác mạc khô (kèm hội chứng Sjögren):
Viêm củng mạc và loét giác mạc ngoại vi là một trong những biểu hiện ngoài khớp của RA, tiến triển nặng và thuyên giảm song song với hoạt động viêm mạch hệ thống. Ức chế hoạt động bệnh RA bằng thuốc sinh học hoặc thuốc ức chế miễn dịch cũng góp phần cải thiện tổn thương mắt 1).
Hiệu quả của rituximab (kháng thể kháng CD20) 3) và tocilizumab (kháng thể kháng thụ thể IL-6) trong viêm củng mạc kháng trị và loét giác mạc ngoại vi đã được báo cáo trong các báo cáo ca bệnh và nghiên cứu quy mô nhỏ. Tăng cường điều trị toàn thân RA bằng thuốc sinh học có thể góp phần cải thiện biến chứng mắt và ngăn ngừa tái phát.
Đã có báo cáo về các trường hợp viêm màng bồ đào nghịch lý (phản ứng giống viêm màng bồ đào mất myelin) trong quá trình dùng kháng thể kháng TNF-α 4). Cần theo dõi nhãn khoa trước và sau khi dùng, và xem xét lại việc tiếp tục dùng thuốc khi tình trạng viêm trở nên trầm trọng hơn.
Thuốc ức chế JAK (như tofacitinib, baricitinib) đang trở nên phổ biến như liệu pháp toàn thân cho RA, và nghiên cứu về tác dụng của chúng đối với viêm mắt như viêm củng mạc cũng đang tiến triển. Con đường JAK-STAT tham gia vào viêm mắt thông qua tín hiệu IL-6 và IFN-γ, và ứng dụng tại chỗ ở mắt được kỳ vọng.
Trong các trường hợp thủng loét giác mạc ngoại vi nghiêm trọng, các phương pháp kỹ thuật tế bào như ghép màng ối, giác mạc nhân tạo và ghép tế bào mô đệm giác mạc nuôi cấy đã được thử nghiệm. Đánh giá kết quả dài hạn vẫn là một thách thức.
Sainz de la Maza M, Molina N, Gonzalez-Gonzalez LA, et al. Clinical characteristics of a large cohort of patients with scleritis and episcleritis. Ophthalmology. 2012;119(1):43-50.
Galor A, Thorne JE. Scleritis and peripheral ulcerative keratitis. Rheum Dis Clin North Am. 2007;33(4):835-854.
Artifoni M, Rothschild PR, Brézin A, et al. Ocular inflammatory diseases associated with rheumatoid arthritis. Nat Rev Rheumatol. 2014;10(2):108-116.
日本リウマチ学会 編. 関節リウマチ診療ガイドライン2020. メディカルレビュー社; 2021.
Akpek EK, Thorne JE, Qazi FA, Do DV, Jabs DA. Evaluation of patients with scleritis for systemic disease. Ophthalmology. 2004;111(3):501-506. doi:10.1016/j.ophtha.2003.06.006. PMID:15019326.
Jabs DA, Mudun A, Dunn JP, et al. Episcleritis and scleritis: clinical features and treatment results. Am J Ophthalmol. 2000;130(4):469-476.
Watson PG, Hayreh SS. Scleritis and episcleritis. Br J Ophthalmol. 1976;60(3):163-191.
Foster CS, Forstot SL, Wilson LA. Mortality rate in rheumatoid arthritis patients developing necrotizing scleritis or peripheral ulcerative keratitis. Ophthalmology. 1984;91(10):1253-1263.
Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Arthritis Rheum. 2010;62(9):2569-2581.
Messmer EM, Foster CS. Vasculitic peripheral ulcerative keratitis. Surv Ophthalmol. 1999;43(5):379-396.
Smith JR, Mackensen F, Rosenbaum JT. Therapy insight: scleritis and its relationship to systemic autoimmune disease. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007;3(4):219-226.
Bongartz T, Sutton AJ, Sweeting MJ, et al. Anti-TNF antibody therapy in rheumatoid arthritis and the risk of serious infections and malignancies. JAMA. 2006;295(19):2275-2285.
